藥品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與總結(jié)報(bào)告教材課件

新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

與總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究基地梁德榮教授新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

與總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥品1提要臨床試驗(yàn)方案的重要性與主要內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題提要臨床試驗(yàn)方案的重要性與主要內(nèi)容2一、臨床試驗(yàn)方案（Protocol）的重要性與主要內(nèi)容1、重要性是臨床試驗(yàn)的主要文件是實(shí)施GCP的重要環(huán)節(jié)是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)是對(duì)藥品進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)的可靠保證一、臨床試驗(yàn)方案（Protocol）的重要性與主要內(nèi)32.基本要求方案應(yīng)由研究者（Investigator）與申辦者（Sponsor）在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前共同討論制定。方案必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者及申辦者簽章并注明日期。臨床試驗(yàn)方案必須報(bào)倫理委員會(huì)審批后方能實(shí)施。臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。2.基本要求方案應(yīng)由研究者（Investigator）與申43.主要內(nèi)容(GCP第四章第十七條）（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；3.主要內(nèi)容(GCP第四章第十七條）5（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；

（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；6（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；

（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分7（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；

（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；8（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；

（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；9（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；10二、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則1、對(duì)照試驗(yàn)（comparativestudy)

1)必要性：

為盡可能避免或減少由于各種因素干擾而造成的誤差，排除非藥物因素對(duì)新藥臨床評(píng)價(jià)的影響，新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)置對(duì)照組。二、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則1、對(duì)照試驗(yàn)（comparat112）常用對(duì)照試驗(yàn)類型●

平行對(duì)照試驗(yàn)最常用，是目前應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)中最好者。

N:受試對(duì)象

DNe:合格的受試對(duì)象

E-‖-R:隨機(jī)分配

DS:分層

NNeRsRs:分層隨機(jī)分配

DE:暴露組（或試驗(yàn)組）

E-‖-E:非暴露組（或?qū)φ战M）

D-‖-:觀察時(shí)間

D:陽(yáng)性結(jié)局

D:陰性結(jié)局2）常用對(duì)照試驗(yàn)類型●平行對(duì)照試驗(yàn)最常用，是目前應(yīng)12優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說(shuō)服力。缺點(diǎn)：需耗費(fèi)較大的人力、物力和時(shí)間。

優(yōu)點(diǎn)：13●交叉對(duì)照試驗(yàn)

兩組受試者在兩個(gè)不同階段交替成為對(duì)照組或試驗(yàn)組，接受對(duì)照措施或試驗(yàn)性措施。它是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一種特殊形式。

觀察期D觀察期DER1-------------‖----ER2-------

D

DNNeR觀察期D觀察期DER2-------------‖----ER1-------

D

D

注：----‖----示殘效清除期●交叉對(duì)照試驗(yàn)

兩組受試者在兩個(gè)不同階段交替14優(yōu)點(diǎn)：

隨機(jī)分配，設(shè)立對(duì)照，論證強(qiáng)度較好；自身對(duì)照，可減少個(gè)體差異的影響；所需樣本量較少。缺點(diǎn)：

觀察期長(zhǎng)，為清除治療殘余效應(yīng)（carry-overeffects）影響，需設(shè)殘效清除期；進(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)時(shí)，仍需充分考慮殘余效應(yīng)的作用；殘效清除期無(wú)任何治療，對(duì)某些病例病情不利；難以保證每一觀察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，且同一病例不可能在兩個(gè)階段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜（用藥后病情控制，停藥后病情重現(xiàn)），對(duì)急性、重癥病例為研究對(duì)象者，不宜采用。優(yōu)點(diǎn)：153）對(duì)照藥選擇：陽(yáng)性對(duì)照所選對(duì)照藥物應(yīng)符合以下要求：

☆應(yīng)選公認(rèn)、有效、已獲準(zhǔn)上市的藥物；

☆首選同類藥物，相同劑型、相同給藥途徑者；

☆若選國(guó)外產(chǎn)品，應(yīng)為已獲準(zhǔn)我國(guó)審批進(jìn)口者（合法性、科學(xué)性）。安慰劑對(duì)照常用于輕癥或功能性疾病患者；不用于急、重或器質(zhì)性疾患者。歷史性對(duì)照不主張采用不同歷史條件下，醫(yī)療條件、診治水平、病人情況等均無(wú)可比性。3）對(duì)照藥選擇：陽(yáng)性對(duì)照所選對(duì)照藥物應(yīng)符合以下要162.隨機(jī)化(Randomization)與盲法

試驗(yàn)(BlindTrial)1）隨機(jī)化

目的隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。

方法根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)

算機(jī)隨機(jī)、配對(duì)隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)《化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》（試行）規(guī)定，當(dāng)樣本大小、分層因素及分段長(zhǎng)度決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表。2.隨機(jī)化(Randomization)與盲法

試驗(yàn)172）盲法試驗(yàn)?zāi)康呐懦齺?lái)自研究者與受試者主觀偏倚（Bias）的影響。

方法可根據(jù)實(shí)際情況決定設(shè)盲的程度，根據(jù)設(shè)盲程度分為雙盲、單盲和非盲（open-label）法試驗(yàn)。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)。2）盲法試驗(yàn)18單盲法試驗(yàn)(SingleBlindTrialTechnique)一般為受試者設(shè)盲，研究者不設(shè)盲，不能排除研究者主觀偏因的影響。療效考核有嚴(yán)格客觀指標(biāo)的某些疾病，可采用單盲法。

