慢性髓性白血病(CML)診療指南培訓(xùn)課件

CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄1CML診斷標(biāo)準(zhǔn)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)2CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)胞＜10%沒有達到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)加速期（AP）脾臟大小增加或WBC計數(shù)增高持續(xù)性白細(xì)胞>10x109/L和/或增高或進行性脾腫大與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（<100x109/L)或增高<1000x109/L克隆演變PB中嗜堿細(xì)胞≥20%PB或BM中原始細(xì)胞10–19%（1-3易見于從CP進展至AP，4-5多提示AP進展至BP）急變期（BP）PB或BM中原始細(xì)胞≥20%骨髓活檢原始細(xì)胞集聚髓外原始細(xì)胞浸潤CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)3CML的預(yù)后評估通過Sokal預(yù)后積分公式評估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始細(xì)胞-2.1)血小板計數(shù)（×109／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2CML的預(yù)后評估通過Sokal預(yù)后積分公式評估：血小板計數(shù)（4CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄5CML-CP治療反應(yīng)的定義（NCCN2010）血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）·

血小板計數(shù)：<450×109/L·

白細(xì)胞計數(shù)<10×109/L·

外周血中無髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%·

骨髓中原始細(xì)胞<5%·

無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR測不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本或巢式PCR（-）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）較（本中心）治療前BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本基線值下降≥3log微小Ph+36%-90%無Ph+>90%*根據(jù)國際評分中BCR-ABL/對照基因的比率。

CML-CP治療反應(yīng)的定義（NCCN2010）血液學(xué)反應(yīng)（H6CML治療反應(yīng)的監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析監(jiān)測頻率每周進行一次，直至確認(rèn)達到穩(wěn)定CHR隨后每3個月進行一次，除非有特殊要求每3-6個月進行一次，直至確認(rèn)達到CCyR達CCyR后仍應(yīng)每3~6月監(jiān)測一次持續(xù)兩年隨后每12個月進行一次每3個月進行一次直到獲得穩(wěn)定MMR隨后應(yīng)每6個月檢測1次若發(fā)現(xiàn)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)當(dāng)每1-3月檢測1次未達預(yù)期療效時有條件者進行檢測監(jiān)測方法全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）和外周血目測分類骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）定量聚合酶鏈反應(yīng)(QPCR)檢測BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平聚合酶鏈反應(yīng)擴增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測序，HPLC,或高分辨溶解曲線CML治療反應(yīng)的監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突7首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)生化檢查HLA配型骨髓評價原始細(xì)胞比例嗜堿細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+排除CML診斷伊馬替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診斷與初始治療排除CML診斷考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗4.干擾素為主的方案定期訪視首選一線治療癥狀體征：脾大情況Ph(-)且Ph(+)或排除C8中國目前暫行的伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失?。?月：未達到完全血液學(xué)反應(yīng)6月：未出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：未獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)治療任何時期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失以獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph染色體以外的其他克隆染色體異常更換二代TKI，例如尼洛替尼SCT評估臨床試驗有效：3月：獲得完全血液學(xué)反應(yīng)6月：至少獲得微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：至少獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：至少獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)評估依從性評價藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療中國目前暫行的伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失?。焊鼡Q二代TKI，例9CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療干細(xì)胞移植（如可行）伊馬替尼600mgQD病情回復(fù)至慢性期干細(xì)胞移植（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期干細(xì)胞移植（如可行）無條件者繼續(xù)伊馬替尼或化療伊馬替尼600mgQD病情回復(fù)至慢性期臨床研究（如可行）CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療伊10骨髓細(xì)胞學(xué)流式細(xì)胞檢測細(xì)胞化學(xué)

過氧化物酶

TdT細(xì)胞遺傳學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+后HSCT(如可行)髓系伊馬替尼治療中疾病進展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進展治療臨床試驗臨床試驗HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗HSCT(如可行)臨床試驗AML誘導(dǎo)化療+HSCT(如可行)參考NCCNAML治療指南骨髓細(xì)胞學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+髓系伊加速期尼洛替尼臨床試驗急變期11二代TKI的選擇尼洛替尼與達沙替尼的選擇綜合考慮參照BCR-ABL激酶突變類型均可引起QT間期的延長胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼達沙替尼易引起漿膜腔積液、骨髓抑制，出血及感染事件T315IE255V/KF317L,Q252HY253H,F359C/V

