cox模型及其應(yīng)用課件

cox模型及其應(yīng)用主要用于生存分析寧波大學醫(yī)學院沈其君cox模型及其應(yīng)用主要用于生存分析寧波大學醫(yī)學院沈其君1第一節(jié)基本概念一、隨訪研究與生存時間1.隨訪研究

在隊列研究中，對一批研究對象進行追蹤觀察所獲得的有關(guān)結(jié)局以及出現(xiàn)這種結(jié)局所經(jīng)歷的時間等方面的研究。目的：a估計生存率和生存時間長短，進行療效考核和預(yù)后評價。b對生存狀況進行簡單客觀的統(tǒng)計描述（生存概率、生存率、中位生存期等）。c探討影響療效和預(yù)后的“危險因素”及“保護因素”。第一節(jié)基本概念一、隨訪研究與生存時間2隨訪研究的三個因素（兩點一線）起點事件：反映研究對象生存過程的起始特征的事件。終點事件：研究者所關(guān)心的特定結(jié)局。生存時間：從某個起始事件開始到某個終點事件的發(fā)生所經(jīng)歷的時間。也稱失效時間。生存時間舉例（小孩智齒除外？）起始事件終點事件

服藥痊愈手術(shù)切除

死亡染毒死亡化療緩解緩解復(fù)發(fā)終點事件和起始事件是相對而言的，它們都由研究目的決定，須在設(shè)計時明確規(guī)定，并在研究期間嚴格遵守，不能隨意改變。隨訪研究的三個因素（兩點一線）起點事件：反映研究對象生存過程32.可能出現(xiàn)的隨訪結(jié)局（僅以死亡為終點為例）1.出現(xiàn)規(guī)定的結(jié)局（失效failure）2.死于其他疾病3.失訪（只要未能觀察到事先規(guī)定的終點事件）4.隨訪結(jié)束時病人尚存活等生存時間的類型1.完全數(shù)據(jù)（completedata）

從起點至死亡（死于所研究疾?。┧?jīng)歷的時間。2.截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censoreddata）從起點至截尾點所經(jīng)歷的時間?！旧形从^察到研究對象出現(xiàn)反應(yīng)（終點事件）時，即由于某種原因停止了隨訪，這時記錄到的時間信息是不完整的，這種生存時間數(shù)據(jù)稱為不完全數(shù)據(jù)或截尾值?！拷匚苍颍菏гL、死于其它疾病、觀察結(jié)束時病人尚存活等。2.可能出現(xiàn)的隨訪結(jié)局（僅以死亡為終點為例）1.出現(xiàn)規(guī)定的結(jié)43.生存時間與截尾時間生存時間（survial、failure、waitingtime）從某個起始事件開始到某個終點事件的發(fā)生所經(jīng)歷的時間。截尾時間（censored）：研究對象某一時間進入隨訪到出現(xiàn)失訪。真實的生存時間未知，只知道比觀察到的截尾生存時間要長。二、生存數(shù)據(jù)特點1.數(shù)據(jù)的分布為獨特分布，不規(guī)則，未知分布。通常不服從正態(tài)分布。有時近似服從指數(shù)分布、weibull分布、gompertz分布、對數(shù)logistic。2.不可避免地包含有截尾數(shù)據(jù)。3.生存時間與截尾時間生存時間（survial、failur5三、生存時間分布1.生存函數(shù)--任意時刻生存率

s（t）=p（T≥t）0≤t≤∞①中位生存期：又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50％的個體尚存活的時間。②特定的生存函數(shù)都有特定的生存分布。2.危險率函數(shù)（harzardfuction）

危險率：患者已活到t時刻，到t+t這段時間內(nèi)死亡的（廣義的死亡）可能性。（條件概率）生存概率：單位時段開始存活的個體到該時段結(jié)束時仍存活的可能性。三、生存時間分布1.生存函數(shù)--任意時刻生存率6h（t）=3.生存函數(shù)s（t）與危險率函數(shù)h（t）的關(guān)系t為任意時刻的危險率S（t）=h（t）=累積危險概率h（t）=3.生存函數(shù)s（t）與危險率函數(shù)h（t）的7第二節(jié)COX模型結(jié)構(gòu)及流行病學意義一、問題提出1、組間比較2、多因素（協(xié)變量）：回歸

y=b0+b1x1+b2x2+…+bnxn例如，惡性黑色素瘤的預(yù)后影響因素有部位、病程、治療、惡性程度、形態(tài)大小、是否轉(zhuǎn)移等。3、生存分析如何構(gòu)建回歸模型？第二節(jié)COX模型結(jié)構(gòu)及流行病學意義一、問題提出8二、生存分析回歸模型的一般構(gòu)造1、構(gòu)造思想（1）自變量x----影響因素因變量y----生存時間（2）x與y之間的表現(xiàn)形式

