國家基本藥物的合理應(yīng)用培訓(xùn)課件

國家基本藥物的簡介提綱基本藥物合理應(yīng)用的含義不合理用藥的現(xiàn)象及后果合理用藥的基本理論國家基本藥物的簡介提綱基本藥物合理應(yīng)用的含義1

“基本藥物是適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價格合理，能夠保障供應(yīng)，公眾可公平獲得的藥品?！蔽覈舅幬锏亩x與同類藥物相比，基本藥物具有療效好，質(zhì)量好且穩(wěn)定、價格合理，不良反應(yīng)小，使用方便等特點(diǎn)，應(yīng)該是治療某種疾病的首選藥物，而不是簡單的便宜廉價藥。我國基本藥物的定義與同類藥物相比，基本藥物具有療效好，2可得、安全、有效、經(jīng)濟(jì)基本藥物合理應(yīng)用定義患者能得到適合于他們的臨床需要和符合他們個體需要的藥品以及正確的用藥方法（給藥途徑、劑量、給藥間隔時間和療程）；這些藥物必須質(zhì)量可靠、可獲得，而且可負(fù)擔(dān)得起（對患者和社會的費(fèi)用最低）?？傻谩踩?、有效、經(jīng)濟(jì)基本藥物合理應(yīng)用定義患者3“合理用藥”現(xiàn)狀世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，50%以上藥物都涉及處方、配發(fā)或銷售不當(dāng)，而且半數(shù)患者不能正確服用藥物。全球約有1/7的人因不合理用藥而死亡。在我國，臨床不合理用藥占全部用藥的11%～26%?！昂侠碛盟帯爆F(xiàn)狀世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，50%以上藥物都4基層用藥現(xiàn)狀藥物選擇不合理：抗菌藥物、激素藥物藥物聯(lián)用不合理：抗菌藥物聯(lián)用、抗菌藥物+激素、中藥注射劑的聯(lián)用劑量和給藥方式的不正確溶媒選擇不合理基層用藥現(xiàn)狀藥物選擇不合理：抗菌藥物、激素藥物5國家體制和監(jiān)管基層用藥不合理原因患者醫(yī)師：知識不足、輕培養(yǎng)國家體制和監(jiān)管基層用藥患者醫(yī)師：知識不足、輕培養(yǎng)6適應(yīng)癥與臨床診斷不符合適應(yīng)癥與臨床診斷不符合7特殊生理狀態(tài)特殊生理狀態(tài)8患者，羅某，男，60歲，因上呼吸道感染，某村鄉(xiāng)醫(yī)，在家給靜點(diǎn)頭孢唑啉鈉，靜點(diǎn)停止四小時后，羅某飲用4兩白酒，引起死亡。鄉(xiāng)醫(yī)缺少告知義務(wù)患者，羅某，男，60歲，因上呼吸道感染，某村鄉(xiāng)9

藥物正確無誤用藥指征適宜

藥物療效、安全性、使用及價格對病人適宜劑量、用法、療程妥當(dāng)用藥對象適宜，無禁忌癥，不良反應(yīng)小調(diào)配無誤（包括信息提供）病人順應(yīng)性良好合理用藥的核心：5R原則

RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime（按正確的途徑在恰當(dāng)?shù)臅r間對適當(dāng)?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物）合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（WHO,1997）合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（WHO,1997）10

1.預(yù)防作用疫苗抗感染

2.治療作用therapeuticaction

對因治療

針對病因治療

對癥治療改善癥狀，不除病因

急則治標(biāo)，緩則治本藥物作用的兩重性

一、治療效果1.預(yù)防作用疫苗抗感染

11

二、不良反應(yīng)adversedrugreaction

凡與用藥目的無關(guān),并為病人帶來不適

或痛苦的反應(yīng)。

副作用(sideeffect)

毒性反應(yīng)(toxicreaction):致癌致畸致突變

后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥反應(yīng)(反跳）(withdrawalreaction)

變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy)二、不良12

副作用(Sidereaction)

治療劑量出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用副作用(Sidereaction)

13

毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)

致畸胎(Teratogenesis)

致癌(Carcinogenesis)

致突變(Mutagenesis)毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxic14Phocomelia海豹肢癥FrancisKelseyPhocomelia海豹肢癥FrancisKelsey15Phocomelia海豹肢癥Phocomelia海豹肢癥16后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)時間過程：作用部位濃度滯后于血藥濃度；效應(yīng)過程滯后于濃度變化過程。

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后血藥濃17停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重

也稱反跳(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)18補(bǔ)體

Ⅰ型過敏反應(yīng)休克，哮喘

Ⅱ型溶細(xì)胞反應(yīng)溶血，

Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng)類風(fēng)濕T細(xì)胞遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)移植排除青霉素鏈霉素氯霉素磺胺變態(tài)反應(yīng)補(bǔ)體變態(tài)反應(yīng)19

特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）與遺傳有關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同，與原有效應(yīng)、劑量有關(guān)。不是免疫反應(yīng)，不需預(yù)先敏化過程；反應(yīng)嚴(yán)重程度一般與劑量成正比。

遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）20葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(G-6-PD)紅細(xì)胞

GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（還原型）GR維持紅細(xì)胞穩(wěn)定Hb解聚、變性

基因突變Heinz小體

H2O2+

Hb-SH葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(G-6-PD)紅細(xì)胞G-6-P2122

藥物即毒物,利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

22藥物即毒物,利弊并存，22劑量與效應(yīng)關(guān)系

dose-effectrelationship

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系最小有效量—能引起藥理效應(yīng)的最小劑量

(閾劑量thresholddose)最大有效量(極量)—出現(xiàn)最大療效的劑量(maximaleffectivedose)最小中毒量—出現(xiàn)中毒的最小劑量致死量—引起死亡的劑量劑量與效應(yīng)關(guān)系dose-effectrelationsh23作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量24量效曲線①量反應(yīng)的量效曲線

graded

量反應(yīng)—藥效強(qiáng)度以量的分級表示縱:效應(yīng)，橫:劑量→先陡后平曲線縱:%Emax，橫:lgD→對稱S型曲線量效曲線可測藥的作用強(qiáng)度和效能最大效應(yīng)Emax(效能)

—藥物能產(chǎn)生的最大作用半最大效應(yīng)濃度EC50_能引起50%最大效應(yīng)的劑量效價強(qiáng)度potency—在引起等效反應(yīng)時，劑量的比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪量效曲線①量反應(yīng)的量效曲線graded最大效應(yīng)Ema25②質(zhì)反應(yīng)的量效曲線

quantal質(zhì)反應(yīng)—效應(yīng)以陽性或陰性率表示橫:lgD，縱:反應(yīng)頻數(shù)→常態(tài)曲線橫:lgD，縱:累計反應(yīng)率→對稱S型質(zhì)反應(yīng)S型曲線可測LD50及ED50半數(shù)有效量—使50%個體有效的劑量［半數(shù)致死量LD50，TD50］［ED50］產(chǎn)生最大效應(yīng)50%的劑量量效曲線②質(zhì)反應(yīng)的量效曲線quantal半數(shù)有效量—使50%個體26③藥物安全度評價