合并癥用藥二者均耐藥兩藥標(biāo)準(zhǔn)劑量療效均不佳，須提高治療劑量尼洛替尼有效達沙替尼有效有文獻報道2代TKI與誘發(fā)二次突變相關(guān)，選藥時亦應(yīng)考慮二種TKIs均應(yīng)避免合并使用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑達沙替尼使用過程中應(yīng)避免長期合并使用質(zhì)子泵及H2受體阻斷劑尼洛替尼為CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的競爭性抑制劑二代TKI的選擇尼綜合考慮參照BCR-ABL激酶突變類型均可12CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄13CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)的處理CML慢性期伊馬替尼初始劑量400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*繼續(xù)停用伊馬替尼繼續(xù)伊馬替尼400mg/d治療伊馬替尼劑量減少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊馬替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板；ANC=中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)；PLTs=血小板計數(shù)2周內(nèi)超過2周3-4級貧血輸注紅細(xì)胞超過2周對于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長因子與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)的處理CML慢性期A14伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療漿膜腔積液利尿，支持治療，減量、暫?；蛑袛嘀委熆紤]超聲心動圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)胃腸道反應(yīng)餐中服藥并飲一大杯水送下肌肉痙攣補鈣，運動飲料皮疹局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥≥2級肝臟不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級，減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療15尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥50,000/mm3繼續(xù)停用尼洛替尼恢復(fù)原有劑量治療尼洛替尼劑量減少至400mg/d停用尼洛替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板2周內(nèi)超過2周3-4級貧血輸注紅細(xì)胞超過2周ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*對于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長因子與尼洛替尼聯(lián)合應(yīng)用尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理ANC<1,000/mm3ANC16尼洛替尼用藥注意事項尼洛替尼使用前2小時及用藥后1小時暫停進食。接受尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報道，對于低血鉀、低血鎂以及長QT綜合癥的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼。尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至支持水平，用藥期間必須定期檢測血鉀、血鎂水平。避免聯(lián)合使用延長QT間期的藥物，避免使用強的CYP3A4抑制劑。合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。重視ECG的監(jiān)測，治療開始前應(yīng)當(dāng)進行ECG監(jiān)測了解QT間期的基線水平，治療開始后7天以及其后的治療過程中需要定期行ECG監(jiān)測，及時調(diào)整藥物治療。尼洛替尼用藥注意事項尼洛替尼使用前2小時及用藥后1小時暫停進17CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄18異基因干細(xì)胞移植適應(yīng)癥新診斷的CML兒童和青年患者慢性期患者，如果Sokal評分高危而移植EBMT風(fēng)險積分≤2對于標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者3個月時未達到血液學(xué)緩解6個月時未達到任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12個月時未達到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解18個月時未達到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)或治療過程的任何時候喪失原來的血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)在伊馬替尼治療中出現(xiàn)T315I突變的患者對二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者加速期或急變期的患者異基因干細(xì)胞移植適應(yīng)癥新診斷的CML兒童和青年患者19供者及移植方案的選擇供者最佳：HLA相合同胞可考慮：HLA相合的無關(guān)供者或HLA半相合供者移植方案加速期與急變期患者：清髓預(yù)處理慢性期患者：清髓或減劑量預(yù)處理供者及移植方案的選擇供者最佳：HLA相合同胞可考慮：H20SCT后監(jiān)測CCyRRQ-PCR監(jiān)測，每3個月1次，共2年，隨后每6個月1次，共3年未緩解或復(fù)發(fā)檢測BCR-ABL，選擇TKI治療停用免疫抑制劑供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）干擾素（IFN）治療臨床試驗停止免疫抑制治療并監(jiān)測，可考慮：化療或二次移植SCT移植后3月起，TKI治療1年，預(yù)防復(fù)發(fā)檢測結(jié)果陽性SCT后監(jiān)測CCyRRQ-PCR監(jiān)測，未緩解或復(fù)發(fā)檢測BCR21CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄22干擾素治療適應(yīng)癥及方案