單盲法試驗(yàn)(SingleBlindTrialTec19雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTechnique)受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員均不知治療分配程序，即受試者所屬組別。雙盲原則應(yīng)始終貫徹于全試驗(yàn)過(guò)程，從隨機(jī)表產(chǎn)生、編制盲底、藥品編碼、受試者入組、研究記錄和評(píng)價(jià)、監(jiān)查、數(shù)據(jù)處理直至統(tǒng)計(jì)分析，均須保持盲態(tài)。雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTec20雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTechnique)要求試驗(yàn)藥與對(duì)照藥形、色、香、味及用法等均完全一致。應(yīng)規(guī)定盲底保存、破盲條件、時(shí)間和程序；并應(yīng)明確系采用兩次揭盲法或僅有一次揭盲。發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗(yàn)用藥以便搶救處治時(shí)，可按規(guī)定程序緊急揭盲，同時(shí)該編碼病例亦中止試驗(yàn)。雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTec21雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)用于試驗(yàn)藥與對(duì)照藥形、色、香、味及用法等不同,但又無(wú)法改變其一時(shí)。雙盲、雙模擬法圖示A藥

B藥1

23

4

A藥組：+

B藥組：

+

14233、4藥分別為1、2藥的模擬劑（安慰劑）雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Doub22雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)安慰劑藥檢（證明與受試藥或?qū)φ账幮?、色、香、味一致，但無(wú)藥效成分）雙盲編碼的分層分段隨機(jī)化

編碼計(jì)劃的補(bǔ)充劑型改變（試驗(yàn)藥劑型應(yīng)與獲準(zhǔn)上市后藥物相同，亦不允許改變對(duì)照藥劑型，否則需先進(jìn)行對(duì)照藥及其改變后劑型的生物等效性試驗(yàn)）被盲者的好奇心理雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Doub233.多中心臨床試驗(yàn)（MulticenterClinicalTrial）多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者。目的

保證樣本量的均衡性

保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)論的科學(xué)性、客觀性、可靠性優(yōu)點(diǎn)收集病例快、病例多，試驗(yàn)周期縮短；

減少偏性（Bias），所獲結(jié)論可信度大；

通過(guò)多中心合作，可提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究水平。3.多中心臨床試驗(yàn)（MulticenterClinica24多中心試驗(yàn)的研究計(jì)劃制定、管理及執(zhí)行都較單中心復(fù)雜，要求各分中心充分合作；試驗(yàn)開(kāi)始進(jìn)行前、進(jìn)行中及總結(jié)階段均需交換信息，召開(kāi)會(huì)議；各中心樣本量大小及中心間分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求；保證不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥，包括分發(fā)、儲(chǔ)存和回收；建立標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)方法，各中心所采用實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制（qualitycontrol），對(duì)分中心研究者應(yīng)事先充分培訓(xùn)；數(shù)據(jù)的資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、檢查與查詢程序；保證各中心研究者遵從試驗(yàn)方案。應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題多中心試驗(yàn)的研究計(jì)劃制定、管理及執(zhí)行都較單中心復(fù)雜，要求各分254.病例數(shù)估計(jì)原則根據(jù)研究目的，符合相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；符合《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）的規(guī)定；保證有效性與安全性評(píng)價(jià)并重；符合不同專業(yè)新藥類型等因素的要求。

（特殊情況需經(jīng)SFDA審批）4.病例數(shù)估計(jì)原則264.病例數(shù)估計(jì)根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)。

P1×（1-P1）+P2×（1-P2）N=———————————————×F（）（P2-P1）2N=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90%P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率，假設(shè)P2=95%=一類誤差（TypeIError）常定為0.05=二類誤差（TypeIIError）常定為0.10，1-=0.90F（）=10.5,可查表得到。4.病例數(shù)估計(jì)根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)。275.有效性評(píng)價(jià)※具重要意義的專業(yè)特異性指標(biāo)的變化在有效性評(píng)價(jià)中具重要作用。

有效性評(píng)價(jià)分級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)因不同專業(yè)、不同藥物及不同目標(biāo)適應(yīng)癥而異。我國(guó)抗菌新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：

痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。

顯效（MarkedlyImprovement）：以上四項(xiàng)中有一項(xiàng)未恢復(fù)正常。

進(jìn)步（Improvement）：以上四項(xiàng)中有兩項(xiàng)未恢復(fù)正常。

無(wú)效（Failure）：治療3天后病情無(wú)改善或惡化。有效=痊愈+顯效，據(jù)此計(jì)算有效率。5.有效性評(píng)價(jià)※具重要意義的專業(yè)特異性指標(biāo)的變化在有效性286.安全性評(píng)價(jià)凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄及隨訪。應(yīng)盡可能確定上述異常與所試藥物的關(guān)系。不良事件與所疑藥物的因果關(guān)系判斷依據(jù)如下：