LD50：大，毒性小治療指數(shù)—LD50/ED50thearpeuticindex越大越安全安全范圍—最小有效量與最小中毒量之間的距離ED95～TD5的距離安全指數(shù)=LD5/ED95可靠安全系數(shù)=LD1/ED99③藥物安全度評價LD50：大，毒性小27特殊人群用藥特殊人群用藥28什么是特殊人群？妊娠期及哺乳期婦女小兒老年人什么是特殊人群？291.妊娠期及哺乳期用藥

孕婦用藥的統(tǒng)計情況，平均3-4種，甚至可達(dá)10種：焦慮、煩燥—鎮(zhèn)靜、安眠藥環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆—保胎藥感染、感冒—抗生素妊娠高血壓—降壓、利尿藥妊娠糖尿病—降糖藥1.妊娠期及哺乳期用藥孕婦用藥的統(tǒng)計情況30孕婦用藥著名的“反應(yīng)?！笔录?0世紀(jì)60年代，著名的“反應(yīng)停”事件，動物無致死量，“無毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應(yīng)，1961年報告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例。孕婦用藥著名的“反應(yīng)?！笔录?0世紀(jì)60年代，著名的“反應(yīng)停31“反應(yīng)?！笔录c“海豹肢”畸形“反應(yīng)停”事件與“海豹肢”畸形32“反應(yīng)?！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應(yīng)?！憋L(fēng)靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請；負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)停”對人有非常好的催眠作用，但動物催眠效果不明顯；凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強(qiáng)制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應(yīng)停”的德國公司被迫倒閉；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。弗蘭西斯·凱爾西“反應(yīng)?！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；弗蘭33

藥物的不良影響及用藥選擇（1）藥物的性質(zhì)：脂溶性高易透過胎盤離子化程度高不易透過胎盤分子量小易透過胎盤藥物的不良影響及用藥選擇脂溶性高易透過胎盤離子化程度高不易34

藥物的不良影響及用藥選擇（2）藥物的劑量：劑量大重復(fù)使用持續(xù)時間長造成胎兒損害，甚至死亡藥物的不良影響及用藥選擇（2）藥物的劑量：劑量大重復(fù)使用持35

藥物的不良影響及用藥選擇（3）藥物的親和性：

由于遺傳異質(zhì)的存在，人與人之間，人與動物之間的藥物親和性可能存在很大差異。如“反應(yīng)停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；藥物的不良影響及用藥選擇36受精后2周內(nèi)全或無胚胎早期死亡、流產(chǎn)不受影響、繼續(xù)發(fā)育受精后3-8周內(nèi)致畸高度敏感期形態(tài)異常，形成畸形9周以后功能完善期生長受限、低體重和功能行為異常

（4）藥物對孕期的影響

藥物的不良影響及用藥選擇受精后2周內(nèi)全或無胚胎早期死亡、流產(chǎn)不受影響、繼續(xù)發(fā)育受精后37妊娠期用藥原則

1.生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時需詢問末次月經(jīng)及是否懷孕，以免“忽略用藥”；

2.有急慢性疾病應(yīng)注意在孕前治療；女方如患有心臟病、腎臟病、高血壓等應(yīng)考慮能否承受孕產(chǎn)全過程。女方如患有精神病、糖尿病、癲癇、甲狀腺功能異常等，治療中不宜妊娠。一些良性腫瘤：如乳腺或盆腔內(nèi)良性腫瘤以及經(jīng)常發(fā)作的慢性闌尾炎等，均易在孕前手術(shù)。否則孕期加重再行治療，不論麻醉或手術(shù)中問題均可影響妊娠或胎兒。惡性腫瘤均應(yīng)治療后再妊娠。男女一方患有傳染性疾?。喝绶谓Y(jié)核、病毒性肝炎、淋病、尖銳濕疣等在傳染期均不宜受孕。妊娠期用藥原則1.生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時38

3.杜絕孕婦自服藥；

4.孕婦患病，必須服藥時，應(yīng)選取有效且對胎兒安全的藥物，根據(jù)FDA分級ABCDX級；

5.早孕期間服用過明顯致畸的藥物應(yīng)考慮終止妊娠；

6.哺乳期用藥一般無需中斷哺乳，可選擇哺乳后立即服藥，盡可能延長下一次哺乳，延長服藥-哺乳間隔時間，減輕乳汁中的藥物濃度；

妊娠期用藥原則3.杜絕孕婦自服藥；妊娠期用藥原則39A類

已證實(shí)此類藥對胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。如青霉素類B類

動物試驗(yàn)及在人類未證實(shí)對胎兒有危害，動物試驗(yàn)說明對胎畜無危害，但對人類尤其對妊娠3個月及其后6個月有否危害缺乏充分研究的報道，多數(shù)常用藥物屬于此類。

C類對動物及人均無充分研究，或?qū)游锾バ笥胁涣加绊?，但沒有對人的有關(guān)觀察報道。這類藥物臨床選用最困難，而很多常用藥都屬于此類。

D類

對胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疾病的效益明顯地超過這些危害。

X類

已證實(shí)對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。

FDA將藥品安全性分類：A類已證實(shí)此類藥對胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。40可能有致畸作用的藥物

可能有致畸作用的藥物

41肯定有致畸作用的藥物

肯定有致畸作用的藥物42對胎兒及新生兒有不良影響的常用藥物

對胎兒及新生兒有不良影響的常用藥物43哺乳期婦女臨床用藥-藥物母乳排泄

游離型藥物濃度梯度：pH或蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，會影響藥物游離型的濃度，從而影響血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物分子大?。悍肿釉叫≡揭邹D(zhuǎn)運(yùn);血漿與乳汁中的pH：正常乳汁pH值約為7.08(<母體血漿)，弱堿性藥物（如紅霉素）易在乳汁中排泄，而弱酸性藥物（如青霉素）較難排泄。藥物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血漿，脂溶性高的藥物易于轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁。哺乳期婦女臨床用藥-藥物母乳排泄44哺乳期用藥注意事項(xiàng)乳母用藥應(yīng)具明確指征；在不影響治療效果的情況下，選用進(jìn)入乳汁最少、對新生兒影響最少的藥物；可在服藥后立即哺乳，并盡可能將下次哺乳時間推遲，有利于乳兒吸吮母乳時避開藥物高峰期，還可根據(jù)藥物的半衰期來調(diào)整用藥與哺乳的最佳間隔時間；乳母應(yīng)用的藥物劑量較大或療程較長，有可能對乳兒產(chǎn)生不良影響時，應(yīng)檢測乳兒的血藥濃度；若乳母必須用藥，又不能證實(shí)該藥對新生兒是否安全時可暫停哺乳；若乳母應(yīng)用的藥物也能用于治療新生兒疾病，一般不影響哺乳。哺乳期用藥注意事項(xiàng)乳母用藥應(yīng)具明確指征；45