適應(yīng)癥：TKI耐藥、不耐受且不適合SCT的CML-CP患者由于經(jīng)濟原因無法承擔(dān)TKI治療的，包括一線治療選擇和TKI治療后二線治療患者方案：干擾素-3～5×106U·m-2·d-1±阿糖胞苷15～20mg·m-2·d-1，每月7～10天或者羥基脲或高三尖杉酯堿2.5mg/m2/天7-14/月治療

干擾素治療適應(yīng)癥及方案

適應(yīng)癥：23干擾素治療監(jiān)測干擾素治療6個月評價12個月評價達到血液學(xué)反應(yīng)未達血液學(xué)反應(yīng)，或血液學(xué)復(fù)發(fā)或不能耐受原方案治療換用TKI或allo-HSCT（如可行）達到CCyR達到PCyR原方案治療原方案，3年后可考慮停藥原方案治療，6個月評價一次達到CCyR，或換用TKI未達到PCyR細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)干擾素治療監(jiān)測干6個月評價12個月評價達到血液學(xué)反應(yīng)未達血液24干擾素不良反應(yīng)處理干擾素不良反應(yīng)對癥治療劑量調(diào)整停藥指征抑郁評估甲狀腺功能評估肺功能如果出現(xiàn)顯著疲乏，每6個月評估一次抗抑郁藥物治療如出現(xiàn)呼吸障礙記憶力變化注意力集中障礙2-3級疲乏干擾素-

：3～5×106U·m-2·每周3-2次自殺傾向帕金森綜合征自身免疫性疾病心肺毒性干擾素不良反應(yīng)處理干對癥治療劑量調(diào)整停藥指征抑郁評估甲狀腺功25CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄26妊娠期間確診CML的患者妊娠期間確診CML加速期/急變期慢性期終止妊娠，立即開始TKI和/或化療WBC≥100×109/L和/或PLT≥500×109/L避免應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物WBC<100×109/L并且PLT<500×109/L可不予治療白細(xì)胞分離術(shù)白細(xì)胞分離術(shù)控制血小板計數(shù)不滿意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或療效不佳妊娠后6個月內(nèi)加用干擾素α妊娠期間確診CML的患者妊加速期/急變期慢性期終止妊娠，立即27伊馬替尼治療中，女性患者妊娠的處理立即中斷服用伊馬替尼，嚴(yán)密監(jiān)測母親疾病狀況，必要時時采取白細(xì)胞分離術(shù)（適用于妊娠全程）和/或干擾素α（妊娠3個月后）等治療，直至分娩。生產(chǎn)后，避免哺乳，盡早重新開始服用伊馬替尼孕3個月以上者繼續(xù)服用伊馬替尼并繼續(xù)妊娠，同時嚴(yán)密監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，一旦發(fā)現(xiàn)可識別的顯著異常則終止妊娠伊馬替尼治療中，女性患者妊娠的處理立即中斷服用伊馬替尼，嚴(yán)密28伊馬替尼治療中，男性患者配偶的計劃妊娠

對于有生育意向的男性患者，可在開始TKI治療前凍存精子計劃妊娠前，男女雙方應(yīng)首先除外影響受孕的男科或婦科疾病男性患者為使配偶受孕，可無需停藥伊馬替尼治療中，男性患者配偶的計劃妊娠

對于有生育意向的男性29慢性髓性白血?。–ML）

診療指南王建祥廈門2011年4月23日慢性髓性白血?。–ML）

診療指南王建祥廈門30CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄31CML診斷標(biāo)準(zhǔn)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)32CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)胞＜10%沒有達到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)加速期（AP）脾臟大小增加或WBC計數(shù)增高持續(xù)性白細(xì)胞>10x109/L和/或增高或進行性脾腫大與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（<100x109/L)或增高<1000x109/L克隆演變PB中嗜堿細(xì)胞≥20%PB或BM中原始細(xì)胞10–19%（1-3易見于從CP進展至AP，4-5多提示AP進展至BP）急變期（BP）PB或BM中原始細(xì)胞≥20%骨髓活檢原始細(xì)胞集聚髓外原始細(xì)胞浸潤CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)33CML的預(yù)后評估通過Sokal預(yù)后積分公式評估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始細(xì)胞-2.1)血小板計數(shù)（×109／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2CML的預(yù)后評估通過Sokal預(yù)后積分公式評估：血小板計數(shù)（34CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄35CML-CP治療反應(yīng)的定義（NCCN2010）血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）·