若是未知分布或有缺失值數(shù)據(jù)，存在一定的問題和難度（3）預(yù)后因素對生存時間的影響

即x對s（t）、h（t）的影響，也就是x與s（t）、h（t）之間可建立回歸模型。2、模型構(gòu)造的兩大部分：基本部分和修改部分

假定x1，x2，…，xp為協(xié)變量或影響因素；h（t）為具有協(xié)變量x1—xp的個體在t時刻的風險函數(shù)或死亡率，表示生存時間已達t的人在t時刻的瞬時死亡率；h0（t）為t的未知函數(shù)，即x=0時t時刻的風險函數(shù)，稱為基準風險函數(shù)。h（t）是h0（t）受所有協(xié)變量修改的結(jié)果。二、生存分析回歸模型的一般構(gòu)造1、構(gòu)造思想93、生存分析的回歸模型Cox模型的基本形式為

h（t）=h0（t）exp（b1x1+b2x2+…+bnxn）稱此模型為比例風險模型。自變量x可以是各種預(yù)后影響因素，也可以是這些因素的交互作用項；b1—bn為各協(xié)變量所對應(yīng)的回歸系數(shù)。4、參數(shù)估計方法（1）全參數(shù)法h0（t）分布要明確，極大似然法（2）半?yún)?shù)法cox模型的貢獻在于可對h0（t）不作要求（3）非參數(shù)法h0和自變量的估計形式都未知3、生存分析的回歸模型Cox模型的基本形式為4、參數(shù)估計方法10三、流行病學意義假設(shè)cox模型為

h（t）=h0（t）exp（b1x1+b2x2+…+bnxn）1、b1—bn為回歸系數(shù)①當n=1時，x1=

exp（bx）=

當b>0，則eb>1，h（t，1）>h（t，0）當b<0，則eb<1，h（t，1）<h（t，0）

兩組病人的危險性比值為

RRt==eb10新療法常規(guī)療法ebe0h（t，1）=h0（t）ebh（t，0）=h0（t）e0在某一時刻新療法對于常規(guī)療法的危險性有多大三、流行病學意義假設(shè)cox模型為10新療法常規(guī)療法e11②當n=2時，x1=x2=h（t，11）=h0（t）eb1+b2h（t，10）=h0（t）eb1h（t，01）=h0（t）eb2h（t，00）=h0（t）e0③當x為連續(xù)性變量時，RRt=e（x-x*）2、RRt=eb=稱為比例風險模型（proportionalhazardsmodel）1010101012第三節(jié)cox模型的參數(shù)估計與統(tǒng)計推斷一、極大似然法估計二、cox模型的似然函數(shù)（部分似然法）

partiallikelihoodfunction1、無截尾數(shù)據(jù)的資料例i=1—4，tj=t1—t4，（無截尾，無重合ties）①危險集ristsetR（t1）=﹛1，2，3，4﹜R（t2）=﹛2，3，4﹜R（t3）=﹛3，4﹜R（t4）=﹛4﹜第三節(jié)cox模型的參數(shù)估計與統(tǒng)計推斷一、極大似然法估計13