對乳嬰有明顯影響的藥物

對乳嬰有明顯影響的藥物46對乳嬰有輕度影響的藥物

對乳嬰有輕度影響的藥物

47案例：貴州省某醫(yī)院母親生育胎兒平產(chǎn)過程中實(shí)施外陰側(cè)切術(shù)使用可待因鎮(zhèn)痛2.持續(xù)母乳喂養(yǎng)3.13天后，嬰兒死亡案例：48可能原因：可待因經(jīng)母親肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進(jìn)入乳汁嬰兒吸吮呼吸抑制死亡母親很可能為藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者

哺乳期用藥可能原因：可待因經(jīng)母親肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進(jìn)入乳汁嬰兒492.小兒用藥小兒用藥指導(dǎo)原則小兒用藥的依從性小兒藥量的換算選擇最適宜的給藥途徑和給藥方法2.小兒用藥50小兒用藥指導(dǎo)原則1.首先要明確診斷感染性疾?。杭?xì)菌(G＋,G－)，病毒，衣原體，支原體，鉤端螺旋體，真菌，寄生蟲；非感染性疾病：惡性腫瘤，癌癥，遺傳內(nèi)分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊亂；小兒用藥指導(dǎo)原則1.首先要明確診斷51小兒用藥指導(dǎo)原則2.了解患兒的代謝新陳代謝旺盛，循環(huán)時間短，藥物排泄快；肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完善；腎臟排泄功能不足；胃腸道負(fù)擔(dān)過重，酶活性低，正常菌叢未建立；在組織的分布不同；小兒用藥指導(dǎo)原則2.了解患兒的代謝52小兒用藥指導(dǎo)原則3.小兒藥物治療中的一些特殊問題抗生素類：氨基糖苷類,氯霉素,四環(huán)素,喹諾酮；激素類：影響身高,降低免疫力,并發(fā)水痘預(yù)后差；鎮(zhèn)咳藥：支氣管狹窄，不會咳嗽；止瀉藥與瀉藥；高濃度給氧：晶狀體后纖維化,支氣管肺發(fā)育不全；乳母應(yīng)慎用藥；小兒用藥指導(dǎo)原則3.小兒藥物治療中的一些特殊問題53小兒用藥指導(dǎo)原則４.熟悉藥物的作用和副作用、配伍禁忌

很多藥物有多種藥理作用，在治療某一種疾病時，只是利用其中的一種作用，而其他作用可能對患兒帶來不良影響，也可認(rèn)為是副作用。阿司匹林，阿托品，胃復(fù)安＋阿托品，微生態(tài)制劑＋抗生素，喹諾酮＋頭孢類，毛地黃＋鈣劑，頭孢曲松鈉＋含鈣劑注射液小兒用藥指導(dǎo)原則４.熟悉藥物的作用和副作用、配伍禁忌54小兒用藥指導(dǎo)原則５.防止藥物慢性中毒

維生素Ａ中毒，維生素Ｄ中毒６.藥物劑量的掌握抗生素：重癥感染量要加大；同一藥物用藥目的不同，劑量不同；新生兒、早產(chǎn)兒劑量要適宜；７.中醫(yī)藥在兒科的應(yīng)用病毒感染性疾病，疾病的康復(fù)期，對癥治療，調(diào)理胃腸功能。小兒用藥指導(dǎo)原則５.防止藥物慢性中毒55

小兒用藥的依從性依從性(compliance):又稱順從性、順應(yīng)性，指患者對藥物的接受程度。為改進(jìn)小兒用藥的依從性，當(dāng)前世界各國小兒用藥有兩大特點(diǎn)：努力生產(chǎn)口服制劑代替注射制劑生產(chǎn)糖漿及顆粒劑小兒用藥的依從性依從性(compliance):又56小兒藥量的換算1.根據(jù)體重計算小兒劑量=成人劑量×

小兒劑量=體重×藥量/kg2.根據(jù)體表面積計算小兒劑量=

體表面積=(體重×0.035)+0.1(體重≤30kg)

每增加體重5kg，增加體表面積0.1m2(體重>30kg)成人劑量×小兒體表面積1.73m2小兒體重70kg小兒藥量的換算1.根據(jù)體重計算成人劑量×小兒體表面積1.757小兒藥量的換算3.根據(jù)年齡計算嬰兒量=

兒童量=月齡×成人量150年齡×成人量年齡+12小兒藥量的換算3.根據(jù)年齡計算月齡×成人量150年齡×58

選擇最適宜的給藥途徑和方法1.給藥途徑胃腸道給藥：口服、直腸；胃腸道外給藥：肌注、靜注、經(jīng)皮、霧化吸入、鞘注；2.選擇方法根據(jù)病情輕重緩急、用藥目的以及藥物本身的性質(zhì)決定。危重病人靜脈給藥，腸道感染口服給藥，哮喘病人氣霧劑。選擇最適宜的給藥途徑和方法1.給藥途徑593.老年人用藥3.1概述全球186個國家有68個已進(jìn)入老年型社會；預(yù)計2020年全球60歲以上老年人達(dá)10億；中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復(fù)雜性，使老年人合理用藥的研究和實(shí)踐成為必需。3.老年人用藥3.1概述603.2老年期藥代動力學(xué)特點(diǎn)PK參數(shù)生理改變藥物的臨床意義吸收胃PH值升高，體液減少，胃中藥物失活減少，體液藥物濃度增高，半衰期延長分布肌肉減少，脂肪增加血清白蛋白減少α1-酸性球蛋白增加脂溶性藥物分布增加;與清蛋白高度結(jié)合的酸性藥在血漿內(nèi)的游離部分增加；與α1-酸性球蛋白結(jié)合的藥物游離部分減少代謝肝實(shí)質(zhì)減少；肝血流量減少藥物首關(guān)消除減低；藥物的生物轉(zhuǎn)化率減低；排泄腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少腎清除藥物能力降低；3.2老年期藥代動力學(xué)特點(diǎn)PK參數(shù)生理改變藥物的臨床意義吸613.3老年期藥效動力學(xué)特點(diǎn)老年人藥效的改變源于藥物-受體相互作用的變化（受體的數(shù)量和質(zhì)量）、受體后過程的變化或器官的老年病理性改變；老年人體內(nèi)的適應(yīng)性平衡機(jī)制較為遲鈍，可改變藥物作用的形式和強(qiáng)度：如50歲以上老人餐后2小時血糖平均增加1mg/dl；體溫調(diào)節(jié)也有改變，較難適應(yīng)低溫；老年人對藥物敏感性改變：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥敏感性增加，如麻醉劑、阿片類、精神類藥物須慎用；某些可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，須考慮老年人敏感性增加，如華法林、ACEI類、嗎啡等；但磺脲類降糖藥、β受體阻斷藥等隨著老齡化出現(xiàn)敏感性降低，也需慎用。3.3老年期藥效動力學(xué)特點(diǎn)老年人藥效的改變源于藥物-受體相623.4老年人藥物不良反應(yīng)與DDI據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年齡超過60歲的老人；老年人用藥危險性增加的獨(dú)立因素：腎功能下降、多藥合用、女性；老年人疾病較多，難以區(qū)分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應(yīng)，因而對藥物不良反應(yīng)的診斷和處理更為復(fù)雜。例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓皮質(zhì)激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿?。?.4老年人藥物不良反應(yīng)與DDI據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原63藥效學(xué)相互作用：具有類似藥理效應(yīng)或不良反應(yīng)的藥物合用時可出現(xiàn)，其共同效應(yīng)可增強(qiáng)或拮抗其對如凝血或副交感神經(jīng)等生理系統(tǒng)的作用；藥動學(xué)相互作用：可改變合用藥物的代謝或清除，如胺碘酮可使地高辛的腎臟清除減慢，造成洋地黃中毒，需密切監(jiān)測；食物-藥物相互作用：常見類型涉及藥物的胃腸道吸收和肝腸代謝，如葡萄柚汁減少CYP3A4底物藥物的吸收，使藥物失效。3.4老年人藥物不良反應(yīng)與DDI藥效學(xué)相互作用：具有類似藥理效應(yīng)或不良反應(yīng)的藥物合用時可出現(xiàn)643.5老年人用藥的注意點(diǎn)：有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風(fēng)險比不理想，即不良反應(yīng)的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物；劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負(fù)荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數(shù)低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2；給藥方案：多藥合用、給藥次數(shù)頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應(yīng)盡量減少老年人用藥的數(shù)目及用藥次數(shù)，以增加依從性；藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項(xiàng)重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，注意與病人討論選擇，優(yōu)先使用相對廉價藥品。病人依從性：約40%的病人不遵醫(yī)囑服藥，應(yīng)做到處方指導(dǎo)明確，促進(jìn)醫(yī)患關(guān)系的融洽，讓病人參與藥物選擇。3.5老年人用藥的注意點(diǎn)：有效性和安全性：老年人藥物治療的65