血小板計數(shù)：<450×109/L·

白細(xì)胞計數(shù)<10×109/L·

外周血中無髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%·

骨髓中原始細(xì)胞<5%·

無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR測不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本或巢式PCR（-）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）較（本中心）治療前BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本基線值下降≥3log微小Ph+36%-90%無Ph+>90%*根據(jù)國際評分中BCR-ABL/對照基因的比率。

CML-CP治療反應(yīng)的定義（NCCN2010）血液學(xué)反應(yīng)（H36CML治療反應(yīng)的監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析監(jiān)測頻率每周進行一次，直至確認(rèn)達到穩(wěn)定CHR隨后每3個月進行一次，除非有特殊要求每3-6個月進行一次，直至確認(rèn)達到CCyR達CCyR后仍應(yīng)每3~6月監(jiān)測一次持續(xù)兩年隨后每12個月進行一次每3個月進行一次直到獲得穩(wěn)定MMR隨后應(yīng)每6個月檢測1次若發(fā)現(xiàn)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)當(dāng)每1-3月檢測1次未達預(yù)期療效時有條件者進行檢測監(jiān)測方法全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）和外周血目測分類骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）定量聚合酶鏈反應(yīng)(QPCR)檢測BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平聚合酶鏈反應(yīng)擴增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測序，HPLC,或高分辨溶解曲線CML治療反應(yīng)的監(jiān)測血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突37首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)生化檢查HLA配型骨髓評價原始細(xì)胞比例嗜堿細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+排除CML診斷伊馬替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診斷與初始治療排除CML診斷考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗4.干擾素為主的方案定期訪視首選一線治療癥狀體征：脾大情況Ph(-)且Ph(+)或排除C38中國目前暫行的伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失敗：3月：未達到完全血液學(xué)反應(yīng)6月：未出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：未獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)治療任何時期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失以獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph染色體以外的其他克隆染色體異常更換二代TKI，例如尼洛替尼SCT評估臨床試驗有效：3月：獲得完全血液學(xué)反應(yīng)6月：至少獲得微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：至少獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：至少獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)評估依從性評價藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療中國目前暫行的伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失?。焊鼡Q二代TKI，例39CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療干細(xì)胞移植（如可行）伊馬替尼600mgQD病情回復(fù)至慢性期干細(xì)胞移植（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期干細(xì)胞移植（如可行）無條件者繼續(xù)伊馬替尼或化療伊馬替尼600mgQD病情回復(fù)至慢性期臨床研究（如可行）CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療伊40骨髓細(xì)胞學(xué)流式細(xì)胞檢測細(xì)胞化學(xué)

過氧化物酶

TdT細(xì)胞遺傳學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+后HSCT(如可行)髓系伊馬替尼治療中疾病進展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進展治療臨床試驗臨床試驗HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗HSCT(如可行)臨床試驗AML誘導(dǎo)化療+HSCT(如可行)參考NCCNAML治療指南骨髓細(xì)胞學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+髓系伊加速期尼洛替尼臨床試驗急變期41二代TKI的選擇尼洛替尼與達沙替尼的選擇綜合考慮參照BCR-ABL激酶突變類型均可引起QT間期的延長胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼達沙替尼易引起漿膜腔積液、骨髓抑制，出血及感染事件T315IE255V/KF317L,Q252HY253H,F359C/V