②似然函數(shù)的構(gòu)造思想

L（）=條件危險概率各死亡時點上各死亡之概率的乘積

===

②似然函數(shù)的構(gòu)造思想14

===1所以L（）=一般地，設(shè)有病人i=1—n，死亡點為tj，經(jīng)排序后得t1﹤t2﹤…﹤tj（i=j）

15

2、有截尾數(shù)據(jù)的資料例i=1—4，其中i=4為截尾數(shù)據(jù)，t1﹤t2﹤t3，t4+，無ties分析i=4，假設(shè)A、B、C三段互斥，（重新排序后和無截尾數(shù)據(jù)分析一樣）。L()=L()A+L()B+L()C=偏似然函數(shù)與一般似然函數(shù)和全似然函數(shù)不同偏似然函數(shù)具有一般似然函數(shù)的性質(zhì)2、有截尾數(shù)據(jù)的資料16三、參數(shù)估計與假設(shè)檢驗h（t）=h0（t）exp（∑bx）當h0（t）未知分布時，Cox提出通過構(gòu)建部分似然函數(shù)，應(yīng)用最大似然法對回歸系數(shù)進行估計（可參考logistic模型中介紹的參數(shù)估計方法）。對回歸系數(shù)的檢驗方法有Score檢驗、Wald檢驗和似然比檢驗三種?？捎糜谀Ｐ椭胁伙@著變量的剔除和新變量的引入，或用于包含不同變量數(shù)的模型之間的比較。可對樣本結(jié)果、每個變量及所有變量總的效果或回歸效果進行檢驗或推斷。由檢驗問題而引出的分析：因素分析預(yù)測：先求得回歸系數(shù)，估計s0（t），進而估計h0（t）；把h（t）當作s（t）進行預(yù)測。三、參數(shù)估計與假設(shè)檢驗17四、cox模型的前提條件與推廣1、cox模型的三個假定：（1）生存時間是連續(xù)分布；（2）模型中的協(xié)變量不隨時間變化；（3）生存時間準確記錄，無重合（ties）數(shù)據(jù)。2、有重合數(shù)據(jù)時（1）tie不多時，可用Peto、Breslow等提出的方法進行估計。

L（）=為ti時刻tie的個數(shù)（2）tie較多或生存數(shù)據(jù)為離散資料時，可用logistic模型的思想進行估計。3、有時變協(xié)變量時

可用帶時變協(xié)變量的cox擴展模型進行估計。四、cox模型的前提條件與推廣184、的形式①exp（∑bx）②線性（1+∑bx

）③㏒（1+exp（∑bx））④擴大的模型族

=（1+k∑bx

）Yk當k→0時，用乘法①；當k→1時，用加法②。4、的形式19第四節(jié)cox模型算前準備及變量篩選一、資料的形式與要求1、有指示變量2、不能有缺項3、關(guān)于生存數(shù)據(jù)的比例﹥60%

樣本量n﹥參數(shù)個數(shù)；每一種計算總有一定的n、參數(shù)；n為參數(shù)個數(shù)的5—10倍（保險）；有效的生存數(shù)據(jù)達到一定量（﹥2倍參數(shù)個數(shù)）二、變量的設(shè)置1、計量資料（原始數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、中心化、標準化、尺度化、離散化等）2、二分類資料（0，1）3、無序多分類資料（0，1作為因素進入）4、有序多分類資料（0，1或等級）第四節(jié)cox模型算前準備及變量篩選一、資料的形式與要20三、算前變量考察1、計量資料

頻數(shù)分布如何？有無離群值？在剔除其他變量的影響下，其與應(yīng)變量的關(guān)系？2、分類資料各類分類分布如何？之間有無相關(guān)性？3、當變量多時相關(guān)性如何？四、變量篩選1、單因素

因素一個個進入或剔除，可用方法有x2檢驗、t檢驗、方差分析、logistic模型等2、多因素同時進入，當變量不多時刻直接作多因素分析，方法有聚類分析、逐步回歸、因子分析等三、算前變量考察21五、因素的分析1、交互作用如x1﹡x5（乘積后進入模型）2、深入分析（1）在引進前可先作一定變量的轉(zhuǎn)換處理（2）離散化后，行多個0，1變量，綜合分析x與y的關(guān)系六、SAS代碼DATAEX14_3;INPUTX1-X4TSTATUS@@;CARDS;301112.41100014.11……170106.81181113.61;PROCPHREG;MODELT*STATUS(0)=X1-X4/TIES=EFRONSELECTION=STEPWISESLE=0.05SLS=0.05RL;RUN;五、因素的分析22cox模型及其應(yīng)用主要用于生存分析寧波大學醫(yī)學院沈其君cox模型及其應(yīng)用主要用于生存分析寧波大學醫(yī)學院沈其君23第一節(jié)基本概念一、隨訪研究與生存時間1.隨訪研究

在隊列研究中，對一批研究對象進行追蹤觀察所獲得的有關(guān)結(jié)局以及出現(xiàn)這種結(jié)局所經(jīng)歷的時間等方面的研究。目的：a估計生存率和生存時間長短，進行療效考核和預(yù)后評價。b對生存狀況進行簡單客觀的統(tǒng)計描述（生存概率、生存率、中位生存期等）。c探討影響療效和預(yù)后的“危險因素”及“保護因素”。第一節(jié)基本概念一、隨訪研究與生存時間24隨訪研究的三個因素（兩點一線）起點事件：反映研究對象生存過程的起始特征的事件。終點事件：研究者所關(guān)心的特定結(jié)局。生存時間：從某個起始事件開始到某個終點事件的發(fā)生所經(jīng)歷的時間。也稱失效時間。生存時間舉例（小孩智齒除外？）起始事件終點事件