用藥原則：仔細(xì)閱讀病歷，區(qū)分疾病是否源于藥物或藥物不良反應(yīng)；用藥應(yīng)有合理的指征；小劑量開始治療，增加劑量前需等至少3個藥物半衰期，注意監(jiān)測血藥濃度；警惕藥物反應(yīng)和相互作用，了解病人服用的其他藥物；簡化治療方案，設(shè)定合理的服藥時間并減少服藥次數(shù)。3.6老年人用藥的原則：用藥原則：3.6老年人用藥的原則：663.7老年人常用藥物舉例：抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平、非洛地平等）首選，后者可減少老年人心血管事件發(fā)生率，若伴心絞痛則更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛風(fēng)發(fā)病率高，應(yīng)注意藥物帶來的低血鉀、高血糖及高尿酸血癥；β-受體阻斷藥治療老年高血壓受質(zhì)疑，禁忌癥包括慢阻肺和外周血管疾病；強(qiáng)效降壓藥如胍乙啶和米諾地爾通常不用?？剐穆墒СＫ帲壕哂姓Ｑ寮◆降睦夏瓴∪说馗咝燎宄式档?0%，劑量須降低（0.125mg/d）并監(jiān)測血清地高辛水平。3.7老年人常用藥物舉例：抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶67抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，>75歲老年人使用華法林易發(fā)生腦出血，需降低負(fù)荷劑量（<7.5mg/d）和維持劑量（<5mg/d）；抗帕金森病藥：老年病人左旋多巴清除率降低，對直立性低血壓和意識模糊反應(yīng)敏感，建議早期使用多巴胺受體激動藥并減少左旋多巴用量，從而避免和延緩并發(fā)癥。3.7老年人常用藥物舉例：抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，>75歲老年人使用華法68精神病藥：老年病人敏感性增加，抗精神病藥的起始劑量約為成人劑量的1/4；躁狂病人常用鋰鹽治療，而ACEI類和袢利尿藥可增加鋰中毒危險，尤其對于初用者；老年人對新型非典型性抗精神病藥，如奧氮平耐受良好。鎮(zhèn)靜催眠藥：老年人慎用長效苯二氮卓類，可出現(xiàn)體內(nèi)蓄積和毒性增加，導(dǎo)致記憶力、智力損害和共濟(jì)失調(diào)而發(fā)生跌倒和骨折；抗抑郁藥：老年人對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的肝臟消除能力降低，起始劑量應(yīng)減少為50%；3.7老年人常用藥物舉例：精神病藥：老年病人敏感性增加，抗精神病藥的起始劑量約為成人劑69降血糖藥：磺脲類引起低血糖反應(yīng)的風(fēng)險隨著年齡增加而增加。非甾體類抗炎藥：可引起老年人不可逆性腎損傷，僅用于對乙酰氨基酚治療無效時并監(jiān)測血清肌酐水平；COX-2抑制劑對老年病人較安全。抗菌藥：老年人抗菌藥物的使用原則基本同年輕人，但必須考慮細(xì)菌生態(tài)學(xué)和腎功能降低的影響。3.7老年人常用藥物舉例：降血糖藥：磺脲類引起低血糖反應(yīng)的風(fēng)險隨著年齡增加而增加。3.70肝、腎功能不全患者的合理用藥肝、腎功能不全患者的合理用藥71第一階段代謝第二階段代謝本身有效或?yàn)榍绑w藥活化的或更活的無活性的藥物原型氧化、還原、水解主要由原藥催化有極性基團(tuán)的藥物結(jié)合的藥物可以與葡萄糖醛酸、氨基酸、硫酸、乙?；Y(jié)合、主要由轉(zhuǎn)移酶催化極性較低，腎小管內(nèi)易重吸收，排泄較少極性較低，腎小管內(nèi)易重吸收，排泄較少腎小管內(nèi)不易重吸收，排泄出體外第一階段代謝第二階段代謝本身有效或活化的或更活的無活性的藥物72消除半衰期（t1/2）

血藥濃度降低一半所需的時間，稱為半衰期（t1/2），通常是指藥物消除的半衰期。意義：

1.反映藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。

2.制定給藥間隔的重要依據(jù)。

3.預(yù)計連續(xù)給藥后達(dá)Css的時間和停藥后

從體內(nèi)消除所需時間。

消除半衰期（t1/2）血藥濃度降低一半所需的時間，稱為半73肝臟疾病時的用藥問題禁用或慎用損肝藥物,避免藥物性肝毒性的發(fā)生。

慎用經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物。

禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物。

禁用或慎用抗凝血藥。不宜用經(jīng)肝活化生效的藥物。

少用為妥，必要時才用藥。肝臟疾病時的用藥問題禁用或慎用損肝藥物,避免藥物性肝毒性的發(fā)74肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整

主要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化消除的藥物以及血

中游離藥物的濃度受肝病影響顯著的藥物

應(yīng)用于肝病患者時必須調(diào)整給藥方案。肝臟可經(jīng)過多種途徑清除藥物，不同類型

的肝病對藥物代謝的影響存在明顯差異，

因此目前仍無法準(zhǔn)確估計肝病患者的藥物

肝清除率，使患者的劑量調(diào)整非常困難。肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整

主要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化消除的藥75對于肝病患者的用藥可參考以下經(jīng)驗(yàn)調(diào)整劑量