●

不良事件是否符合可疑藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)類型；

●

可疑藥物與不良事件的出現(xiàn)是否有合理的時(shí)間關(guān)系；

●

停藥后不良事件是否有所緩解或消失；

●

重復(fù)用藥時(shí)不良事件是否重現(xiàn)（應(yīng)盡量不重復(fù)用藥）；

●

不良事件是否與原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥及食物、環(huán)境等有關(guān)。6.安全性評(píng)價(jià)凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，296.安全性評(píng)價(jià)不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)定：5級(jí)評(píng)定7級(jí)評(píng)定肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)很可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)無(wú)法評(píng)定6.安全性評(píng)價(jià)不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)定：5級(jí)評(píng)定7級(jí)307.不良事件報(bào)告制度方案中應(yīng)明文規(guī)定嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦單位（監(jiān)查員和/或申辦者代表）及組長(zhǎng)單位負(fù)責(zé)人（PI），并立即報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)、藥監(jiān)部門及衛(wèi)生行政主管部門。嚴(yán)重不良事件包括：死亡、威脅生命、殘廢或喪失部分生活能力、需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致先天性畸形。7.不良事件報(bào)告制度方案中應(yīng)明文規(guī)定嚴(yán)重不良事件必須在2431三、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、新藥臨床試驗(yàn)的分期

藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。屬注冊(cè)分類1、2的藥物臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期，其他類藥物臨床試驗(yàn)不分期。三、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、新藥臨床試驗(yàn)的分期32生物等效性試驗(yàn)：生物利用度比較試驗(yàn)需18~24例。各期臨床試驗(yàn)基本要求

分期研究?jī)?nèi)容受試者試驗(yàn)例數(shù)與要求備注

I耐受性試驗(yàn)健康志愿者不少于20-30例初步臨床藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)（必要時(shí)為患者）人體安全性試驗(yàn)II多中心臨床患者≥100對(duì)治療作用初步試驗(yàn)評(píng)價(jià)階段III擴(kuò)大多中心患者試驗(yàn)組≥300例治療作用確定階段臨床試驗(yàn)IV上市后監(jiān)測(cè)患者開(kāi)放試驗(yàn)>2000例申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段

生物等效性試驗(yàn)：各期臨床試驗(yàn)基本要求

分期研究?jī)?nèi)容332、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)分兩階段進(jìn)行，第一階段為人體耐受性試驗(yàn)，第二階段為人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。第二階段必須在人體耐受性試驗(yàn)完成后方可開(kāi)始進(jìn)行。2、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)分兩341）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)

劑量確定

1.最小初始劑量

可采用同類藥物臨床治療量的1/10；無(wú)同類藥物可參照者，可根據(jù)臨床前藥理、毒理研究結(jié)果計(jì)算。

Blackwell法敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效量的1/60

改良Blackwell法兩種動(dòng)物急毒實(shí)驗(yàn)LD50的1/600及長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)有毒量的1/60（取其最低者為初始劑量）1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)352.最大耐受劑量

※可采用同類藥物臨床單次最大治療量。

※動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起功能或臟器可逆性損害劑量的1/10值。2.最大耐受劑量

※可采用同類藥物臨床單次最大治療量。361）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

劑量分組常設(shè)5個(gè)單劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床用量接近者每組8~10人，其余每組5~6人。組間劑量差距視藥物安全范圍大小而定，凡毒性較大的藥物，劑距應(yīng)縮小，以免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)劑量分組371）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

試驗(yàn)方法：

▲應(yīng)從初試劑量組開(kāi)始，按劑量遞增順序逐組進(jìn)行試驗(yàn)。▲不得在同一受試者進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)?！谇耙粍┝拷M試驗(yàn)結(jié)束，全部觀察、化驗(yàn)報(bào)告結(jié)果顯示無(wú)任何不良反應(yīng)時(shí)，才能進(jìn)入下一個(gè)劑量組試驗(yàn)。▲若在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)有臨床意義或不能耐受的不良反應(yīng)，雖未達(dá)最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)?！缫堰_(dá)設(shè)定的最大劑量時(shí)，仍無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，也應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)試驗(yàn)方法：381）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分認(rèn)識(shí)與估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。同時(shí)設(shè)計(jì)病例報(bào)告表（CaseReportForms，CRFs）、流程圖（FlowChart）與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良392）連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)受試者篩選同單次給藥；一般選擇臨床預(yù)測(cè)常用劑量組、可能用法，觀察一周。也可多劑量組。給藥前，給藥后24h、72h（4日）、8日（停藥后24h）全部復(fù)查。2）連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)受試者篩選同單次給藥；403、II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1）需遵循以下基本原則《赫爾辛基宣言》我國(guó)有關(guān)法規(guī)要求、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》WHO-GCP指導(dǎo)原則及ICH-GCP指導(dǎo)原則

2）倫理學(xué)要求

應(yīng)充分權(quán)衡對(duì)受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)。3、II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1）需遵循以下基本原則413）科學(xué)要求符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求和《藥品注冊(cè)管理辦法》中的注冊(cè)要求。應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn)。必須進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。3）科學(xué)要求42病例數(shù)估計(jì)（AssessmentofTrialSize）根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。