服藥痊愈手術(shù)切除

死亡染毒死亡化療緩解緩解復(fù)發(fā)終點事件和起始事件是相對而言的，它們都由研究目的決定，須在設(shè)計時明確規(guī)定，并在研究期間嚴格遵守，不能隨意改變。隨訪研究的三個因素（兩點一線）起點事件：反映研究對象生存過程252.可能出現(xiàn)的隨訪結(jié)局（僅以死亡為終點為例）1.出現(xiàn)規(guī)定的結(jié)局（失效failure）2.死于其他疾病3.失訪（只要未能觀察到事先規(guī)定的終點事件）4.隨訪結(jié)束時病人尚存活等生存時間的類型1.完全數(shù)據(jù)（completedata）

從起點至死亡（死于所研究疾?。┧?jīng)歷的時間。2.截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censoreddata）從起點至截尾點所經(jīng)歷的時間。【尚未觀察到研究對象出現(xiàn)反應(yīng)（終點事件）時，即由于某種原因停止了隨訪，這時記錄到的時間信息是不完整的，這種生存時間數(shù)據(jù)稱為不完全數(shù)據(jù)或截尾值?！拷匚苍颍菏гL、死于其它疾病、觀察結(jié)束時病人尚存活等。2.可能出現(xiàn)的隨訪結(jié)局（僅以死亡為終點為例）1.出現(xiàn)規(guī)定的結(jié)263.生存時間與截尾時間生存時間（survial、failure、waitingtime）從某個起始事件開始到某個終點事件的發(fā)生所經(jīng)歷的時間。截尾時間（censored）：研究對象某一時間進入隨訪到出現(xiàn)失訪。真實的生存時間未知，只知道比觀察到的截尾生存時間要長。二、生存數(shù)據(jù)特點1.數(shù)據(jù)的分布為獨特分布，不規(guī)則，未知分布。通常不服從正態(tài)分布。有時近似服從指數(shù)分布、weibull分布、gompertz分布、對數(shù)logistic。2.不可避免地包含有截尾數(shù)據(jù)。3.生存時間與截尾時間生存時間（survial、failur27三、生存時間分布1.生存函數(shù)--任意時刻生存率

s（t）=p（T≥t）0≤t≤∞①中位生存期：又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50％的個體尚存活的時間。②特定的生存函數(shù)都有特定的生存分布。2.危險率函數(shù)（harzardfuction）

危險率：患者已活到t時刻，到t+t這段時間內(nèi)死亡的（廣義的死亡）可能性。（條件概率）生存概率：單位時段開始存活的個體到該時段結(jié)束時仍存活的可能性。三、生存時間分布1.生存函數(shù)--任意時刻生存率28h（t）=3.生存函數(shù)s（t）與危險率函數(shù)h（t）的關(guān)系t為任意時刻的危險率S（t）=h（t）=累積危險概率h（t）=3.生存函數(shù)s（t）與危險率函數(shù)h（t）的29第二節(jié)COX模型結(jié)構(gòu)及流行病學意義一、問題提出1、組間比較2、多因素（協(xié)變量）：回歸

y=b0+b1x1+b2x2+…+bnxn例如，惡性黑色素瘤的預(yù)后影響因素有部位、病程、治療、惡性程度、形態(tài)大小、是否轉(zhuǎn)移等。3、生存分析如何構(gòu)建回歸模型？第二節(jié)COX模型結(jié)構(gòu)及流行病學意義一、問題提出30二、生存分析回歸模型的一般構(gòu)造1、構(gòu)造思想（1）自變量x----影響因素因變量y----生存時間（2）x與y之間的表現(xiàn)形式

若是未知分布或有缺失值數(shù)據(jù)，存在一定的問題和難度（3）預(yù)后因素對生存時間的影響

即x對s（t）、h（t）的影響，也就是x與s（t）、h（t）之間可建立回歸模型。2、模型構(gòu)造的兩大部分：基本部分和修改部分

假定x1，x2，…，xp為協(xié)變量或影響因素；h（t）為具有協(xié)變量x1—xp的個體在t時刻的風險函數(shù)或死亡率，表示生存時間已達t的人在t時刻的瞬時死亡率；h0（t）為t的未知函數(shù)，即x=0時t時刻的風險函數(shù)，稱為基準風險函數(shù)。h（t）是h0（t）受所有協(xié)變量修改的結(jié)果。二、生存分析回歸模型的一般構(gòu)造1、構(gòu)造思想313、生存分析的回歸模型Cox模型的基本形式為