劑量調(diào)整方案適用情況不調(diào)整或稍許調(diào)整①輕度肝??；②藥物主要由腎排泄，且腎功能正常；③肝外代謝藥物；④短期用藥；⑤靜脈短期用藥及不受酶/血流影響的藥物；⑥藥物敏感性不變。劑量下調(diào)約25%①約40%藥物通過肝臟消除，腎功能正常；②靜脈給藥，受血流影響，但藥物蛋白結(jié)合率不變；③受酶/血流影響，短期口服給藥；④安全范圍較大的藥物。劑量下調(diào)25%以上①藥物代謝受肝病影響且長期用藥；②安全范圍小，藥物蛋白結(jié)合率改變明顯；③受血流影響且口服給藥；④藥物經(jīng)腎排泄且嚴(yán)重腎功能不全；⑤肝病所致的對藥物敏感性改變。對于肝病患者的用藥可參考以下經(jīng)驗(yàn)調(diào)整劑量劑量調(diào)整方案適用76腎臟疾病時的選擇用藥盡量避免應(yīng)用有腎毒性的藥物如氨基糖苷等。腎功能不全者具有活性的藥物原形及代謝產(chǎn)物蓄積可使藥物治療效應(yīng)加強(qiáng)，導(dǎo)致毒性反應(yīng)。

皮質(zhì)類固醇、四環(huán)素等，有抗同化作用或增強(qiáng)異化作用可致負(fù)氮平衡，加重腎功能不全患者的氮質(zhì)血癥。

部分藥物其毒性反應(yīng)可因腎功能不全而加劇，如鎮(zhèn)靜藥、嗎啡等對神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)增加。

腎功能減退時應(yīng)用藥物必須非常慎重，甚至避免應(yīng)用。應(yīng)根據(jù)腎功能損害的程度等因素考慮，既要慎重選藥，又要適當(dāng)調(diào)整給藥方案，才能保證藥物治療的安全和有效。

腎臟疾病時的選擇用藥盡量避免應(yīng)用有腎毒性的藥物如氨基糖苷等。77腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整腎臟是人體排泄的重要器官，腎功能決定腎臟排泄藥物的能力，對于腎功能不全的患者，其腎臟排泄藥物能力降低，藥物的消除變慢，即藥物的消除速率常數(shù)k減小，清除率Cl降低，半衰期t1/2延長，尤其是腎毒性較大和主要經(jīng)腎排泄的藥物，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)。因此對于腎功能減退的患者，應(yīng)進(jìn)行給藥方案調(diào)整。腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整78腎功能損害程度與肌酐清除率腎功能肌酐清除率（ml/min)正常80～120輕度損害40～80中度損害20～40重度損害5～20無尿﹤5腎功能損害程度與肌酐清除率腎功能肌酐清除率（ml79腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整通常藥物的腎清除率Clr與肌酐清除率Clcr成正比，當(dāng)藥物主要由腎排泄消除時，可根據(jù)CLcr估算藥物的消除速率常數(shù)k，進(jìn)而計算調(diào)整后的給藥劑量或給藥間隔時間。藥物的總清除率（CL）等于腎清除率（CLr）與非腎清除率（CLnr）之和腎功能不全患者的給藥方案調(diào)整藥物的總清除率（CL）等于腎清除80給藥方案調(diào)整k*=k’+Clcr100k*=100k’+100Clcr給藥方案調(diào)整k*=k’+Clcr81肌酐清除率（CLcr）的求算若系女性，CLcr為上式求得值乘以0.85肌酐清除率（CLcr）的求算若系女性，CLcr為上式求得值82舉例慶大霉素的正常人用量為60mg,8h1次,肌內(nèi)注射。一腎衰患者，其Clcr為40ml/（min.1.73m2),試問該病人應(yīng)如何調(diào)整給藥方案?舉例慶大霉素的正常人用量為60mg,8h1次,肌83解：

查資料得k’、α及正常人k值

解：查資料得k’、α及正常人k值84Thankyou!Thankyou!85國家基本藥物的簡介提綱基本藥物合理應(yīng)用的含義不合理用藥的現(xiàn)象及后果合理用藥的基本理論國家基本藥物的簡介提綱基本藥物合理應(yīng)用的含義86

“基本藥物是適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價格合理，能夠保障供應(yīng)，公眾可公平獲得的藥品?！蔽覈舅幬锏亩x與同類藥物相比，基本藥物具有療效好，質(zhì)量好且穩(wěn)定、價格合理，不良反應(yīng)小，使用方便等特點(diǎn)，應(yīng)該是治療某種疾病的首選藥物，而不是簡單的便宜廉價藥。我國基本藥物的定義與同類藥物相比，基本藥物具有療效好，87可得、安全、有效、經(jīng)濟(jì)基本藥物合理應(yīng)用定義患者能得到適合于他們的臨床需要和符合他們個體需要的藥品以及正確的用藥方法（給藥途徑、劑量、給藥間隔時間和療程）；這些藥物必須質(zhì)量可靠、可獲得，而且可負(fù)擔(dān)得起（對患者和社會的費(fèi)用最低）。可得、安全、有效、經(jīng)濟(jì)基本藥物合理應(yīng)用定義患者88“合理用藥”現(xiàn)狀世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，50%以上藥物都涉及處方、配發(fā)或銷售不當(dāng)，而且半數(shù)患者不能正確服用藥物。全球約有1/7的人因不合理用藥而死亡。在我國，臨床不合理用藥占全部用藥的11%～26%?！昂侠碛盟帯爆F(xiàn)狀世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，50%以上藥物都89基層用藥現(xiàn)狀藥物選擇不合理：抗菌藥物、激素藥物藥物聯(lián)用不合理：抗菌藥物聯(lián)用、抗菌藥物+激素、中藥注射劑的聯(lián)用劑量和給藥方式的不正確溶媒選擇不合理基層用藥現(xiàn)狀藥物選擇不合理：抗菌藥物、激素藥物90國家體制和監(jiān)管基層用藥不合理原因患者醫(yī)師：知識不足、輕培養(yǎng)國家體制和監(jiān)管基層用藥患者醫(yī)師：知識不足、輕培養(yǎng)91適應(yīng)癥與臨床診斷不符合適應(yīng)癥與臨床診斷不符合92特殊生理狀態(tài)特殊生理狀態(tài)93患者，羅某，男，60歲，因上呼吸道感染，某村鄉(xiāng)醫(yī)，在家給靜點(diǎn)頭孢唑啉鈉，靜點(diǎn)停止四小時后，羅某飲用4兩白酒，引起死亡。鄉(xiāng)醫(yī)缺少告知義務(wù)患者，羅某，男，60歲，因上呼吸道感染，某村鄉(xiāng)94

藥物正確無誤用藥指征適宜

藥物療效、安全性、使用及價格對病人適宜劑量、用法、療程妥當(dāng)用藥對象適宜，無禁忌癥，不良反應(yīng)小調(diào)配無誤（包括信息提供）病人順應(yīng)性良好合理用藥的核心：5R原則

RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime（按正確的途徑在恰當(dāng)?shù)臅r間對適當(dāng)?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物）合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（WHO,1997）合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（WHO,1997）95