合并癥用藥二者均耐藥兩藥標(biāo)準(zhǔn)劑量療效均不佳，須提高治療劑量尼洛替尼有效達沙替尼有效有文獻報道2代TKI與誘發(fā)二次突變相關(guān)，選藥時亦應(yīng)考慮二種TKIs均應(yīng)避免合并使用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑達沙替尼使用過程中應(yīng)避免長期合并使用質(zhì)子泵及H2受體阻斷劑尼洛替尼為CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的競爭性抑制劑二代TKI的選擇尼綜合考慮參照BCR-ABL激酶突變類型均可42CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄43CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)的處理CML慢性期伊馬替尼初始劑量400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*繼續(xù)停用伊馬替尼繼續(xù)伊馬替尼400mg/d治療伊馬替尼劑量減少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊馬替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板；ANC=中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)；PLTs=血小板計數(shù)2周內(nèi)超過2周3-4級貧血輸注紅細(xì)胞超過2周對于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長因子與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)的處理CML慢性期A44伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療漿膜腔積液利尿，支持治療，減量、暫?；蛑袛嘀委熆紤]超聲心動圖檢測左室射血分?jǐn)?shù)胃腸道反應(yīng)餐中服藥并飲一大杯水送下肌肉痙攣補鈣，運動飲料皮疹局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥≥2級肝臟不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級，減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療45尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥50,000/mm3繼續(xù)停用尼洛替尼恢復(fù)原有劑量治療尼洛替尼劑量減少至400mg/d停用尼洛替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板2周內(nèi)超過2周3-4級貧血輸注紅細(xì)胞超過2周ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*對于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長因子與尼洛替尼聯(lián)合應(yīng)用尼洛替尼血液學(xué)不良反應(yīng)的處理ANC<1,000/mm3ANC46尼洛替尼用藥注意事項尼洛替尼使用前2小時及用藥后1小時暫停進食。接受尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報道，對于低血鉀、低血鎂以及長QT綜合癥的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼。尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至支持水平，用藥期間必須定期檢測血鉀、血鎂水平。避免聯(lián)合使用延長QT間期的藥物，避免使用強的CYP3A4抑制劑。合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。重視ECG的監(jiān)測，治療開始前應(yīng)當(dāng)進行ECG監(jiān)測了解QT間期的基線水平，治療開始后7天以及其后的治療過程中需要定期行ECG監(jiān)測，及時調(diào)整藥物治療。尼洛替尼用藥注意事項尼洛替尼使用前2小時及用藥后1小時暫停進47CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄48異基因干細(xì)胞移植適應(yīng)癥新診斷的CML兒童和青年患者慢性期患者，如果Sokal評分高危而移植EBMT風(fēng)險積分≤2對于標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者3個月時未達到血液學(xué)緩解6個月時未達到任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12個月時未達到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解18個月時未達到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)或治療過程的任何時候喪失原來的血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)在伊馬替尼治療中出現(xiàn)T315I突變的患者對二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者加速期或急變期的患者異基因干細(xì)胞移植適應(yīng)癥新診斷的CML兒童和青年患者49供者及移植方案的選擇供者最佳：HLA相合同胞可考慮：HLA相合的無關(guān)供者或HLA半相合供者移植方案加速期與急變期患者：清髓預(yù)處理慢性期患者：清髓或減劑量預(yù)處理供者及移植方案的選擇供者最佳：HLA相合同胞可考慮：H50SCT后監(jiān)測CCyRRQ-PCR監(jiān)測，每3個月1次，共2年，隨后每6個月1次，共3年未緩解或復(fù)發(fā)檢測BCR-ABL，選擇TKI治療停用免疫抑制劑供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）干擾素（IFN）治療臨床試驗停止免疫抑制治療并監(jiān)測，可考慮：化療或二次移植SCT移植后3月起，TKI治療1年，預(yù)防復(fù)發(fā)檢測結(jié)果陽性SCT后監(jiān)測CCyRRQ-PCR監(jiān)測，未緩解或復(fù)發(fā)檢測BCR51CML診斷分期及預(yù)后評估CML治療反應(yīng)定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應(yīng)處理異基因干細(xì)胞移植在CML治療的應(yīng)用干擾素在CML治療中的應(yīng)用CML患者的妊娠管理目錄CML診斷分期及預(yù)后評估目錄52干擾素治療適應(yīng)癥及方案

適應(yīng)癥：TKI耐藥、不耐受且不適合SCT的CML-CP患者由于經(jīng)濟原因無法承擔(dān)TKI治療的，包括一線治療選