微生物與腫瘤微生物與腫瘤概述1課件

微生物與腫瘤微生物與腫瘤微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研究前景4微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研2概述腫瘤生物機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞在眾多內(nèi)因和外因長(zhǎng)期作用下發(fā)生了質(zhì)的改變，出現(xiàn)過(guò)度增殖能力和浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等特性，從而危害人體正常器官功能導(dǎo)致死亡的一種惡性疾病。

概述腫瘤3概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-全球全球新增癌癥病例逐年上升，今年：1200萬(wàn)例，因癌癥死亡的人數(shù)：700萬(wàn)人。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)約翰·塞弗林：全球8名死者中就有1人死于癌癥WHO:在全球范圍內(nèi)，新增癌癥病例和癌癥患者死亡率也將會(huì)以每年1％的速度遞增2010年癌癥將成全球頭號(hào)殺手2月4日：世界抗癌日概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-全球4概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)近30年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病率與死亡率一直呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。中國(guó)每年癌癥新發(fā)病例為220萬(wàn)人，因癌癥死亡人數(shù)為160萬(wàn)人。中國(guó)每年癌癥病人的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)近千億元，占全國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用的20％以上，遠(yuǎn)高于其他慢性病的醫(yī)療費(fèi)用。惡性腫瘤已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的首要死因。概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)5概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)重點(diǎn)防治的8大癌癥：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、乳腺癌和鼻咽癌。肺癌：已代替肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死亡原因，30年上升了465%。預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)每年僅死于肺癌的人數(shù)接近100萬(wàn)。概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)6微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研究前景4微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研7腫瘤的發(fā)生宿主遺傳背景腫瘤外部致癌因素物理化學(xué)微生物腫瘤的發(fā)生宿主遺傳背景腫瘤外部致癌因素8微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生19世紀(jì)以前-遺傳性疾病1908年維赫爾姆·埃勒曼和奧勒夫·班格-首次證實(shí)腫瘤可由病毒引起1909年佩頓·勞斯-雞肉瘤的發(fā)生與病毒有關(guān)

1966年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生9微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生1933年，理查德·畢肖普（RichardBishope）發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)DNA腫瘤病毒即兔乳頭瘤病毒。1953年路德維克·格羅斯（LudwikGross）等分離到一種能引起多類(lèi)組織（腮腺、腎、骨、乳腺）發(fā)生腫瘤的病毒，稱(chēng)之為多瘤病毒。1960年從猴腎細(xì)胞中找到一種猴空泡病毒40（SV40）。目前已知絕大多數(shù)動(dòng)物腫瘤是由病毒引起，相關(guān)的動(dòng)物腫瘤病毒已多達(dá)100多種。微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生10微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的微生物病毒細(xì)菌真菌寄生蟲(chóng)微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的微生物11微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒

1989年“DNA病毒在人類(lèi)腫瘤中的作用”國(guó)際研討會(huì)確立：

肝炎病毒（HBV、HCV）與肝細(xì)胞癌人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌EBV與伯基特（Burkitt）淋巴瘤、鼻咽癌人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒（HTLV）與淋巴細(xì)胞性白血病微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒12微生物與腫瘤的發(fā)生病毒腫瘤的形成機(jī)制免疫功能降低腫瘤癌基因激活抑癌基因失活癌基因激活微生物與腫瘤的發(fā)生病毒腫瘤的形成機(jī)制免疫功能腫瘤癌基因激活13微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒肝炎病毒人乳頭狀瘤病毒EBVHIV其他微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒14微生物與腫瘤的發(fā)生肝炎病毒與肝細(xì)胞癌與肝癌的發(fā)生有關(guān)的肝炎病毒感染包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）；80%以上的肝癌患者伴有HBV感染；持續(xù)HBV感染者發(fā)生肝癌的機(jī)率比正常人高100～200倍；60%～80%

HCV感染者將轉(zhuǎn)為慢性，最終將有20%發(fā)展為肝癌，而HCV相關(guān)肝硬化患者15年的累計(jì)肝癌發(fā)生率將達(dá)到60%～75%。在前蘇聯(lián)的肝癌病人中，丁型肝炎病毒的感染率高達(dá)81%。微生物與腫瘤的發(fā)生肝炎病毒與肝細(xì)胞癌15微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）16型、18型、31型和45型我國(guó)：16、58型宮頸癌

90%的宮頸癌病人都有HPV的感染。其他腫瘤柯楊:食管癌、乳腺癌及卵巢癌中HPV16型感染的比例很高，分別達(dá)到70％、62％及55％。HPV16型是河南安陽(yáng)地區(qū)食管癌的重要病因因素，HPV感染率高達(dá)76％。而且，隨著食管黏膜癌變性損傷加重，HPV檢出率提高。微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）16微生物與腫瘤的發(fā)生Epstein-Barrvirus（EBV）鼻咽癌伯吉脫（Burkitt）淋巴癌與胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的發(fā)生有一定的關(guān)系。微生物與腫瘤的發(fā)生Epstein-Barrvirus（E17微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與鼻咽癌在鼻咽癌活檢腫瘤細(xì)胞中檢出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗體滴度升高，滴度水平常常與病變好轉(zhuǎn)或惡化密切相關(guān)；血清中EBV陽(yáng)性的居民中，鼻咽癌的發(fā)生率比同齡人群鼻咽癌發(fā)生率高82倍。微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與鼻咽癌18微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與胃癌在鼻咽癌活檢腫瘤細(xì)胞中檢出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗體滴度升高，滴度水平常常與病變好轉(zhuǎn)或惡化密切相關(guān)；血清中EBV陽(yáng)性的居民中，鼻咽癌的發(fā)生率比同齡人群鼻咽癌發(fā)生率高82倍。微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與胃癌19微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與淋巴瘤Burkitt淋巴瘤先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤、膿胸后淋巴瘤，大約全部病例證明與EBV相關(guān)；NK淋巴瘤/白血病、鼻腔原發(fā)T/NK淋巴瘤、川崎氏病、脂肪織炎型皮膚淋巴瘤、縱膈B細(xì)胞淋巴瘤，EBV只在大多數(shù)病例存在；AILD型淋巴瘤和未分化大細(xì)胞型淋巴瘤，只有少數(shù)病例EBV陽(yáng)性?？赡軝C(jī)制：宿主細(xì)胞永生化；c-myc表達(dá)亢進(jìn)。微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與淋巴瘤20微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）Kaposis肉瘤(KS)

發(fā)生率為２０％-３０％。是艾滋病患者死亡的重要原因之一，歐美艾滋病患者的１/４死于KS，非洲艾滋病患者的１/５死于KS。

非Hodgkin氏淋巴瘤

發(fā)生率約10%微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）21微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒（HTLV）誘發(fā)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒（HTLV）22微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌幽門(mén)螺桿菌與胃癌