1.預(yù)防作用疫苗抗感染

2.治療作用therapeuticaction

對因治療

針對病因治療

對癥治療改善癥狀，不除病因

急則治標(biāo)，緩則治本藥物作用的兩重性

一、治療效果1.預(yù)防作用疫苗抗感染

96

二、不良反應(yīng)adversedrugreaction

凡與用藥目的無關(guān),并為病人帶來不適

或痛苦的反應(yīng)。

副作用(sideeffect)

毒性反應(yīng)(toxicreaction):致癌致畸致突變

后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥反應(yīng)(反跳）(withdrawalreaction)

變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)

特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy)二、不良97

副作用(Sidereaction)

治療劑量出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用副作用(Sidereaction)

98

毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)

致畸胎(Teratogenesis)

致癌(Carcinogenesis)

致突變(Mutagenesis)毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxic99Phocomelia海豹肢癥FrancisKelseyPhocomelia海豹肢癥FrancisKelsey100Phocomelia海豹肢癥Phocomelia海豹肢癥101后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)時間過程：作用部位濃度滯后于血藥濃度；效應(yīng)過程滯后于濃度變化過程。

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后血藥濃102停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重

也稱反跳(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)103補(bǔ)體

Ⅰ型過敏反應(yīng)休克，哮喘

Ⅱ型溶細(xì)胞反應(yīng)溶血，

Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng)類風(fēng)濕T細(xì)胞遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)移植排除青霉素鏈霉素氯霉素磺胺變態(tài)反應(yīng)補(bǔ)體變態(tài)反應(yīng)104

特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）與遺傳有關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同，與原有效應(yīng)、劑量有關(guān)。不是免疫反應(yīng)，不需預(yù)先敏化過程；反應(yīng)嚴(yán)重程度一般與劑量成正比。

遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）105葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(G-6-PD)紅細(xì)胞

GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（還原型）GR維持紅細(xì)胞穩(wěn)定Hb解聚、變性

基因突變Heinz小體

H2O2+

Hb-SH葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(G-6-PD)紅細(xì)胞G-6-P106107

藥物即毒物,利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

22藥物即毒物,利弊并存，107劑量與效應(yīng)關(guān)系

dose-effectrelationship

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系最小有效量—能引起藥理效應(yīng)的最小劑量

(閾劑量thresholddose)最大有效量(極量)—出現(xiàn)最大療效的劑量(maximaleffectivedose)最小中毒量—出現(xiàn)中毒的最小劑量致死量—引起死亡的劑量劑量與效應(yīng)關(guān)系dose-effectrelationsh108作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量109量效曲線①量反應(yīng)的量效曲線

graded

量反應(yīng)—藥效強(qiáng)度以量的分級表示縱:效應(yīng)，橫:劑量→先陡后平曲線縱:%Emax，橫:lgD→對稱S型曲線量效曲線可測藥的作用強(qiáng)度和效能最大效應(yīng)Emax(效能)

—藥物能產(chǎn)生的最大作用半最大效應(yīng)濃度EC50_能引起50%最大效應(yīng)的劑量效價強(qiáng)度potency—在引起等效反應(yīng)時，劑量的比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪量效曲線①量反應(yīng)的量效曲線graded最大效應(yīng)Ema110②質(zhì)反應(yīng)的量效曲線

quantal質(zhì)反應(yīng)—效應(yīng)以陽性或陰性率表示橫:lgD，縱:反應(yīng)頻數(shù)→常態(tài)曲線橫:lgD，縱:累計反應(yīng)率→對稱S型質(zhì)反應(yīng)S型曲線可測LD50及ED50半數(shù)有效量—使50%個體有效的劑量［半數(shù)致死量LD50，TD50］［ED50］產(chǎn)生最大效應(yīng)50%的劑量量效曲線②質(zhì)反應(yīng)的量效曲線quantal半數(shù)有效量—使50%個體111③藥物安全度評價

LD50：大，毒性小治療指數(shù)—LD50/ED50thearpeuticindex越大越安全安全范圍—最小有效量與最小中毒量之間的距離ED95～TD5的距離安全指數(shù)=LD5/ED95可靠安全系數(shù)=LD1/ED99③藥物安全度評價LD50：大，毒性小112特殊人群用藥特殊人群用藥113什么是特殊人群？妊娠期及哺乳期婦女小兒老年人什么是特殊人群？1141.妊娠期及哺乳期用藥

孕婦用藥的統(tǒng)計情況，平均3-4種，甚至可達(dá)10種：焦慮、煩燥—鎮(zhèn)靜、安眠藥環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆—保胎藥感染、感冒—抗生素妊娠高血壓—降壓、利尿藥妊娠糖尿病—降糖藥1.妊娠期及哺乳期用藥孕婦用藥的統(tǒng)計情況115孕婦用藥著名的“反應(yīng)停”事件20世紀(jì)60年代，著名的“反應(yīng)?！笔录?，動物無致死量，“無毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應(yīng)，1961年報告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例。孕婦用藥著名的“反應(yīng)?！笔录?0世紀(jì)60年代，著名的“反應(yīng)停116“反應(yīng)?！笔录c“海豹肢”畸形“反應(yīng)?！笔录c“海豹肢”畸形117“反應(yīng)?！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應(yīng)?！憋L(fēng)靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請；負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)停”對人有非常好的催眠作用，但動物催眠效果不明顯；凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強(qiáng)制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡颈黄鹊归]；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。弗蘭西斯·凱爾西“反應(yīng)?！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；弗蘭118

藥物的不良影響及用藥選擇（1）藥物的性質(zhì)：脂溶性高易透過胎盤離子化程度高不易透過胎盤分子量小易透過胎盤藥物的不良影響及用藥選擇脂溶性高易透過胎盤離子化程度高不易119

藥物的不良影響及用藥選擇（2）藥物的劑量：劑量大重復(fù)使用持續(xù)時間長造成胎兒損害，甚至死亡藥物的不良影響及用藥選擇（2）藥物的劑量：劑量大重復(fù)使用持120

藥物的不良影響及用藥選擇（3）藥物的親和性：

由于遺傳異質(zhì)的存在，人與人之間，人與動物之間的藥物親和性可能存在很大差異。如“反應(yīng)?！笔录?，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；藥物的不良影響及用藥選擇121受精后2周內(nèi)全或無胚胎早期死亡、流產(chǎn)不受影響、繼續(xù)發(fā)育受精后3-8周內(nèi)致畸高度敏感期形態(tài)異常，形成畸形9周以后功能完善期生長受限、低體重和功能行為異常

（4）藥物對孕期的影響

藥物的不良影響及用藥選擇受精后2周內(nèi)全或無胚胎早期死亡、流產(chǎn)不受影響、繼續(xù)發(fā)育受精后122妊娠期用藥原則

1.生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時需詢問末次月經(jīng)及是否懷孕，以免“忽略用藥”；