需符合SFDA規(guī)定要求，II期臨床試驗(yàn)病例數(shù)不少于100對(duì)。規(guī)定病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（InclusionCriteria）、排除標(biāo)準(zhǔn)（ExclusionCriteria）與退出標(biāo)準(zhǔn)（WithdrawalCriteria）。病例數(shù)估計(jì)（AssessmentofTrialSi43劑量與給藥方法（DosageandAdministration）療效評(píng)價(jià)（AssessmentofEfficacy）不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（EvaluationofAdverseDrugReactions）觀察、記錄所有不良事件（AdverseEvent）嚴(yán)格執(zhí)行嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度評(píng)定不良事件與試驗(yàn)藥的關(guān)系劑量與給藥方法（DosageandAdministr44⑼病人依從性（PatientCompliance）應(yīng)盡量減少門診病例入選比例。對(duì)入選者應(yīng)采取必要措施提高其依從性。⑽病例報(bào)告表（CaseReportForms，CRFs）應(yīng)與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一致，應(yīng)完整、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明、清晰。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析（DataManagementandStatisticalAnalysis）應(yīng)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。⑼病人依從性（PatientCompliance）45⑿總結(jié)報(bào)告（FinalReport）

試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗(yàn)結(jié)果比較包括：各種計(jì)分、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例基礎(chǔ)資料比較應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較，兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較；兩組不良反應(yīng)臨床與實(shí)驗(yàn)室改變統(tǒng)計(jì)分析，等等。⑿總結(jié)報(bào)告（FinalReport）464、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成，在II期臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行。病例數(shù)按《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)。可據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來(lái)源多寡等考慮。4、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)47若有條件，試驗(yàn)組300例可全部設(shè)置對(duì)照。若SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對(duì)照組的例數(shù)，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)?？筛鶕?jù)適應(yīng)癥多少及實(shí)際情況，按比例設(shè)置對(duì)照組。如試驗(yàn)?zāi)康臑榕袛嘣囼?yàn)藥是否顯著優(yōu)于對(duì)照藥，則可按公式計(jì)算病例數(shù)。若有條件，試驗(yàn)組300例可全部設(shè)置對(duì)照。48Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

原則上同II期臨床試驗(yàn)，為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。某些類別藥物，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康模ㄈ缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對(duì)血壓血脂的影響），還有長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)康模ㄈ绫容^長(zhǎng)期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率等），則Ⅲ期臨床試驗(yàn)還應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)康暮鸵筮M(jìn)行詳細(xì)設(shè)計(jì)，做出周密安排，以能獲得科學(xué)的結(jié)論。Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)495、Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組，也可據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按SFDA規(guī)定，病例數(shù)要求>2000例。為開(kāi)放性試驗(yàn)，但病例入選、排除、退出標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、各項(xiàng)觀察指標(biāo)等均可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。5、Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)50不同注冊(cè)分類化學(xué)藥品的臨床研究要求

注冊(cè)分類臨床研究要求

1、2臨床試驗(yàn)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）3、4人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和

≧100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（每個(gè)適應(yīng)癥不小于60對(duì)）

不同注冊(cè)分類化學(xué)藥品的臨床研究要求注冊(cè)分類51

注冊(cè)分類臨床研究要求

5（1）口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)（18~24例）

（難以進(jìn)行者應(yīng)進(jìn)行≧100對(duì)的臨床試驗(yàn)）（2）非口服固體制劑臨床試驗(yàn)（≧100對(duì)）

（3）速釋、緩釋、控釋制劑單次和多次給藥人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床試驗(yàn)（≧100對(duì)）（4）同一活性成份小水針、一般可免臨床研究粉針、大輸液注冊(cè)分類52

注冊(cè)分類臨床研究要求

6口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)（18~24例）

（難以進(jìn)行者，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)）

非口服固體制劑可免臨床研究注冊(cè)分類53四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)

總結(jié)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容封面包括題目、編碼、藥品名稱、主要研究者及協(xié)作研究者姓名和單位、申辦者名稱、臨床試驗(yàn)起始及終止日期、報(bào)告日期等。內(nèi)容目錄引言及概述研究目的四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容54四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.材料與方法(應(yīng)與試驗(yàn)方案一致)5.1研究方法研究設(shè)計(jì)描述包括隨機(jī)、盲法、對(duì)照組設(shè)置等5.2研究人群的選擇1)入選標(biāo)準(zhǔn)2)排除標(biāo)準(zhǔn)3）終止標(biāo)準(zhǔn)4)剔除標(biāo)準(zhǔn)四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.材料與方法(應(yīng)與試驗(yàn)方案一致55四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.3知情同意與醫(yī)德要求5.4藥品及給藥方法1)研究藥物的描述2)給藥方案包括劑量選擇、給藥間隔、療程等3)對(duì)照藥選擇依據(jù)4）進(jìn)入試驗(yàn)前和試驗(yàn)期間合并用藥的規(guī)定5）治療依從性四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.3知情同意與醫(yī)德要求56四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.5觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間1)臨床觀察2)實(shí)驗(yàn)室檢查3)特殊檢查5.6療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.7安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.8數(shù)據(jù)的質(zhì)量保證四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.5觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間57四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和樣本大小確定1)統(tǒng)計(jì)和分析計(jì)劃2)樣本大小確定5.10實(shí)施過(guò)程中研究計(jì)劃或分析計(jì)劃的改變6結(jié)果6.1一般臨床資料1）隨機(jī)進(jìn)入各組病例數(shù)、脫落和剔除例數(shù)及理由2）不同組間基線特征比較，確定有無(wú)可比性四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)5.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和樣本大小確定58四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)6.2有效性評(píng)價(jià)1)用試驗(yàn)參數(shù)、文字及圖表說(shuō)明各組的有效性2)對(duì)所有療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和臨床意義分析3）有效性結(jié)論6.3安全性評(píng)價(jià)1）對(duì)臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)分析2）對(duì)嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評(píng)價(jià)3）安全性結(jié)論四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)6.2有效性評(píng)價(jià)59四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)6.4多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮各中心間存在差異及其影響因素7綜合分析（討論）及結(jié)論8參考文獻(xiàn)9附件四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)6.4多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮各中60四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)