在胃癌組織中幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性率為69%-95%；幽門(mén)螺桿菌感染者的胃癌發(fā)生率為2.3%-6.4%。幽門(mén)螺桿菌與胃粘膜相關(guān)淋巴瘤感染了幽門(mén)螺桿菌的患者中這種淋巴瘤的發(fā)生率比未感染者要大3.6倍，根治了幽門(mén)螺桿菌的感染，就能使這種淋巴瘤的發(fā)生率降低或能使該瘤的發(fā)展過(guò)程得到控制。

微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌23微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的真菌黃曲霉菌、雜色曲霉菌能產(chǎn)生黃曲霉毒素可能引起肝癌；鐮刀菌產(chǎn)生的T-2毒素在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)可誘發(fā)胃癌、胰腺癌和腦部腫瘤；產(chǎn)生灰黃霉素的青霉菌可誘發(fā)小鼠甲狀腺癌或肝癌；鐮刀菌、白地霉菌、黃曲霉菌、黑曲霉菌等真菌均可促進(jìn)食物內(nèi)亞硝胺的形成，與食道癌的發(fā)生相關(guān)

微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的真菌24微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)WHO:埃及血吸蟲(chóng)、麝貓后睪吸蟲(chóng)感染-Group1華支睪吸蟲(chóng)感染-Group2A日本血吸蟲(chóng)感染-Group2B微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)25微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)日本血吸蟲(chóng)我國(guó)血吸蟲(chóng)病高度流行的浙江省嘉善縣，大腸癌的發(fā)病率高達(dá)44.2／10萬(wàn)，而吉林省僅為2.7／10萬(wàn)。浙江省嘉善縣大腸癌世界調(diào)整死亡率男女性別分別為33.27／10萬(wàn)和32.40／10萬(wàn)，比世界上大腸癌死亡率最高的新西蘭還高。在日本，大腸癌死亡率也以血吸蟲(chóng)病高度流行區(qū)的山梨縣和久留米縣為最高。A-mano(1980)分析Yamanashi流行區(qū)臨床病理資料中日本血吸蟲(chóng)病患者的結(jié)腸癌發(fā)病率比非血吸蟲(chóng)病患者高25倍。埃及血吸蟲(chóng)主要分布于非洲與東地中海，而以埃及的埃及血吸蟲(chóng)病合并膀胱癌的感染率為最高。Lucas(1982)報(bào)道在埃及血吸蟲(chóng)病重流行區(qū)馬拉維南部地區(qū)鱗狀細(xì)胞型的埃及血吸蟲(chóng)病膀胱癌的發(fā)病串比英國(guó)高出35倍。微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)26微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)華支睪吸蟲(chóng)感染并發(fā)膽管癌后睪吸蟲(chóng)病并發(fā)膽管癌糞類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病合并淋巴瘤旋毛蟲(chóng)病合并喉癌絲蟲(chóng)病合并淋巴瘤瘧疾與Burkitt淋巴瘤陰道滴蟲(chóng)病與宮頸癌弓形蟲(chóng)感染與腫瘤微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)27微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研究前景4微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研28腫瘤的治療手術(shù)化療放療中西醫(yī)結(jié)合生物學(xué)治療腫瘤治療手段腫瘤的治療手術(shù)化療放療中西醫(yī)生物學(xué)腫瘤治療手段29腫瘤的治療腫瘤的生物學(xué)治療細(xì)胞因子療法；體細(xì)胞療法（包括造血干細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、ｃｉｋ細(xì)胞、ｔｉｌ細(xì)胞）；抗癌抗體和生物導(dǎo)向治療（藥品如美羅華、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；基因治療；抗生長(zhǎng)因子受體的治療（藥品如吉維克）；抗腫瘤新生血管的治療。腫瘤的治療腫瘤的生物學(xué)治療30腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療微生物直接用于腫瘤的治療微生物來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療31微生物與腫瘤的治療BCG60年代Mathe用于治療小兒急性白血病目前主要用于治療膀胱癌Tkachuk等報(bào)道BCG能夠預(yù)防表淺性膀胱癌的復(fù)發(fā)，經(jīng)3年定期治療，實(shí)驗(yàn)組94名患者中有12人復(fù)發(fā)(12.8%)，而對(duì)照組86患者中有37人復(fù)發(fā)(43.0%)。微生物與腫瘤的治療BCG32微生物與腫瘤的治療OK-432

是細(xì)菌類(lèi)非特異性免疫賦活劑，從溶血性鏈球菌A組Ⅲ型低毒變異株Su開(kāi)發(fā)而來(lái)。

直接殺傷癌細(xì)胞非特異性地提高機(jī)體的免疫力，增強(qiáng)荷瘤機(jī)體抗腫瘤能力。Inui等用OK-432治療Recalcitrantwatr，治愈率達(dá)75%；采用淋巴結(jié)內(nèi)注射OK-432治療口咽、腮腺的鱗狀細(xì)胞癌、惡性淋巴癌、鼻腔橫紋肌肉瘤等頭頸部惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療后的組織進(jìn)行組化檢查，除纖維化組織及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)外，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；Yoshida等局部注射OK-432治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，但CEA含量大幅度降低。Fukushima等認(rèn)為OK-432能提高化療治療胃癌的效果，降低副作用，延長(zhǎng)手術(shù)切除胃癌患者的生存時(shí)間；OK-432在治療巨囊型淋巴管瘤、宮內(nèi)胎兒膀胱囊腫的臨床研究中都取得了可喜的進(jìn)展。微生物與腫瘤的治療OK-43233微生物與腫瘤的治療雙歧桿菌和乳桿菌Biffi等報(bào)道嬰兒雙歧桿菌、分叉雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌、乳酪乳桿菌對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用；流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)食用雙歧桿菌發(fā)酵的牛奶制品的婦女，其患乳腺癌的可能性大為降低；用長(zhǎng)雙歧桿菌制劑抑制IQ誘導(dǎo)的F344大鼠結(jié)腸癌的抑制率為100%，小腸癌為80%，肝癌為38%。Tomita等在用大鼠膀胱癌的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，在口服乳酪乳桿菌治療組中膀胱的重量、腫瘤的體積、擴(kuò)張及惡性程度顯著低于對(duì)照組；臨床觀(guān)察口服乳酪乳桿菌預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)有效而安全，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間治療組為對(duì)照組的1.8倍，且只有個(gè)別患者出現(xiàn)輕微的副反應(yīng)；在臨床應(yīng)用中雙歧桿菌主要與其他治療手段相結(jié)合，以增強(qiáng)療效，降低副作用。Tomohiko等將乳酪乳桿菌聯(lián)合放療治療子宮頸癌，聯(lián)合治療組4年生存率為69.2%，單獨(dú)放療4年生存率為46.2%，聯(lián)合治療可提高對(duì)腫瘤的抑制及延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。微生物與腫瘤的治療雙歧桿菌和乳桿菌34微生物與腫瘤的治療厭氧和兼性厭氧細(xì)菌厭氧和兼性厭氧細(xì)菌能夠?qū)Ｒ恍缘貎?yōu)先累積在腫瘤的低氧量和壞死的區(qū)域，這使其具有很好的靶向性，作為基因治療的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)載體；能夠分泌毒素或水解酶以及引起針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，具有溶瘤作用；