2.有急慢性疾病應(yīng)注意在孕前治療；女方如患有心臟病、腎臟病、高血壓等應(yīng)考慮能否承受孕產(chǎn)全過程。女方如患有精神病、糖尿病、癲癇、甲狀腺功能異常等，治療中不宜妊娠。一些良性腫瘤：如乳腺或盆腔內(nèi)良性腫瘤以及經(jīng)常發(fā)作的慢性闌尾炎等，均易在孕前手術(shù)。否則孕期加重再行治療，不論麻醉或手術(shù)中問題均可影響妊娠或胎兒。惡性腫瘤均應(yīng)治療后再妊娠。男女一方患有傳染性疾?。喝绶谓Y(jié)核、病毒性肝炎、淋病、尖銳濕疣等在傳染期均不宜受孕。妊娠期用藥原則1.生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時123

3.杜絕孕婦自服藥；

4.孕婦患病，必須服藥時，應(yīng)選取有效且對胎兒安全的藥物，根據(jù)FDA分級ABCDX級；

5.早孕期間服用過明顯致畸的藥物應(yīng)考慮終止妊娠；

6.哺乳期用藥一般無需中斷哺乳，可選擇哺乳后立即服藥，盡可能延長下一次哺乳，延長服藥-哺乳間隔時間，減輕乳汁中的藥物濃度；

妊娠期用藥原則3.杜絕孕婦自服藥；妊娠期用藥原則124A類

已證實(shí)此類藥對胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。如青霉素類B類

動物試驗(yàn)及在人類未證實(shí)對胎兒有危害，動物試驗(yàn)說明對胎畜無危害，但對人類尤其對妊娠3個月及其后6個月有否危害缺乏充分研究的報道，多數(shù)常用藥物屬于此類。

C類對動物及人均無充分研究，或?qū)游锾バ笥胁涣加绊?，但沒有對人的有關(guān)觀察報道。這類藥物臨床選用最困難，而很多常用藥都屬于此類。

D類

對胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疾病的效益明顯地超過這些危害。

X類

已證實(shí)對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。

FDA將藥品安全性分類：A類已證實(shí)此類藥對胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。125可能有致畸作用的藥物

可能有致畸作用的藥物

126肯定有致畸作用的藥物

肯定有致畸作用的藥物127對胎兒及新生兒有不良影響的常用藥物

對胎兒及新生兒有不良影響的常用藥物128哺乳期婦女臨床用藥-藥物母乳排泄

游離型藥物濃度梯度：pH或蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，會影響藥物游離型的濃度，從而影響血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物分子大?。悍肿釉叫≡揭邹D(zhuǎn)運(yùn);血漿與乳汁中的pH：正常乳汁pH值約為7.08(<母體血漿)，弱堿性藥物（如紅霉素）易在乳汁中排泄，而弱酸性藥物（如青霉素）較難排泄。藥物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血漿，脂溶性高的藥物易于轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁。哺乳期婦女臨床用藥-藥物母乳排泄129哺乳期用藥注意事項(xiàng)乳母用藥應(yīng)具明確指征；在不影響治療效果的情況下，選用進(jìn)入乳汁最少、對新生兒影響最少的藥物；可在服藥后立即哺乳，并盡可能將下次哺乳時間推遲，有利于乳兒吸吮母乳時避開藥物高峰期，還可根據(jù)藥物的半衰期來調(diào)整用藥與哺乳的最佳間隔時間；乳母應(yīng)用的藥物劑量較大或療程較長，有可能對乳兒產(chǎn)生不良影響時，應(yīng)檢測乳兒的血藥濃度；若乳母必須用藥，又不能證實(shí)該藥對新生兒是否安全時可暫停哺乳；若乳母應(yīng)用的藥物也能用于治療新生兒疾病，一般不影響哺乳。哺乳期用藥注意事項(xiàng)乳母用藥應(yīng)具明確指征；130

對乳嬰有明顯影響的藥物

對乳嬰有明顯影響的藥物131對乳嬰有輕度影響的藥物

對乳嬰有輕度影響的藥物

132案例：貴州省某醫(yī)院母親生育胎兒平產(chǎn)過程中實(shí)施外陰側(cè)切術(shù)使用可待因鎮(zhèn)痛2.持續(xù)母乳喂養(yǎng)3.13天后，嬰兒死亡案例：133可能原因：可待因經(jīng)母親肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進(jìn)入乳汁嬰兒吸吮呼吸抑制死亡母親很可能為藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者

哺乳期用藥可能原因：可待因經(jīng)母親肝臟代謝生成嗎啡隨血液循環(huán)進(jìn)入乳汁嬰兒1342.小兒用藥小兒用藥指導(dǎo)原則小兒用藥的依從性小兒藥量的換算選擇最適宜的給藥途徑和給藥方法2.小兒用藥135小兒用藥指導(dǎo)原則1.首先要明確診斷感染性疾?。杭?xì)菌(G＋,G－)，病毒，衣原體，支原體，鉤端螺旋體，真菌，寄生蟲；非感染性疾?。簮盒阅[瘤，癌癥，遺傳內(nèi)分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊亂；小兒用藥指導(dǎo)原則1.首先要明確診斷136小兒用藥指導(dǎo)原則2.了解患兒的代謝新陳代謝旺盛，循環(huán)時間短，藥物排泄快；肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完善；腎臟排泄功能不足；胃腸道負(fù)擔(dān)過重，酶活性低，正常菌叢未建立；在組織的分布不同；小兒用藥指導(dǎo)原則2.了解患兒的代謝137小兒用藥指導(dǎo)原則3.小兒藥物治療中的一些特殊問題抗生素類：氨基糖苷類,氯霉素,四環(huán)素,喹諾酮；激素類：影響身高,降低免疫力,并發(fā)水痘預(yù)后差；鎮(zhèn)咳藥：支氣管狹窄，不會咳嗽；止瀉藥與瀉藥；高濃度給氧：晶狀體后纖維化,支氣管肺發(fā)育不全；乳母應(yīng)慎用藥；小兒用藥指導(dǎo)原則3.小兒藥物治療中的一些特殊問題138小兒用藥指導(dǎo)原則４.熟悉藥物的作用和副作用、配伍禁忌

很多藥物有多種藥理作用，在治療某一種疾病時，只是利用其中的一種作用，而其他作用可能對患兒帶來不良影響，也可認(rèn)為是副作用。阿司匹林，阿托品，胃復(fù)安＋阿托品，微生態(tài)制劑＋抗生素，喹諾酮＋頭孢類，毛地黃＋鈣劑，頭孢曲松鈉＋含鈣劑注射液小兒用藥指導(dǎo)原則４.熟悉藥物的作用和副作用、配伍禁忌139小兒用藥指導(dǎo)原則５.防止藥物慢性中毒

維生素Ａ中毒，維生素Ｄ中毒６.藥物劑量的掌握抗生素：重癥感染量要加大；同一藥物用藥目的不同，劑量不同；新生兒、早產(chǎn)兒劑量要適宜；７.中醫(yī)藥在兒科的應(yīng)用病毒感染性疾病，疾病的康復(fù)期，對癥治療，調(diào)理胃腸功能。小兒用藥指導(dǎo)原則５.防止藥物慢性中毒140

小兒用藥的依從性依從性(compliance):又稱順從性、順應(yīng)性，指患者對藥物的接受程度。為改進(jìn)小兒用藥的依從性，當(dāng)前世界各國小兒用藥有兩大特點(diǎn)：努力生產(chǎn)口服制劑代替注射制劑生產(chǎn)糖漿及顆粒劑小兒用藥的依從性依從性(compliance):又141小兒藥量的換算1.根據(jù)體重計算小兒劑量=成人劑量×