總結(jié)報(bào)告中的主要圖表人口學(xué)數(shù)據(jù)表

有效性數(shù)據(jù)表安全性數(shù)據(jù)表四、臨床研究總結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告中的主要圖表61兩組一般資料比較項(xiàng)目試驗(yàn)組對(duì)照組P值病例數(shù)性別（男/女）年齡（X±SD）體重（X±SD）病程（X±SD）病情輕（例）中重伴合并癥（例）療程（X±SD）總用藥量（X±SD）兩組一般資料比較項(xiàng)目試驗(yàn)組對(duì)照組P值病例數(shù)性別（男/女）年齡62兩組綜合臨床療效比較試驗(yàn)組對(duì)照組P值痊愈顯效進(jìn)步無(wú)效合計(jì)（例）痊愈率（%）有效率（%）兩組綜合臨床療效比較試驗(yàn)組對(duì)照組P值痊愈顯效進(jìn)步無(wú)效合計(jì)（例63兩組安全性評(píng)價(jià)不良反應(yīng)表現(xiàn)試驗(yàn)組對(duì)照組P值惡心嘔吐頭暈失眠皮疹WBC減少ALT增高合計(jì)（次/例）不良反應(yīng)發(fā)生率（%）兩組安全性評(píng)價(jià)不良反應(yīng)表現(xiàn)試驗(yàn)組對(duì)照組P值惡心嘔吐頭暈失眠皮64五、臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題申辦者和/或研究者對(duì)GCP缺少了解，不遵照GCP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究。無(wú)或未取得知情同意書(shū)未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)即開(kāi)始臨床試驗(yàn)缺乏臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員試驗(yàn)方案中無(wú)試驗(yàn)樣本量計(jì)算依據(jù)不遵守隨機(jī)化原則和盲法要求臨床試驗(yàn)藥品無(wú)發(fā)放、回收、銷毀記錄五、臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題申辦者和/或研究者對(duì)GCP缺少了65五、臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題出現(xiàn)失訪和中途退出者時(shí)隨意增補(bǔ)受試者不遵守試驗(yàn)方案記錄不準(zhǔn)確、缺失或隨意涂改修改試驗(yàn)方案未獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)或未通知試驗(yàn)各方缺乏臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制機(jī)制無(wú)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）試驗(yàn)結(jié)束后有關(guān)文件和原始資料不及時(shí)歸檔五、臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題出現(xiàn)失訪和中途退出者時(shí)隨意增補(bǔ)受66謝謝！謝謝！67新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

與總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究基地梁德榮教授新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

與總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥品68提要臨床試驗(yàn)方案的重要性與主要內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)中存在的主要問(wèn)題提要臨床試驗(yàn)方案的重要性與主要內(nèi)容69一、臨床試驗(yàn)方案（Protocol）的重要性與主要內(nèi)容1、重要性是臨床試驗(yàn)的主要文件是實(shí)施GCP的重要環(huán)節(jié)是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)是對(duì)藥品進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)的可靠保證一、臨床試驗(yàn)方案（Protocol）的重要性與主要內(nèi)702.基本要求方案應(yīng)由研究者（Investigator）與申辦者（Sponsor）在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前共同討論制定。方案必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者及申辦者簽章并注明日期。臨床試驗(yàn)方案必須報(bào)倫理委員會(huì)審批后方能實(shí)施。臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。2.基本要求方案應(yīng)由研究者（Investigator）與申713.主要內(nèi)容(GCP第四章第十七條）（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；3.主要內(nèi)容(GCP第四章第十七條）72（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；

（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；73（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；

（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分74（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；

（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；75（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；

（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；76（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；77二、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則1、對(duì)照試驗(yàn)（comparativestudy)

1)必要性：

為盡可能避免或減少由于各種因素干擾而造成的誤差，排除非藥物因素對(duì)新藥臨床評(píng)價(jià)的影響，新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)置對(duì)照組。二、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則1、對(duì)照試驗(yàn)（comparat782）常用對(duì)照試驗(yàn)類型●

平行對(duì)照試驗(yàn)最常用，是目前應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)中最好者。

N:受試對(duì)象

DNe:合格的受試對(duì)象

E-‖-R:隨機(jī)分配

DS:分層

NNeRsRs:分層隨機(jī)分配

DE:暴露組（或試驗(yàn)組）

E-‖-E:非暴露組（或?qū)φ战M）

D-‖-:觀察時(shí)間

D:陽(yáng)性結(jié)局

D:陰性結(jié)局2）常用對(duì)照試驗(yàn)類型●平行對(duì)照試驗(yàn)最常用，是目前應(yīng)79優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說(shuō)服力。缺點(diǎn)：需耗費(fèi)較大的人力、物力和時(shí)間。

優(yōu)點(diǎn)：80●交叉對(duì)照試驗(yàn)

兩組受試者在兩個(gè)不同階段交替成為對(duì)照組或試驗(yàn)組，接受對(duì)照措施或試驗(yàn)性措施。它是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一種特殊形式。