h（t）=h0（t）exp（b1x1+b2x2+…+bnxn）稱此模型為比例風險模型。自變量x可以是各種預(yù)后影響因素，也可以是這些因素的交互作用項；b1—bn為各協(xié)變量所對應(yīng)的回歸系數(shù)。4、參數(shù)估計方法（1）全參數(shù)法h0（t）分布要明確，極大似然法（2）半?yún)?shù)法cox模型的貢獻在于可對h0（t）不作要求（3）非參數(shù)法h0和自變量的估計形式都未知3、生存分析的回歸模型Cox模型的基本形式為4、參數(shù)估計方法32三、流行病學意義假設(shè)cox模型為

h（t）=h0（t）exp（b1x1+b2x2+…+bnxn）1、b1—bn為回歸系數(shù)①當n=1時，x1=

exp（bx）=

當b>0，則eb>1，h（t，1）>h（t，0）當b<0，則eb<1，h（t，1）<h（t，0）

兩組病人的危險性比值為

RRt==eb10新療法常規(guī)療法ebe0h（t，1）=h0（t）ebh（t，0）=h0（t）e0在某一時刻新療法對于常規(guī)療法的危險性有多大三、流行病學意義假設(shè)cox模型為10新療法常規(guī)療法e33②當n=2時，x1=x2=h（t，11）=h0（t）eb1+b2h（t，10）=h0（t）eb1h（t，01）=h0（t）eb2h（t，00）=h0（t）e0③當x為連續(xù)性變量時，RRt=e（x-x*）2、RRt=eb=稱為比例風險模型（proportionalhazardsmodel）1010101034第三節(jié)cox模型的參數(shù)估計與統(tǒng)計推斷一、極大似然法估計二、cox模型的似然函數(shù)（部分似然法）

partiallikelihoodfunction1、無截尾數(shù)據(jù)的資料例i=1—4，tj=t1—t4，（無截尾，無重合ties）①危險集ristsetR（t1）=﹛1，2，3，4﹜R（t2）=﹛2，3，4﹜R（t3）=﹛3，4﹜R（t4）=﹛4﹜第三節(jié)cox模型的參數(shù)估計與統(tǒng)計推斷一、極大似然法估計35

②似然函數(shù)的構(gòu)造思想

L（）=條件危險概率各死亡時點上各死亡之概率的乘積

===

②似然函數(shù)的構(gòu)造思想36

===1所以L（）=一般地，設(shè)有病人i=1—n，死亡點為tj，經(jīng)排序后得t1﹤t2﹤…﹤tj（i=j）

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2、有截尾數(shù)據(jù)的資料例i=1—4，其中i=4為截尾數(shù)據(jù)，t1﹤t2﹤t3，t4+，無ties分析i=4，假設(shè)A、B、C三段互斥，（重新排序后和無截尾數(shù)據(jù)分析一樣）。L()=L()A+L()B+L()C=偏似然函數(shù)與一般似然函數(shù)和全似然函數(shù)不同偏似然函數(shù)具有一般似然函數(shù)的性質(zhì)2、有截尾數(shù)據(jù)的資料38三、參數(shù)估計與假設(shè)檢驗h（t）=h0（t）exp（∑bx）當h0（t）未知分布時，Cox提出通過構(gòu)建部分似然函數(shù)，應(yīng)用最大似然法對回歸系數(shù)進行估計（可參考logistic模型中介紹的參數(shù)估計方法）。對回歸系數(shù)的檢驗方法有Score檢驗、Wald檢驗和似然比檢驗三種?？捎糜谀Ｐ椭胁伙@著變量的剔除和新變量的引入，或用于包含不同變量數(shù)的模型之間的比較?？蓪颖窘Y(jié)果、每個變量及所有變量總的效果或回歸效果進行檢驗或推斷。由檢驗問題而引出的分析：因素分析預(yù)測：先求得回歸系數(shù)，估計s0（t），進而估計h0（t）；把h（t）當作s（t）進行預(yù)測。三、參數(shù)估計與假設(shè)檢驗39四、cox模型的前提條件與推廣1、cox模型的三個假定：（1）生存時間是連續(xù)分布；（2）模型中的協(xié)變量不隨時間變化；（3）生存時間準確記錄，無重合（ties）數(shù)據(jù)。2、有重合數(shù)據(jù)時（1）tie不多時，可用Peto、Breslow等提出的方法進行估計。

L（）=