將減毒的沙門(mén)菌變異株經(jīng)腹腔注射荷漿細(xì)胞瘤小鼠后發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌使腫瘤消退并延長(zhǎng)小鼠的壽命。Dang等用絲裂霉素C和抗血管因子dolastatin-10再加減毒的厭氧菌(諾維梭狀桿菌)的芽胞，用于直腸結(jié)腸癌的治療。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌的某些代謝產(chǎn)物也具有增強(qiáng)腫瘤治療效果的作用。微生物與腫瘤的治療厭氧和兼性厭氧細(xì)菌35微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒一些天然病毒(如呼腸孤病毒)和經(jīng)過(guò)某些人工改造的病毒(如腺病毒、皰疹病毒等)在正常細(xì)胞內(nèi)無(wú)復(fù)制或殺傷作用,而在同一機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞中則能選擇性復(fù)制和溶解腫瘤細(xì)胞,細(xì)胞裂解后釋放的病毒顆粒又會(huì)感染其它腫瘤細(xì)胞,如此不斷循環(huán)反復(fù)增殖從而達(dá)到殺滅大量癌細(xì)胞作用,這類(lèi)病毒統(tǒng)稱(chēng)為溶瘤病毒(oncolysisvirus).目前已經(jīng)有多種條件復(fù)制性病毒進(jìn)入臨床試驗(yàn),包括突變腺病毒ONYX-015、單純皰疹病毒突變株G207(或相關(guān)突變株R3616)、新城疫病毒（NDV）及天然篩選的人呼腸孤病毒(實(shí)驗(yàn)室3型Dearing)。

微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒36微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒腺病毒ONYX-015

迄今最為有效的溶瘤病毒。已證實(shí)對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌均有效。最近利用ONYX-015治療原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明,經(jīng)腫瘤內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射3×1011PFU均能很好耐受。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,ONYX-015與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合能明顯提高抗腫瘤效果。利用ONYX-015腹膜內(nèi)注射治療順鉑抗性卵巢癌病人的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。

微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒37微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒

單純皰疹病毒（HSV）用于裂癌的HSV突變株(G207)缺失了γ1345基因(編碼ICP345)并在UL39基因(編碼病毒核苷酸還原酶)的第二個(gè)BamHⅠ位點(diǎn)處插入大腸桿菌的LacZ基因，使得其不能在健康成年人神經(jīng)元內(nèi)復(fù)制，但能破壞體內(nèi)外的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。在前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及頭頸部鱗癌的動(dòng)物模型中也能抑制腫瘤生長(zhǎng)。也能與其他治療方法結(jié)合。順鉑是頭頸部鱗癌的常規(guī)治療藥物,人鱗癌細(xì)胞系UMSCC-38對(duì)順鉑敏感,與G207聯(lián)合治療可實(shí)現(xiàn)100%治愈率,而單獨(dú)使用G207和順鉑治療,治愈率只有42%和14%。G207與放療聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)移植了人U-87惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的裸鼠進(jìn)行治療,結(jié)果表明聯(lián)合使用較單獨(dú)使用明顯減小了腫瘤體積,動(dòng)物存活時(shí)間也延長(zhǎng)。微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒38微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒

新城疫病毒（NDV）是一種雞副粘液病毒，與一些人畜共患病有關(guān)。在1955年已發(fā)現(xiàn)它可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)增殖，并裂解腫瘤細(xì)胞。NDV這種裂解腫瘤細(xì)胞的特性已經(jīng)在多種腫瘤細(xì)胞株中得到證實(shí)，包括宮頸癌、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及纖維肉瘤等?？芍苯硬⑻禺愋缘膶?duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。由于這種病毒不能在正常細(xì)胞中復(fù)制增殖，故對(duì)人的正常成纖維細(xì)胞沒(méi)有影響，對(duì)人沒(méi)有致病性。到目前為止，用新城疫病毒治療的腫瘤包括全身多種惡性腫瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌（Ehrlich）、腹水型肝癌（H22）、肉瘤S180（腹水型及皮下實(shí)體瘤）、膀胱腫瘤、小鼠肥大細(xì)胞瘤（P815）、白血?。≒388）、骨髓瘤等；人類(lèi)腫瘤有消化道腫瘤（包括胃癌、結(jié)、直腸癌等）、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)纖維瘤、纖維肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤、肝癌等。使用方法不同其療效也有很大差異。體外NDV感染不如體內(nèi)感染效果顯著；活的NDV比滅活的NDV治療效果顯著；局部應(yīng)用比全身應(yīng)用效果顯著。微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒39微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒

呼腸孤病毒

呼腸孤病毒的溶瘤作用研究始于1977年。Hashiro等證明,轉(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)呼腸孤病毒復(fù)制敏感,而“正?！狈寝D(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)呼腸孤病毒不敏感。隨后,Duncan等證明,WI-38細(xì)胞通常對(duì)呼腸孤病毒不敏感,細(xì)胞中導(dǎo)入SV-40大T抗原后對(duì)呼腸孤病毒敏感,這些結(jié)果提示該病毒具有溶瘤能力。Kara等首次檢測(cè)了呼腸孤病毒對(duì)不同種人腫瘤細(xì)胞系的作用,發(fā)現(xiàn)80%以上不同來(lái)源的人腫瘤細(xì)胞系均能被感染。將v-erbB轉(zhuǎn)化的NIH-3T3皮下移植入嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠，當(dāng)腫瘤長(zhǎng)到可觸及水平時(shí),往腫瘤內(nèi)注射呼腸孤病毒，12天后，8只鼠中有6只腫瘤明顯消退。利用人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系U87和U251N在皮下和腦內(nèi)建立免疫缺陷鼠腫瘤模型,腫瘤內(nèi)注射該病毒能完全抑制腫瘤,延長(zhǎng)鼠存活時(shí)間.目前利用呼腸孤病毒治療癌癥的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒40微生物與腫瘤的治療腫瘤基因-病毒靶向治療結(jié)合了溶瘤病毒治療和腫瘤基因治療的雙重優(yōu)勢(shì)，將抗腫瘤基因插入病毒基因組中，隨著病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的增殖，從而數(shù)百倍地高效表達(dá)抗癌基因，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。靶向基因-病毒治療，療效明顯優(yōu)于單一的腫瘤增殖病毒治療或傳統(tǒng)的腫瘤基因治療的療效。Carew等利用G207作為輔助病毒包裝攜帶IL-2基因的HSV-1擴(kuò)增子構(gòu)建雙重皰疹病毒(G207[IL-2]),使G207的裂癌作用與HSV擴(kuò)增子介導(dǎo)表達(dá)的IL-2的免疫調(diào)節(jié)作用結(jié)合,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,G207[IL-2]與G207、HSV-IL-2對(duì)照相比,能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)可避免重組為野毒株的可能,具有較好的安全性。微生物與腫瘤的治療腫瘤基因-病毒靶向治療41腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療微生物直接用于腫瘤的治療微生物來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)真菌來(lái)源細(xì)菌來(lái)源腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源42微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)1974年Umezawa等從蘑菇(Calvatinalilacina)培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了馬勃菌酸(Calvaticacid)，該物質(zhì)有較弱抗腫瘤活性；1978年澳大利亞Lamigam從一種內(nèi)生真菌(Phobopsinleptostromiformis)中分離到PhomopsinA；1983年日本Iwasaki等從真菌(Rhizopuschiensis)的產(chǎn)物中分離出來(lái)的Rhizoxin抗腫瘤作用約是長(zhǎng)春新堿的10倍；1971年發(fā)現(xiàn)的紫杉醇(taxol)是復(fù)雜的雙萜化合物，具有紫杉烷環(huán)，臨床表現(xiàn)對(duì)人類(lèi)不同實(shí)體瘤細(xì)胞有明顯抗腫瘤作用。1993年美國(guó)Strobel等從紅豆杉植物內(nèi)生絲狀真菌(Taxomycesandreanae)培養(yǎng)物中得到了taxol，這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了用微生物生產(chǎn)紫杉醇的新途徑。1994年我國(guó)邱得有等也從云南紅豆杉中分離出一種內(nèi)生真菌，經(jīng)測(cè)定亦能產(chǎn)生taxol。1994年日本Kosio等從稻類(lèi)植物花序上由稻曲病擬黑粉菌引起的假孢子團(tuán)的水提物中獲得了UstiloxinA，抑制許多小牛、豬腦微管蛋白的體外聚合并能抑制許多人腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)43微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)海洋真菌：Gerwick研究組從加勒比海真菌Lynramajuscula中分得酰胺類(lèi)化合物CuracinA，具有抗有絲分裂和抗腫瘤活性；由沼田敦等從滸苔屬海藻(Enteromorphaintestinalis)體表分離到的青霉菌(Penicilliumtellutanum)，其代謝產(chǎn)物FellutamideA和B在體外對(duì)P388、L1210和KB細(xì)胞均有顯著的細(xì)胞毒性。他們還從海魚(yú)(Psudolabrusjaponicus)胃腸道的曲霉(Aspergillusfumigatus)菌絲體中分離到了一系列細(xì)胞毒化合物FumiquinazolinesA-G，對(duì)細(xì)胞有中等細(xì)胞毒性。大型真菌的提取物真菌多糖如靈芝多糖、豬苓多糖、香菇多糖能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，具有抗腫瘤的作用，有些微生物來(lái)源的多糖與腫瘤細(xì)胞表面碳水化合物很相似，從而抑制細(xì)胞粘連，抑制腫瘤的侵襲與擴(kuò)散。微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)44微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)藍(lán)細(xì)菌

1990年Merk實(shí)驗(yàn)室從念珠藻屬藍(lán)細(xì)菌的培養(yǎng)物中分離得到了新型抗腫瘤物質(zhì)Cryptophycin，它能直接與微管蛋白作用，抑制微管生成，從而抑制有絲分裂紡錘體的形成，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖。Cp是P-糖蛋白的不適應(yīng)底物，對(duì)多種耐藥腫瘤細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒作用。從藍(lán)綠藻(Hapalosiphonwelwistatin)中分離到的welwistatin，也可用于因P-糖蛋白過(guò)量表達(dá)而產(chǎn)生多藥耐藥的腫瘤的治療。微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)45微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)粘細(xì)菌1993年Hofle等報(bào)道從纖維堆囊菌(Sorangiumcellulosum)中分離出新的16元環(huán)內(nèi)脂類(lèi)化合物EpothilonesA和B，發(fā)現(xiàn)其具有促微管聚合活性，引起了醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。它具有與紫杉醇類(lèi)似的生物活性，有相同的結(jié)合位點(diǎn)，且較紫杉醇的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、水溶性好。纖維堆囊菌屬中有1.6％的菌株能夠合成Epothilones，是開(kāi)發(fā)微生物抗腫瘤藥物的又一豐富資源。另?yè)?jù)德國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心報(bào)道，由原囊粘菌屬DSM68O6產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)Archazolid-A，由軟骨霉?fàn)罹?Crcyocatus)產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)ChrondranmidesA-D，對(duì)人和動(dòng)物腫瘤細(xì)胞都具有細(xì)胞毒作用。微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)46微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)海洋細(xì)菌1994年Gerwick等從海洋細(xì)菌(Lyngbyamajuscula)中得到了一種脂類(lèi)化合物CuracinA，它是作用于有絲分裂的第一個(gè)天然產(chǎn)物，有抑制鼠、人瘤細(xì)胞的活性。