觀察期D觀察期DER1-------------‖----ER2-------

D

DNNeR觀察期D觀察期DER2-------------‖----ER1-------

D

D

注：----‖----示殘效清除期●交叉對(duì)照試驗(yàn)

兩組受試者在兩個(gè)不同階段交替81優(yōu)點(diǎn)：

隨機(jī)分配，設(shè)立對(duì)照，論證強(qiáng)度較好；自身對(duì)照，可減少個(gè)體差異的影響；所需樣本量較少。缺點(diǎn)：

觀察期長(zhǎng)，為清除治療殘余效應(yīng)（carry-overeffects）影響，需設(shè)殘效清除期；進(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)時(shí)，仍需充分考慮殘余效應(yīng)的作用；殘效清除期無(wú)任何治療，對(duì)某些病例病情不利；難以保證每一觀察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，且同一病例不可能在兩個(gè)階段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜（用藥后病情控制，停藥后病情重現(xiàn)），對(duì)急性、重癥病例為研究對(duì)象者，不宜采用。優(yōu)點(diǎn)：823）對(duì)照藥選擇：陽(yáng)性對(duì)照所選對(duì)照藥物應(yīng)符合以下要求：

☆應(yīng)選公認(rèn)、有效、已獲準(zhǔn)上市的藥物；

☆首選同類藥物，相同劑型、相同給藥途徑者；

☆若選國(guó)外產(chǎn)品，應(yīng)為已獲準(zhǔn)我國(guó)審批進(jìn)口者（合法性、科學(xué)性）。安慰劑對(duì)照常用于輕癥或功能性疾病患者；不用于急、重或器質(zhì)性疾患者。歷史性對(duì)照不主張采用不同歷史條件下，醫(yī)療條件、診治水平、病人情況等均無(wú)可比性。3）對(duì)照藥選擇：陽(yáng)性對(duì)照所選對(duì)照藥物應(yīng)符合以下要832.隨機(jī)化(Randomization)與盲法

試驗(yàn)(BlindTrial)1）隨機(jī)化

目的隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。

方法根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)

算機(jī)隨機(jī)、配對(duì)隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)《化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》（試行）規(guī)定，當(dāng)樣本大小、分層因素及分段長(zhǎng)度決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表。2.隨機(jī)化(Randomization)與盲法

試驗(yàn)842）盲法試驗(yàn)?zāi)康呐懦齺?lái)自研究者與受試者主觀偏倚（Bias）的影響。

方法可根據(jù)實(shí)際情況決定設(shè)盲的程度，根據(jù)設(shè)盲程度分為雙盲、單盲和非盲（open-label）法試驗(yàn)。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)。2）盲法試驗(yàn)85單盲法試驗(yàn)(SingleBlindTrialTechnique)一般為受試者設(shè)盲，研究者不設(shè)盲，不能排除研究者主觀偏因的影響。療效考核有嚴(yán)格客觀指標(biāo)的某些疾病，可采用單盲法。

單盲法試驗(yàn)(SingleBlindTrialTec86雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTechnique)受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員均不知治療分配程序，即受試者所屬組別。雙盲原則應(yīng)始終貫徹于全試驗(yàn)過(guò)程，從隨機(jī)表產(chǎn)生、編制盲底、藥品編碼、受試者入組、研究記錄和評(píng)價(jià)、監(jiān)查、數(shù)據(jù)處理直至統(tǒng)計(jì)分析，均須保持盲態(tài)。雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTec87雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTechnique)要求試驗(yàn)藥與對(duì)照藥形、色、香、味及用法等均完全一致。應(yīng)規(guī)定盲底保存、破盲條件、時(shí)間和程序；并應(yīng)明確系采用兩次揭盲法或僅有一次揭盲。發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗(yàn)用藥以便搶救處治時(shí)，可按規(guī)定程序緊急揭盲，同時(shí)該編碼病例亦中止試驗(yàn)。雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTec88雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)用于試驗(yàn)藥與對(duì)照藥形、色、香、味及用法等不同,但又無(wú)法改變其一時(shí)。雙盲、雙模擬法圖示A藥

B藥1

23

4

A藥組：+

B藥組：

+

14233、4藥分別為1、2藥的模擬劑（安慰劑）雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Doub89雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)安慰劑藥檢（證明與受試藥或?qū)φ账幮巍⑸⑾?、味一致，但無(wú)藥效成分）雙盲編碼的分層分段隨機(jī)化

編碼計(jì)劃的補(bǔ)充劑型改變（試驗(yàn)藥劑型應(yīng)與獲準(zhǔn)上市后藥物相同，亦不允許改變對(duì)照藥劑型，否則需先進(jìn)行對(duì)照藥及其改變后劑型的生物等效性試驗(yàn)）被盲者的好奇心理雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Doub903.多中心臨床試驗(yàn)（MulticenterClinicalTrial）多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者。目的

保證樣本量的均衡性

保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)論的科學(xué)性、客觀性、可靠性優(yōu)點(diǎn)收集病例快、病例多，試驗(yàn)周期縮短；

