抗真菌藥課件

第48章抗真菌藥

AntifungalDrugs

中山醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)林明棟2011.10第48章抗真菌藥

AntifungalDrugs內(nèi)容提要抗真菌藥抗生素類抗真菌藥唑類抗真菌藥丙烯胺類抗真菌藥嘧啶類抗真菌藥內(nèi)容提要抗真菌藥學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握：抗各類抗真菌藥代表藥物的特點(diǎn)。熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。教學(xué)基本要求學(xué)習(xí)重點(diǎn)教學(xué)基本要求抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為抗生素類(antibiotic)抗真菌藥唑類(azole)抗真菌藥丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等?？拐婢幙拐婢幬?antifungalagents)是指具有抑制兩性霉素B(amphotericinB)兩性霉素B幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。抗生素類抗真菌藥兩性霉素B(amphotericinB)抗生素類抗真菌靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。如對(duì)新隱球菌病的治愈率為75％，死亡率下降25～30％?？诜H用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、粘膜及眼角膜等表淺部真菌感染。臨床應(yīng)用靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦臨床應(yīng)用較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時(shí)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀兩性霉素脂質(zhì)體近年來(lái)已有3種供臨床使用：①脂質(zhì)體劑型（AmBisome），用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成②膠樣分散（ABCD），用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹脂質(zhì)體③復(fù)合物（ABLC），是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成兩性霉素脂質(zhì)體近年來(lái)已有3種供臨床使用：兩性霉素脂質(zhì)體制劑

均能減輕兩性霉素B的毒性尤其是腎臟毒性明顯減少與輸液有關(guān)的毒性反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、

惡心仍可發(fā)生但發(fā)生率要比傳統(tǒng)兩性霉素B低。兩性霉素脂質(zhì)體制劑均能減輕兩性霉素B的毒性抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。

制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。

局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見?？诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。制霉菌素(nystatin)抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒(méi)有作用?？沙练e在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂?；尹S霉素(grifulvin)灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。常見有頭痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指(趾)唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。唑類抗真菌藥唑類(azoles)抗真菌藥可分成唑類抗真菌藥

唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。

作用機(jī)制唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物

酮康唑是第一個(gè)口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多。酮康唑(ketoconazole)酮康唑(ketoconazole)咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜r(shí)生物利用度很低。目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無(wú)明顯不良反應(yīng)。益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole)咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。咪康唑(miconazole)和益康克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜灰孜?，血藥峰濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.5～5.5h。局部用藥治療各種淺部真菌感染?？嗣惯?clotrimazole)克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？嗣惯?clotrimazole)

聯(lián)苯芐唑抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。臨床用于治療皮膚癬菌感染。不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過(guò)性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。聯(lián)苯芐唑(bifonazole)聯(lián)苯芐唑(bifonazole)伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物?？诜樟己?，生物利用度約55%。不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。伊曲康唑(itraconazole)伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～1氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效。口服和靜脈給藥均有效。不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。氟康唑(fluconazole)氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10～500倍。對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。伏立康唑(voriconazole)伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具特比萘芬(terbinafine)活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部真菌感染如曲霉菌感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染等，需與唑類藥物或兩性霉素B合用，才可獲良好結(jié)果。不良反應(yīng)輕微，常見胃腸道反應(yīng)，較少發(fā)生肝炎和皮疹。丙烯胺類抗真菌藥特比萘芬(terbinafine)丙烯胺類抗真菌藥氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶在敏感真菌的細(xì)胞內(nèi)，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑?，影響DNA的合成。主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，療效不如兩性霉素B。由于易透過(guò)血腦屏障，對(duì)隱球菌性腦膜炎有較好療效，但不主張單獨(dú)應(yīng)用，常與兩性霉素B合用。嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶(flucytosine)嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到5%，廣泛分布于深部體液中?？诜?h后血中濃度達(dá)高峰，90%通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)由尿中排出。t1/2為3.5h。在腎功能衰竭時(shí)t1/2可延長(zhǎng)至200h。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、尿素氮升高等。用藥期間注意檢查血象和肝、腎功能，如有異常立即停藥，孕婦禁用。氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到抗真菌藥物作用機(jī)制抗真菌藥物作用機(jī)制中山醫(yī)學(xué)院林明棟yltbbs@

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中山醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)林明棟2011.10第48章抗真菌藥

AntifungalDrugs內(nèi)容提要抗真菌藥抗生素類抗真菌藥唑類抗真菌藥丙烯胺類抗真菌藥嘧啶類抗真菌藥內(nèi)容提要抗真菌藥學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握：抗各類抗真菌藥代表藥物的特點(diǎn)。熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。教學(xué)基本要求學(xué)習(xí)重點(diǎn)教學(xué)基本要求抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為抗生素類(antibiotic)抗真菌藥唑類(azole)抗真菌藥丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等?？拐婢幙拐婢幬?antifungalagents)是指具有抑制兩性霉素B(amphotericinB)兩性霉素B幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡?？股仡惪拐婢巸尚悦顾谺(amphotericinB)抗生素類抗真菌靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。如對(duì)新隱球菌病的治愈率為75％，死亡率下降25～30％?？诜H用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、粘膜及眼角膜等表淺部真菌感染。臨床應(yīng)用靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦臨床應(yīng)用較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時(shí)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀兩性霉素脂質(zhì)體近年來(lái)已有3種供臨床使用：①脂質(zhì)體劑型（AmBisome），用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成②膠樣分散（ABCD），用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹脂質(zhì)體③復(fù)合物（ABLC），是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成兩性霉素脂質(zhì)體近年來(lái)已有3種供臨床使用：兩性霉素脂質(zhì)體制劑

均能減輕兩性霉素B的毒性尤其是腎臟毒性明顯減少與輸液有關(guān)的毒性反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、

惡心仍可發(fā)生但發(fā)生率要比傳統(tǒng)兩性霉素B低。兩性霉素脂質(zhì)體制劑均能減輕兩性霉素B的毒性抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。

制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染。口服吸收很少，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。

局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見。口服后可引起暫時(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。制霉菌素(nystatin)抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌起殺滅作用，而對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對(duì)念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒(méi)有作用。可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂?；尹S霉素(grifulvin)灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。常見有頭痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對(duì)頭癬療效較好，指(趾)唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。唑類抗真菌藥唑類(azoles)抗真菌藥可分成唑類抗真菌藥

唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。

作用機(jī)制唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物

酮康唑是第一個(gè)口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多。酮康唑(ketoconazole)酮康唑(ketoconazole)咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜r(shí)生物利用度很低。目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和粘膜不易吸收，無(wú)明顯不良反應(yīng)。益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole)咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。咪康唑(miconazole)和益康克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜灰孜眨幏鍧舛容^低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.5～5.5h。局部用藥治療各種淺部真菌感染?？嗣惯?clotrimazole)克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？嗣惯?clotrimazole)

聯(lián)苯芐唑抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。臨床用于治療皮膚癬菌感染。不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過(guò)性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。聯(lián)苯芐唑(bifonazole)聯(lián)苯芐唑(bifonazole)伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。口服吸收良好，生物利用度約55%。不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。伊曲康唑(itraconazole)伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～1氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效。口服和靜脈給藥均有效。不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。氟康唑(fluconazole)氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10～500倍。對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。伏立康唑(voric