Canedo等從海洋土壤桿菌屬(Agrobacteriumsp)分離到兩株土壤桿菌，從它們的脂溶性代謝產(chǎn)物中分離到兩個(gè)有顯著抗腫瘤活性的化合物SesbanimideA和C，后來(lái)又從該屬中分離到噻唑生物堿化合物AgrochelinA，該物質(zhì)在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞有顯著細(xì)胞毒性。Fenical研究組從墨西哥Guaymas海灣-124米深海分離到一株芽孢桿菌(CND-914)，此菌僅在海水培養(yǎng)基中產(chǎn)生細(xì)胞毒物質(zhì)Halobacillin，對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞有中等細(xì)胞毒性。從來(lái)自海洋污泥的芽孢桿菌(PhM-PhD-090)發(fā)酵液中分離到新的isocotmarin化合物PM-94128能夠抑制DNA及蛋白質(zhì)合成，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的細(xì)胞毒性。微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)47微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)放線(xiàn)菌苯并二咯類(lèi)抗生素均源自鏈霉菌屬，包括Duocarmycin、CC-1065、Gilvusmycim等五類(lèi)9個(gè)。主要作用于細(xì)胞的有絲分裂(M期)及有絲分裂前期(G2期)，不是間接破壞DNA鏈，而是與DNA共價(jià)結(jié)合，使DNA分子更穩(wěn)定，從而抑制解旋，使DNA難以復(fù)制，體現(xiàn)出強(qiáng)大的殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。烯二炔類(lèi)抗腫瘤抗生素對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用，且作用非常迅速，活性比一般的抗腫瘤藥物強(qiáng)的多。目前已發(fā)現(xiàn)并確定為烯二炔結(jié)構(gòu)的抗生素有calicheamicins、esperamicim、dynemicins、制癌菌素(neocarzinostatin,NCS）、kedarcidin以及C1027。云南霉素(yunanmaycin)是由我國(guó)云南省關(guān)坪土壤放線(xiàn)茵2321發(fā)酵液中提取到的一種新結(jié)構(gòu)的胞嘧啶核苷二肽抗腫瘤抗生素，抑制KB細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA合成，但對(duì)RNA無(wú)影響。柔紅霉素(daunorubicin)產(chǎn)生菌主要是波賽鏈霉菌和天藍(lán)淡紅鏈霉菌，柔紅霉素是一種蒽環(huán)類(lèi)抗生素，由它半合成而制備的阿霉素是當(dāng)前首選抗腫瘤藥物之一。博萊霉素(bleomycin，BLM)是由梅澤濱夫博士等首先從輪絲鏈霉中分離出來(lái)的肽類(lèi)抗生素。BLM類(lèi)藥物是具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和獨(dú)特作用的一類(lèi)廣譜抗腫瘤抗生素，對(duì)腫瘤細(xì)胞各周期都有毒性作用，但主要使細(xì)胞阻滯于G2期。微生物與腫瘤的治療細(xì)菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)48微生物與腫瘤的治療極端環(huán)境微生物的抗腫瘤活性物質(zhì)篩選

從我國(guó)青海省鹽堿土樣或泥樣,分離到145株典型放線(xiàn)菌菌株.采用6種腫瘤細(xì)胞株對(duì)分離菌株的發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行體外篩選,得到26株抗腫瘤活性陽(yáng)性菌株(17.9﹪)。福建沙溪污染地分離到121株真菌菌株，共有65株真菌提取物對(duì)KB或Raji細(xì)胞顯示了不同程度的細(xì)胞毒作用。微生物與腫瘤的治療極端環(huán)境微生物的抗腫瘤活性物質(zhì)篩選49

表1海洋微生物抗腫瘤天然產(chǎn)物在臨床前和臨床試驗(yàn)中的現(xiàn)狀微生物與腫瘤的治療

表1海洋微生物抗腫瘤天然產(chǎn)物在臨床前和臨床試驗(yàn)中的現(xiàn)狀微50微生物與腫瘤微生物與腫瘤微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研究前景4微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研52概述腫瘤生物機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞在眾多內(nèi)因和外因長(zhǎng)期作用下發(fā)生了質(zhì)的改變，出現(xiàn)過(guò)度增殖能力和浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等特性，從而危害人體正常器官功能導(dǎo)致死亡的一種惡性疾病。

概述腫瘤53概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-全球全球新增癌癥病例逐年上升，今年：1200萬(wàn)例，因癌癥死亡的人數(shù)：700萬(wàn)人。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)約翰·塞弗林：全球8名死者中就有1人死于癌癥WHO:在全球范圍內(nèi)，新增癌癥病例和癌癥患者死亡率也將會(huì)以每年1％的速度遞增2010年癌癥將成全球頭號(hào)殺手2月4日：世界抗癌日概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-全球54概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)近30年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病率與死亡率一直呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。中國(guó)每年癌癥新發(fā)病例為220萬(wàn)人，因癌癥死亡人數(shù)為160萬(wàn)人。中國(guó)每年癌癥病人的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)近千億元，占全國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用的20％以上，遠(yuǎn)高于其他慢性病的醫(yī)療費(fèi)用。惡性腫瘤已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的首要死因。概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)55概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)重點(diǎn)防治的8大癌癥：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、乳腺癌和鼻咽癌。肺癌：已代替肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死亡原因，30年上升了465%。預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)每年僅死于肺癌的人數(shù)接近100萬(wàn)。概述腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀-我國(guó)56微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研究前景4微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研57腫瘤的發(fā)生宿主遺傳背景腫瘤外部致癌因素物理化學(xué)微生物腫瘤的發(fā)生宿主遺傳背景腫瘤外部致癌因素58微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生19世紀(jì)以前-遺傳性疾病1908年維赫爾姆·埃勒曼和奧勒夫·班格-首次證實(shí)腫瘤可由病毒引起1909年佩頓·勞斯-雞肉瘤的發(fā)生與病毒有關(guān)

1966年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生59微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生1933年，理查德·畢肖普（RichardBishope）發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)DNA腫瘤病毒即兔乳頭瘤病毒。1953年路德維克·格羅斯（LudwikGross）等分離到一種能引起多類(lèi)組織（腮腺、腎、骨、乳腺）發(fā)生腫瘤的病毒，稱(chēng)之為多瘤病毒。1960年從猴腎細(xì)胞中找到一種猴空泡病毒40（SV40）。目前已知絕大多數(shù)動(dòng)物腫瘤是由病毒引起，相關(guān)的動(dòng)物腫瘤病毒已多達(dá)100多種。微生物與腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生60微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的微生物病毒細(xì)菌真菌寄生蟲(chóng)微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的微生物61微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒

1989年“DNA病毒在人類(lèi)腫瘤中的作用”國(guó)際研討會(huì)確立：

肝炎病毒（HBV、HCV）與肝細(xì)胞癌人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌EBV與伯基特（Burkitt）淋巴瘤、鼻咽癌人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒（HTLV）與淋巴細(xì)胞性白血病微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒62微生物與腫瘤的發(fā)生病毒腫瘤的形成機(jī)制免疫功能降低腫瘤癌基因激活抑癌基因失活癌基因激活微生物與腫瘤的發(fā)生病毒腫瘤的形成機(jī)制免疫功能腫瘤癌基因激活63微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒肝炎病毒人乳頭狀瘤病毒EBVHIV其他微生物與腫瘤的發(fā)生與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒64微生物與腫瘤的發(fā)生肝炎病毒與肝細(xì)胞癌與肝癌的發(fā)生有關(guān)的肝炎病毒感染包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒（HDV）；80%以上的肝癌患者伴有HBV感染；持續(xù)HBV感染者發(fā)生肝癌的機(jī)率比正常人高100～200倍；60%～80%