小兒劑量=體重×藥量/kg2.根據(jù)體表面積計算小兒劑量=

體表面積=(體重×0.035)+0.1(體重≤30kg)

每增加體重5kg，增加體表面積0.1m2(體重>30kg)成人劑量×小兒體表面積1.73m2小兒體重70kg小兒藥量的換算1.根據(jù)體重計算成人劑量×小兒體表面積1.7142小兒藥量的換算3.根據(jù)年齡計算嬰兒量=

兒童量=月齡×成人量150年齡×成人量年齡+12小兒藥量的換算3.根據(jù)年齡計算月齡×成人量150年齡×143

選擇最適宜的給藥途徑和方法1.給藥途徑胃腸道給藥：口服、直腸；胃腸道外給藥：肌注、靜注、經(jīng)皮、霧化吸入、鞘注；2.選擇方法根據(jù)病情輕重緩急、用藥目的以及藥物本身的性質(zhì)決定。危重病人靜脈給藥，腸道感染口服給藥，哮喘病人氣霧劑。選擇最適宜的給藥途徑和方法1.給藥途徑1443.老年人用藥3.1概述全球186個國家有68個已進(jìn)入老年型社會；預(yù)計2020年全球60歲以上老年人達(dá)10億；中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復(fù)雜性，使老年人合理用藥的研究和實(shí)踐成為必需。3.老年人用藥3.1概述1453.2老年期藥代動力學(xué)特點(diǎn)PK參數(shù)生理改變藥物的臨床意義吸收胃PH值升高，體液減少，胃中藥物失活減少，體液藥物濃度增高，半衰期延長分布肌肉減少，脂肪增加血清白蛋白減少α1-酸性球蛋白增加脂溶性藥物分布增加;與清蛋白高度結(jié)合的酸性藥在血漿內(nèi)的游離部分增加；與α1-酸性球蛋白結(jié)合的藥物游離部分減少代謝肝實(shí)質(zhì)減少；肝血流量減少藥物首關(guān)消除減低；藥物的生物轉(zhuǎn)化率減低；排泄腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少腎清除藥物能力降低；3.2老年期藥代動力學(xué)特點(diǎn)PK參數(shù)生理改變藥物的臨床意義吸1463.3老年期藥效動力學(xué)特點(diǎn)老年人藥效的改變源于藥物-受體相互作用的變化（受體的數(shù)量和質(zhì)量）、受體后過程的變化或器官的老年病理性改變；老年人體內(nèi)的適應(yīng)性平衡機(jī)制較為遲鈍，可改變藥物作用的形式和強(qiáng)度：如50歲以上老人餐后2小時血糖平均增加1mg/dl；體溫調(diào)節(jié)也有改變，較難適應(yīng)低溫；老年人對藥物敏感性改變：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥敏感性增加，如麻醉劑、阿片類、精神類藥物須慎用；某些可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，須考慮老年人敏感性增加，如華法林、ACEI類、嗎啡等；但磺脲類降糖藥、β受體阻斷藥等隨著老齡化出現(xiàn)敏感性降低，也需慎用。3.3老年期藥效動力學(xué)特點(diǎn)老年人藥效的改變源于藥物-受體相1473.4老年人藥物不良反應(yīng)與DDI據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年齡超過60歲的老人；老年人用藥危險性增加的獨(dú)立因素：腎功能下降、多藥合用、女性；老年人疾病較多，難以區(qū)分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應(yīng)，因而對藥物不良反應(yīng)的診斷和處理更為復(fù)雜。例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓皮質(zhì)激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿??；3.4老年人藥物不良反應(yīng)與DDI據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原148藥效學(xué)相互作用：具有類似藥理效應(yīng)或不良反應(yīng)的藥物合用時可出現(xiàn)，其共同效應(yīng)可增強(qiáng)或拮抗其對如凝血或副交感神經(jīng)等生理系統(tǒng)的作用；藥動學(xué)相互作用：可改變合用藥物的代謝或清除，如胺碘酮可使地高辛的腎臟清除減慢，造成洋地黃中毒，需密切監(jiān)測；食物-藥物相互作用：常見類型涉及藥物的胃腸道吸收和肝腸代謝，如葡萄柚汁減少CYP3A4底物藥物的吸收，使藥物失效。3.4老年人藥物不良反應(yīng)與DDI藥效學(xué)相互作用：具有類似藥理效應(yīng)或不良反應(yīng)的藥物合用時可出現(xiàn)1493.5老年人用藥的注意點(diǎn)：有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風(fēng)險比不理想，即不良反應(yīng)的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物；劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負(fù)荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數(shù)低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2；給藥方案：多藥合用、給藥次數(shù)頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應(yīng)盡量減少老年人用藥的數(shù)目及用藥次數(shù)，以增加依從性；藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項(xiàng)重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，注意與病人討論選擇，優(yōu)先使用相對廉價藥品。病人依從性：約40%的病人不遵醫(yī)囑服藥，應(yīng)做到處方指導(dǎo)明確，促進(jìn)醫(yī)患關(guān)系的融洽，讓病人參與藥物選擇。3.5老年人用藥的注意點(diǎn)：有效性和安全性：老年人藥物治療的150

用藥原則：仔細(xì)閱讀病歷，區(qū)分疾病是否源于藥物或藥物不良反應(yīng)；用藥應(yīng)有合理的指征；小劑量開始治療，增加劑量前需等至少3個藥物半衰期，注意監(jiān)測血藥濃度；警惕藥物反應(yīng)和相互作用，了解病人服用的其他藥物；簡化治療方案，設(shè)定合理的服藥時間并減少服藥次數(shù)。3.6老年人用藥的原則：用藥原則：3.6老年人用藥的原則：1513.7老年人常用藥物舉例：抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平、非洛地平等）首選，后者可減少老年人心血管事件發(fā)生率，若伴心絞痛則更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛風(fēng)發(fā)病率高，應(yīng)注意藥物帶來的低血鉀、高血糖及高尿酸血癥；β-受體阻斷藥治療老年高血壓受質(zhì)疑，禁忌癥包括慢阻肺和外周血管疾?。粡?qiáng)效降壓藥如胍乙啶和米諾地爾通常不用?？剐穆墒СＫ帲壕哂姓Ｑ寮◆降睦夏瓴∪说馗咝燎宄式档?0%，劑量須降低（0.125mg/d）并監(jiān)測血清地高辛水平。3.7老年人常用藥物舉例：抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶152抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，>75歲老年人使用華法林易發(fā)生腦出血，需降低負(fù)荷劑量（<7.5mg/d）和維持劑量（<5mg/d）；抗帕金森病藥：老年病人左旋多巴清除率降低，對直立性低血壓和意識模糊反應(yīng)敏感，建議早期使用多巴胺受體激動藥并減少左旋多巴用量，從而避免和延緩并發(fā)癥。3.7老年人常用藥物舉例：抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，>75歲老年人使用華法153