減少偏性（Bias），所獲結(jié)論可信度大；

通過(guò)多中心合作，可提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究水平。3.多中心臨床試驗(yàn)（MulticenterClinica91多中心試驗(yàn)的研究計(jì)劃制定、管理及執(zhí)行都較單中心復(fù)雜，要求各分中心充分合作；試驗(yàn)開(kāi)始進(jìn)行前、進(jìn)行中及總結(jié)階段均需交換信息，召開(kāi)會(huì)議；各中心樣本量大小及中心間分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求；保證不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥，包括分發(fā)、儲(chǔ)存和回收；建立標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)方法，各中心所采用實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制（qualitycontrol），對(duì)分中心研究者應(yīng)事先充分培訓(xùn)；數(shù)據(jù)的資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、檢查與查詢程序；保證各中心研究者遵從試驗(yàn)方案。應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題多中心試驗(yàn)的研究計(jì)劃制定、管理及執(zhí)行都較單中心復(fù)雜，要求各分924.病例數(shù)估計(jì)原則根據(jù)研究目的，符合相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；符合《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）的規(guī)定；保證有效性與安全性評(píng)價(jià)并重；符合不同專業(yè)新藥類型等因素的要求。

（特殊情況需經(jīng)SFDA審批）4.病例數(shù)估計(jì)原則934.病例數(shù)估計(jì)根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)。

P1×（1-P1）+P2×（1-P2）N=———————————————×F（）（P2-P1）2N=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90%P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率，假設(shè)P2=95%=一類誤差（TypeIError）常定為0.05=二類誤差（TypeIIError）常定為0.10，1-=0.90F（）=10.5,可查表得到。4.病例數(shù)估計(jì)根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)。945.有效性評(píng)價(jià)※具重要意義的專業(yè)特異性指標(biāo)的變化在有效性評(píng)價(jià)中具重要作用。

有效性評(píng)價(jià)分級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)因不同專業(yè)、不同藥物及不同目標(biāo)適應(yīng)癥而異。我國(guó)抗菌新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：

痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。

顯效（MarkedlyImprovement）：以上四項(xiàng)中有一項(xiàng)未恢復(fù)正常。

進(jìn)步（Improvement）：以上四項(xiàng)中有兩項(xiàng)未恢復(fù)正常。

無(wú)效（Failure）：治療3天后病情無(wú)改善或惡化。有效=痊愈+顯效，據(jù)此計(jì)算有效率。5.有效性評(píng)價(jià)※具重要意義的專業(yè)特異性指標(biāo)的變化在有效性956.安全性評(píng)價(jià)凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄及隨訪。應(yīng)盡可能確定上述異常與所試藥物的關(guān)系。不良事件與所疑藥物的因果關(guān)系判斷依據(jù)如下：

●

不良事件是否符合可疑藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)類型；

●

可疑藥物與不良事件的出現(xiàn)是否有合理的時(shí)間關(guān)系；

●

停藥后不良事件是否有所緩解或消失；

●

重復(fù)用藥時(shí)不良事件是否重現(xiàn)（應(yīng)盡量不重復(fù)用藥）；

●

不良事件是否與原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥及食物、環(huán)境等有關(guān)。6.安全性評(píng)價(jià)凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，966.安全性評(píng)價(jià)不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)定：5級(jí)評(píng)定7級(jí)評(píng)定肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)很可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)無(wú)法評(píng)定6.安全性評(píng)價(jià)不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)定：5級(jí)評(píng)定7級(jí)977.不良事件報(bào)告制度方案中應(yīng)明文規(guī)定嚴(yán)重不良事件必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦單位（監(jiān)查員和/或申辦者代表）及組長(zhǎng)單位負(fù)責(zé)人（PI），并立即報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)、藥監(jiān)部門及衛(wèi)生行政主管部門。嚴(yán)重不良事件包括：死亡、威脅生命、殘廢或喪失部分生活能力、需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致先天性畸形。7.不良事件報(bào)告制度方案中應(yīng)明文規(guī)定嚴(yán)重不良事件必須在2498三、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、新藥臨床試驗(yàn)的分期

藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。屬注冊(cè)分類1、2的藥物臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期，其他類藥物臨床試驗(yàn)不分期。三、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、新藥臨床試驗(yàn)的分期99生物等效性試驗(yàn)：生物利用度比較試驗(yàn)需18~24例。各期臨床試驗(yàn)基本要求

分期研究?jī)?nèi)容受試者試驗(yàn)例數(shù)與要求備注

I耐受性試驗(yàn)健康志愿者不少于20-30例初步臨床藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)（必要時(shí)為患者）人體安全性試驗(yàn)II多中心臨床患者≥100對(duì)治療作用初步試驗(yàn)評(píng)價(jià)階段III擴(kuò)大多中心患者試驗(yàn)組≥300例治療作用確定階段臨床試驗(yàn)IV上市后監(jiān)測(cè)患者開(kāi)放試驗(yàn)>2000例申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段

生物等效性試驗(yàn)：各期臨床試驗(yàn)基本要求

分期研究?jī)?nèi)容1002、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)分兩階段進(jìn)行，第一階段為人體耐受性試驗(yàn)，第二階段為人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。第二階段必須在人體耐受性試驗(yàn)完成后方可開(kāi)始進(jìn)行。2、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期臨床試驗(yàn)分兩1011）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)

劑量確定

1.最小初始劑量

可采用同類藥物臨床治療量的1/10；無(wú)同類藥物可參照者，可根據(jù)臨床前藥理、毒理研究結(jié)果計(jì)算。

Blackwell法敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效量的1/60

改良Blackwell法兩種動(dòng)物急毒實(shí)驗(yàn)LD50的1/600及長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)有毒量的1/60（取其最低者為初始劑量）1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)1022.最大耐受劑量