HCV感染者將轉(zhuǎn)為慢性，最終將有20%發(fā)展為肝癌，而HCV相關(guān)肝硬化患者15年的累計(jì)肝癌發(fā)生率將達(dá)到60%～75%。在前蘇聯(lián)的肝癌病人中，丁型肝炎病毒的感染率高達(dá)81%。微生物與腫瘤的發(fā)生肝炎病毒與肝細(xì)胞癌65微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）16型、18型、31型和45型我國(guó)：16、58型宮頸癌

90%的宮頸癌病人都有HPV的感染。其他腫瘤柯楊:食管癌、乳腺癌及卵巢癌中HPV16型感染的比例很高，分別達(dá)到70％、62％及55％。HPV16型是河南安陽(yáng)地區(qū)食管癌的重要病因因素，HPV感染率高達(dá)76％。而且，隨著食管黏膜癌變性損傷加重，HPV檢出率提高。微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）66微生物與腫瘤的發(fā)生Epstein-Barrvirus（EBV）鼻咽癌伯吉脫（Burkitt）淋巴癌與胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的發(fā)生有一定的關(guān)系。微生物與腫瘤的發(fā)生Epstein-Barrvirus（E67微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與鼻咽癌在鼻咽癌活檢腫瘤細(xì)胞中檢出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗體滴度升高，滴度水平常常與病變好轉(zhuǎn)或惡化密切相關(guān)；血清中EBV陽(yáng)性的居民中，鼻咽癌的發(fā)生率比同齡人群鼻咽癌發(fā)生率高82倍。微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與鼻咽癌68微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與胃癌在鼻咽癌活檢腫瘤細(xì)胞中檢出EBV的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有EBV抗體滴度升高，滴度水平常常與病變好轉(zhuǎn)或惡化密切相關(guān)；血清中EBV陽(yáng)性的居民中，鼻咽癌的發(fā)生率比同齡人群鼻咽癌發(fā)生率高82倍。微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與胃癌69微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與淋巴瘤Burkitt淋巴瘤先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤、膿胸后淋巴瘤，大約全部病例證明與EBV相關(guān)；NK淋巴瘤/白血病、鼻腔原發(fā)T/NK淋巴瘤、川崎氏病、脂肪織炎型皮膚淋巴瘤、縱膈B細(xì)胞淋巴瘤，EBV只在大多數(shù)病例存在；AILD型淋巴瘤和未分化大細(xì)胞型淋巴瘤，只有少數(shù)病例EBV陽(yáng)性?？赡軝C(jī)制：宿主細(xì)胞永生化；c-myc表達(dá)亢進(jìn)。微生物與腫瘤的發(fā)生EBV與淋巴瘤70微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）Kaposis肉瘤(KS)

發(fā)生率為２０％-３０％。是艾滋病患者死亡的重要原因之一，歐美艾滋病患者的１/４死于KS，非洲艾滋病患者的１/５死于KS。

非Hodgkin氏淋巴瘤

發(fā)生率約10%微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）71微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒（HTLV）誘發(fā)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤微生物與腫瘤的發(fā)生人類(lèi)T細(xì)胞白血病病毒（HTLV）72微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌幽門(mén)螺桿菌與胃癌

在胃癌組織中幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性率為69%-95%；幽門(mén)螺桿菌感染者的胃癌發(fā)生率為2.3%-6.4%。幽門(mén)螺桿菌與胃粘膜相關(guān)淋巴瘤感染了幽門(mén)螺桿菌的患者中這種淋巴瘤的發(fā)生率比未感染者要大3.6倍，根治了幽門(mén)螺桿菌的感染，就能使這種淋巴瘤的發(fā)生率降低或能使該瘤的發(fā)展過(guò)程得到控制。

微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌73微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的真菌黃曲霉菌、雜色曲霉菌能產(chǎn)生黃曲霉毒素可能引起肝癌；鐮刀菌產(chǎn)生的T-2毒素在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)可誘發(fā)胃癌、胰腺癌和腦部腫瘤；產(chǎn)生灰黃霉素的青霉菌可誘發(fā)小鼠甲狀腺癌或肝癌；鐮刀菌、白地霉菌、黃曲霉菌、黑曲霉菌等真菌均可促進(jìn)食物內(nèi)亞硝胺的形成，與食道癌的發(fā)生相關(guān)

微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的真菌74微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)WHO:埃及血吸蟲(chóng)、麝貓后睪吸蟲(chóng)感染-Group1華支睪吸蟲(chóng)感染-Group2A日本血吸蟲(chóng)感染-Group2B微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)75微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)日本血吸蟲(chóng)我國(guó)血吸蟲(chóng)病高度流行的浙江省嘉善縣，大腸癌的發(fā)病率高達(dá)44.2／10萬(wàn)，而吉林省僅為2.7／10萬(wàn)。浙江省嘉善縣大腸癌世界調(diào)整死亡率男女性別分別為33.27／10萬(wàn)和32.40／10萬(wàn)，比世界上大腸癌死亡率最高的新西蘭還高。在日本，大腸癌死亡率也以血吸蟲(chóng)病高度流行區(qū)的山梨縣和久留米縣為最高。A-mano(1980)分析Yamanashi流行區(qū)臨床病理資料中日本血吸蟲(chóng)病患者的結(jié)腸癌發(fā)病率比非血吸蟲(chóng)病患者高25倍。埃及血吸蟲(chóng)主要分布于非洲與東地中海，而以埃及的埃及血吸蟲(chóng)病合并膀胱癌的感染率為最高。Lucas(1982)報(bào)道在埃及血吸蟲(chóng)病重流行區(qū)馬拉維南部地區(qū)鱗狀細(xì)胞型的埃及血吸蟲(chóng)病膀胱癌的發(fā)病串比英國(guó)高出35倍。微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)76微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)華支睪吸蟲(chóng)感染并發(fā)膽管癌后睪吸蟲(chóng)病并發(fā)膽管癌糞類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病合并淋巴瘤旋毛蟲(chóng)病合并喉癌絲蟲(chóng)病合并淋巴瘤瘧疾與Burkitt淋巴瘤陰道滴蟲(chóng)病與宮頸癌弓形蟲(chóng)感染與腫瘤微生物與腫瘤的發(fā)生與腫瘤發(fā)生相關(guān)的寄生蟲(chóng)77微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研究前景4微生物與腫瘤概述1微生物與腫瘤的發(fā)生2微生物與腫瘤的治療3研78腫瘤的治療手術(shù)化療放療中西醫(yī)結(jié)合生物學(xué)治療腫瘤治療手段腫瘤的治療手術(shù)化療放療中西醫(yī)生物學(xué)腫瘤治療手段79腫瘤的治療腫瘤的生物學(xué)治療細(xì)胞因子療法；體細(xì)胞療法（包括造血干細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、ｃｉｋ細(xì)胞、ｔｉｌ細(xì)胞）；抗癌抗體和生物導(dǎo)向治療（藥品如美羅華、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；基因治療；抗生長(zhǎng)因子受體的治療（藥品如吉維克）；抗腫瘤新生血管的治療。腫瘤的治療腫瘤的生物學(xué)治療80腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療微生物直接用于腫瘤的治療微生物來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療81微生物與腫瘤的治療BCG60年代Mathe用于治療小兒急性白血病目前主要用于治療膀胱癌Tkachuk等報(bào)道BCG能夠預(yù)防表淺性膀胱癌的復(fù)發(fā)，經(jīng)3年定期治療，實(shí)驗(yàn)組94名患者中有12人復(fù)發(fā)(12.8%)，而對(duì)照組86患者中有37人復(fù)發(fā)(43.0%)。微生物與腫瘤的治療BCG82微生物與腫瘤的治療OK-432