※可采用同類藥物臨床單次最大治療量。

※動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起功能或臟器可逆性損害劑量的1/10值。2.最大耐受劑量

※可采用同類藥物臨床單次最大治療量。1031）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

劑量分組常設(shè)5個(gè)單劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床用量接近者每組8~10人，其余每組5~6人。組間劑量差距視藥物安全范圍大小而定，凡毒性較大的藥物，劑距應(yīng)縮小，以免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)劑量分組1041）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

試驗(yàn)方法：

▲應(yīng)從初試劑量組開(kāi)始，按劑量遞增順序逐組進(jìn)行試驗(yàn)。▲不得在同一受試者進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)?！谇耙粍┝拷M試驗(yàn)結(jié)束，全部觀察、化驗(yàn)報(bào)告結(jié)果顯示無(wú)任何不良反應(yīng)時(shí)，才能進(jìn)入下一個(gè)劑量組試驗(yàn)?！粼趧┝窟f增過(guò)程中出現(xiàn)有臨床意義或不能耐受的不良反應(yīng)，雖未達(dá)最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)?！缫堰_(dá)設(shè)定的最大劑量時(shí)，仍無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，也應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)試驗(yàn)方法：1051）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分認(rèn)識(shí)與估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。同時(shí)設(shè)計(jì)病例報(bào)告表（CaseReportForms，CRFs）、流程圖（FlowChart）與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良1062）連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)受試者篩選同單次給藥；一般選擇臨床預(yù)測(cè)常用劑量組、可能用法，觀察一周。也可多劑量組。給藥前，給藥后24h、72h（4日）、8日（停藥后24h）全部復(fù)查。2）連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)受試者篩選同單次給藥；1073、II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1）需遵循以下基本原則《赫爾辛基宣言》我國(guó)有關(guān)法規(guī)要求、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》WHO-GCP指導(dǎo)原則及ICH-GCP指導(dǎo)原則

2）倫理學(xué)要求

應(yīng)充分權(quán)衡對(duì)受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)。3、II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1）需遵循以下基本原則1083）科學(xué)要求符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求和《藥品注冊(cè)管理辦法》中的注冊(cè)要求。應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn)。必須進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。3）科學(xué)要求109病例數(shù)估計(jì)（AssessmentofTrialSize）根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。

需符合SFDA規(guī)定要求，II期臨床試驗(yàn)病例數(shù)不少于100對(duì)。規(guī)定病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（InclusionCriteria）、排除標(biāo)準(zhǔn)（ExclusionCriteria）與退出標(biāo)準(zhǔn)（WithdrawalCriteria）。病例數(shù)估計(jì)（AssessmentofTrialSi110劑量與給藥方法（DosageandAdministration）療效評(píng)價(jià)（AssessmentofEfficacy）不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（EvaluationofAdverseDrugReactions）觀察、記錄所有不良事件（AdverseEvent）嚴(yán)格執(zhí)行嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度評(píng)定不良事件與試驗(yàn)藥的關(guān)系劑量與給藥方法（DosageandAdministr111⑼病人依從性（PatientCompliance）應(yīng)盡量減少門診病例入選比例。對(duì)入選者應(yīng)采取必要措施提高其依從性。⑽病例報(bào)告表（CaseReportForms，CRFs）應(yīng)與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一致，應(yīng)完整、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明、清晰。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析（DataManagementandStatisticalAnalysis）應(yīng)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。⑼病人依從性（PatientCompliance）112⑿總結(jié)報(bào)告（FinalReport）

試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗(yàn)結(jié)果比較包括：各種計(jì)分、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例基礎(chǔ)資料比較應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較，兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較；兩組不良反應(yīng)臨床與實(shí)驗(yàn)室改變統(tǒng)計(jì)分析，等等。⑿總結(jié)報(bào)告（FinalReport）1134、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成，在II期臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行。病例數(shù)按《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)?？蓳?jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來(lái)源多寡等考慮。4、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)114若有條件，試驗(yàn)組300例可全部設(shè)置對(duì)照。若SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對(duì)照組的例數(shù)，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)?？筛鶕?jù)適應(yīng)癥多少及實(shí)際情況，按比例設(shè)置對(duì)照組。如試驗(yàn)?zāi)康臑榕袛嘣囼?yàn)藥是否顯著優(yōu)于對(duì)照藥，則可按公式計(jì)算病例數(shù)。若有條件，試驗(yàn)組300例可全部設(shè)置對(duì)照。115Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

原則上同II期臨床試驗(yàn)，為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。某些類別藥物，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康模ㄈ缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對(duì)血壓血脂的影響），還有長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)康模ㄈ绫容^長(zhǎng)期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率等），則Ⅲ期臨床試驗(yàn)還應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)康暮鸵筮M(jìn)行詳細(xì)設(shè)計(jì)，做出周密安排，以能獲得科學(xué)的結(jié)論。Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)1165、Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組，也可據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按SFDA規(guī)定，病例數(shù)要求>2000例。為開(kāi)放性試驗(yàn)，但病例入選、排除、退出標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、各項(xiàng)觀察指標(biāo)等均可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。5、Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)117不同注冊(cè)分類化學(xué)藥品的臨床研究要求

注冊(cè)分類臨床研究要求

1、2臨床試驗(yàn)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）3、4人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和

≧100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（每個(gè)適應(yīng)