是細(xì)菌類(lèi)非特異性免疫賦活劑，從溶血性鏈球菌A組Ⅲ型低毒變異株Su開(kāi)發(fā)而來(lái)。

直接殺傷癌細(xì)胞非特異性地提高機(jī)體的免疫力，增強(qiáng)荷瘤機(jī)體抗腫瘤能力。Inui等用OK-432治療Recalcitrantwatr，治愈率達(dá)75%；采用淋巴結(jié)內(nèi)注射OK-432治療口咽、腮腺的鱗狀細(xì)胞癌、惡性淋巴癌、鼻腔橫紋肌肉瘤等頭頸部惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療后的組織進(jìn)行組化檢查，除纖維化組織及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)外，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；Yoshida等局部注射OK-432治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，但CEA含量大幅度降低。Fukushima等認(rèn)為OK-432能提高化療治療胃癌的效果，降低副作用，延長(zhǎng)手術(shù)切除胃癌患者的生存時(shí)間；OK-432在治療巨囊型淋巴管瘤、宮內(nèi)胎兒膀胱囊腫的臨床研究中都取得了可喜的進(jìn)展。微生物與腫瘤的治療OK-43283微生物與腫瘤的治療雙歧桿菌和乳桿菌Biffi等報(bào)道嬰兒雙歧桿菌、分叉雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌、乳酪乳桿菌對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用；流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)食用雙歧桿菌發(fā)酵的牛奶制品的婦女，其患乳腺癌的可能性大為降低；用長(zhǎng)雙歧桿菌制劑抑制IQ誘導(dǎo)的F344大鼠結(jié)腸癌的抑制率為100%，小腸癌為80%，肝癌為38%。Tomita等在用大鼠膀胱癌的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，在口服乳酪乳桿菌治療組中膀胱的重量、腫瘤的體積、擴(kuò)張及惡性程度顯著低于對(duì)照組；臨床觀(guān)察口服乳酪乳桿菌預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)有效而安全，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間治療組為對(duì)照組的1.8倍，且只有個(gè)別患者出現(xiàn)輕微的副反應(yīng)；在臨床應(yīng)用中雙歧桿菌主要與其他治療手段相結(jié)合，以增強(qiáng)療效，降低副作用。Tomohiko等將乳酪乳桿菌聯(lián)合放療治療子宮頸癌，聯(lián)合治療組4年生存率為69.2%，單獨(dú)放療4年生存率為46.2%，聯(lián)合治療可提高對(duì)腫瘤的抑制及延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間。微生物與腫瘤的治療雙歧桿菌和乳桿菌84微生物與腫瘤的治療厭氧和兼性厭氧細(xì)菌厭氧和兼性厭氧細(xì)菌能夠?qū)Ｒ恍缘貎?yōu)先累積在腫瘤的低氧量和壞死的區(qū)域，這使其具有很好的靶向性，作為基因治療的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)載體；能夠分泌毒素或水解酶以及引起針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，具有溶瘤作用；

將減毒的沙門(mén)菌變異株經(jīng)腹腔注射荷漿細(xì)胞瘤小鼠后發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌使腫瘤消退并延長(zhǎng)小鼠的壽命。Dang等用絲裂霉素C和抗血管因子dolastatin-10再加減毒的厭氧菌(諾維梭狀桿菌)的芽胞，用于直腸結(jié)腸癌的治療。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌的某些代謝產(chǎn)物也具有增強(qiáng)腫瘤治療效果的作用。微生物與腫瘤的治療厭氧和兼性厭氧細(xì)菌85微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒一些天然病毒(如呼腸孤病毒)和經(jīng)過(guò)某些人工改造的病毒(如腺病毒、皰疹病毒等)在正常細(xì)胞內(nèi)無(wú)復(fù)制或殺傷作用,而在同一機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞中則能選擇性復(fù)制和溶解腫瘤細(xì)胞,細(xì)胞裂解后釋放的病毒顆粒又會(huì)感染其它腫瘤細(xì)胞,如此不斷循環(huán)反復(fù)增殖從而達(dá)到殺滅大量癌細(xì)胞作用,這類(lèi)病毒統(tǒng)稱(chēng)為溶瘤病毒(oncolysisvirus).目前已經(jīng)有多種條件復(fù)制性病毒進(jìn)入臨床試驗(yàn),包括突變腺病毒ONYX-015、單純皰疹病毒突變株G207(或相關(guān)突變株R3616)、新城疫病毒（NDV）及天然篩選的人呼腸孤病毒(實(shí)驗(yàn)室3型Dearing)。

微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒86微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒腺病毒ONYX-015

迄今最為有效的溶瘤病毒。已證實(shí)對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌均有效。最近利用ONYX-015治療原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明,經(jīng)腫瘤內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)注射3×1011PFU均能很好耐受。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,ONYX-015與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合能明顯提高抗腫瘤效果。利用ONYX-015腹膜內(nèi)注射治療順鉑抗性卵巢癌病人的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。

微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒87微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒

單純皰疹病毒（HSV）用于裂癌的HSV突變株(G207)缺失了γ1345基因(編碼ICP345)并在UL39基因(編碼病毒核苷酸還原酶)的第二個(gè)BamHⅠ位點(diǎn)處插入大腸桿菌的LacZ基因，使得其不能在健康成年人神經(jīng)元內(nèi)復(fù)制，但能破壞體內(nèi)外的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。在前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及頭頸部鱗癌的動(dòng)物模型中也能抑制腫瘤生長(zhǎng)。也能與其他治療方法結(jié)合。順鉑是頭頸部鱗癌的常規(guī)治療藥物,人鱗癌細(xì)胞系UMSCC-38對(duì)順鉑敏感,與G207聯(lián)合治療可實(shí)現(xiàn)100%治愈率,而單獨(dú)使用G207和順鉑治療,治愈率只有42%和14%。G207與放療聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)移植了人U-87惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的裸鼠進(jìn)行治療,結(jié)果表明聯(lián)合使用較單獨(dú)使用明顯減小了腫瘤體積,動(dòng)物存活時(shí)間也延長(zhǎng)。微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒88微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒

新城疫病毒（NDV）是一種雞副粘液病毒，與一些人畜共患病有關(guān)。在1955年已發(fā)現(xiàn)它可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)增殖，并裂解腫瘤細(xì)胞。NDV這種裂解腫瘤細(xì)胞的特性已經(jīng)在多種腫瘤細(xì)胞株中得到證實(shí)，包括宮頸癌、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及纖維肉瘤等?？芍苯硬⑻禺愋缘膶?duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。由于這種病毒不能在正常細(xì)胞中復(fù)制增殖，故對(duì)人的正常成纖維細(xì)胞沒(méi)有影響，對(duì)人沒(méi)有致病性。到目前為止，用新城疫病毒治療的腫瘤包括全身多種惡性腫瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌（Ehrlich）、腹水型肝癌（H22）、肉瘤S180（腹水型及皮下實(shí)體瘤）、膀胱腫瘤、小鼠肥大細(xì)胞瘤（P815）、白血?。≒388）、骨髓瘤等；人類(lèi)腫瘤有消化道腫瘤（包括胃癌、結(jié)、直腸癌等）、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)纖維瘤、纖維肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤、肝癌等。使用方法不同其療效也有很大差異。體外NDV感染不如體內(nèi)感染效果顯著；活的NDV比滅活的NDV治療效果顯著；局部應(yīng)用比全身應(yīng)用效果顯著。微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒89微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒

呼腸孤病毒

呼腸孤病毒的溶瘤作用研究始于1977年。Hashiro等證明,轉(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)呼腸孤病毒復(fù)制敏感,而“正?！狈寝D(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)呼腸孤病毒不敏感。隨后,Duncan等證明,WI-38細(xì)胞通常對(duì)呼腸孤病毒不敏感,細(xì)胞中導(dǎo)入SV-40大T抗原后對(duì)呼腸孤病毒敏感,這些結(jié)果提示該病毒具有溶瘤能力。Kara等首次檢測(cè)了呼腸孤病毒對(duì)不同種人腫瘤細(xì)胞系的作用,發(fā)現(xiàn)80%以上不同來(lái)源的人腫瘤細(xì)胞系均能被感染。將v-erbB轉(zhuǎn)化的NIH-3T3皮下移植入嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠，當(dāng)腫瘤長(zhǎng)到可觸及水平時(shí),往腫瘤內(nèi)注射呼腸孤病毒，12天后，8只鼠中有6只腫瘤明顯消退。利用人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系U87和U251N在皮下和腦內(nèi)建立免疫缺陷鼠腫瘤模型,腫瘤內(nèi)注射該病毒能完全抑制腫瘤,延長(zhǎng)鼠存活時(shí)間.目前利用呼腸孤病毒治療癌癥的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。微生物與腫瘤的治療溶瘤病毒90微生物與腫瘤的治療腫瘤基因-病毒靶向治療結(jié)合了溶瘤病毒治療和腫瘤基因治療的雙重優(yōu)勢(shì)，將抗腫瘤基因插入病毒基因組中，隨著病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的增殖，從而數(shù)百倍地高效表達(dá)抗癌基因，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。靶向基因-病毒治療，療效明顯優(yōu)于單一的腫瘤增殖病毒治療或傳統(tǒng)的腫瘤基因治療的療效。Carew等利用G207作為輔助病毒包裝攜帶IL-2基因的HSV-1擴(kuò)增子構(gòu)建雙重皰疹病毒(G207[IL-2]),使G207的裂癌作用與HSV擴(kuò)增子介導(dǎo)表達(dá)的IL-2的免疫調(diào)節(jié)作用結(jié)合,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,G207[IL-2]與G207、HSV-IL-2對(duì)照相比,能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)可避免重組為野毒株的可能,具有較好的安全性。微生物與腫瘤的治療腫瘤基因-病毒靶向治療91腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療微生物直接用于腫瘤的治療微生物來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)真菌來(lái)源細(xì)菌來(lái)源腫瘤的治療微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源92微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)1974年Umezawa等從蘑菇(Calvatinalilacina)培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了馬勃菌酸(Calvaticacid)，該物質(zhì)有較弱抗腫瘤活性；1978年澳大利亞Lamigam從一種內(nèi)生真菌(Phobopsinleptostromiformis)中分離到PhomopsinA；1983年日本Iwasaki等從真菌(Rhizopuschiensis)的產(chǎn)物中分離出來(lái)的Rhizoxin抗腫瘤作用約是長(zhǎng)春新堿的10倍；1971年發(fā)現(xiàn)的紫杉醇(taxol)是復(fù)雜的雙萜化合物，具有紫杉烷環(huán)，臨床表現(xiàn)對(duì)人類(lèi)不同實(shí)體瘤細(xì)胞有明顯抗腫瘤作用。1993年美國(guó)Strobel等從紅豆杉植物內(nèi)生絲狀真菌(Taxomycesandreanae)培養(yǎng)物中得到了taxol，這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了用微生物生產(chǎn)紫杉醇的新途徑。1994年我國(guó)邱得有等也從云南紅豆杉中分離出一種內(nèi)生真菌，經(jīng)測(cè)定亦能產(chǎn)生taxol。1994年日本Kosio等從稻類(lèi)植物花序上由稻曲病擬黑粉菌引起的假孢子團(tuán)的水提物中獲得了UstiloxinA，抑制許多小牛、豬腦微管蛋白的體外聚合并能抑制許多人腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)93微生物與腫瘤的治療真菌來(lái)源的抗腫瘤活性物質(zhì)海洋真菌：Gerwick研究組從加勒比海真菌Lynramajuscula中分得酰胺類(lèi)化合物CuracinA，具有抗有絲分裂和抗腫瘤活性；由沼田敦等從滸苔屬海藻(Enteromorphaintestinalis)體表分離到的青霉菌(Penicilliumtellutanum)，其代謝產(chǎn)物FellutamideA和B在體外對(duì)P388、L1210和KB細(xì)胞均有顯著的細(xì)胞毒性。他們還從海魚(yú)(Psudolabrusjaponicus)胃腸道的曲霉(Aspergillusfumigatus)菌絲體中分離到了一系列細(xì)胞毒化合物FumiquinazolinesA-G，對(duì)細(xì)胞有中等細(xì)胞毒性。大型真菌的提取物真菌多糖如靈芝多糖、豬苓多糖、香菇多糖能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，具有抗腫瘤的作用，有些微生物來(lái)源的多糖與腫瘤細(xì)胞表面碳水化合物很