中藥藥理中藥毒理學(xué)課件

第六章

中藥毒理學(xué)第六章

中藥毒理學(xué)§1概

述中藥毒理學(xué)（ToxicologyofTCM）：

是研究中藥對生物體有害效應(yīng)、機(jī)制、安全性評價與危險度評定的科學(xué)中藥“毒”含義：（1）“毒”就是藥

凡治病之藥皆為毒藥，如《周禮·天官家宰》“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”（2）“毒”指中藥的偏性

張介賓在《類經(jīng)·疾病類·五臟病氣法時》中說：藥以治病，以毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也，蓋氣味之偏，藥餌之屬也，所以祛人之邪氣（3）“毒”是指中藥的毒副作用

有毒中藥藥性強(qiáng)烈，安全劑量小，用之不當(dāng)，即對人體產(chǎn)生危害§1概述中藥毒理學(xué)（ToxicologyofTCM現(xiàn)代認(rèn)識：中藥毒性是指中藥對機(jī)體所產(chǎn)生的不良反應(yīng)

－－毒性反應(yīng)、副作用、過敏反應(yīng)、后遺效應(yīng)、

特異質(zhì)反應(yīng)和依賴性等（1）毒性反應(yīng)

是指劑量過大或用藥時間過長所引起的機(jī)體形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能、生化代謝的病理變化－－急性毒性、慢性毒性和特殊毒性

★急性毒性

是指有毒中藥短時間內(nèi)進(jìn)入機(jī)體，很快出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡

如半夏：服少量即出現(xiàn)口舌麻木，多則灼痛腫脹、

不能發(fā)音現(xiàn)代認(rèn)識：★慢性毒性

是指長期服用或多次重復(fù)使用有毒中藥所出現(xiàn)的不

良反應(yīng)

如雷公藤：長時間服用，可損害肝、腎及生殖功能病理睪丸病理腎臟正常睪丸正常腎臟★慢性毒性病理睪丸病理正常正?！锾厥舛拘裕禄?、致癌、致突變

√甘遂、蕪花、莪術(shù)萜類、天花粉蛋白、烏頭堿

等有致畸作用

√芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、β-細(xì)辛醚、

黃樟醚、馬兜鈴酸、斑蝥素等過量長期應(yīng)用，

可增加致癌率

√雷公藤、石菖蒲、洋金花、馬兜鈴酸等有致突

變的作用★特殊毒性（2）副作用

是指在治療劑量下所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用

√麻黃：治療哮喘時患者會出現(xiàn)失眠（3）過敏反應(yīng)又叫變態(tài)反應(yīng)

是指機(jī)體受到中藥或中藥成分的抗原或半抗原刺激

后，體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，當(dāng)該藥再次進(jìn)入機(jī)體時，發(fā)

生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，造成損傷

√當(dāng)歸、丹參、穿心蓮等引起蕁麻疹

√牡蠣、瓦楞子等可引起過敏性腹瀉

√丹參注射液引起過敏性休克（2）副作用（4）后遺效應(yīng)（或稱后作用）

是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘

存的藥物效應(yīng)

洋金花等可致次日口干、視物模糊（5）特異質(zhì)反應(yīng)

是指少數(shù)人應(yīng)用某些中藥后，所產(chǎn)生作用性質(zhì)與常

人不同的損害性反應(yīng)

蠶豆引起溶血性黃疸，因紅細(xì)胞膜內(nèi)缺乏葡萄糖

－6－磷酸脫氫酶（6）依賴性

是指反復(fù)或長期應(yīng)用某些中藥，患者產(chǎn)生心理或生

理依賴，一旦停藥，就出現(xiàn)戒斷癥狀

牛黃解毒片、應(yīng)用風(fēng)油精等出現(xiàn)精神依賴

罌粟殼、麻黃等出現(xiàn)生理依賴（4）后遺效應(yīng)（或稱后作用）（1）致死劑量或濃度：是指在急性毒性試驗中外源

化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度

表示方法：

★絕對致死量或濃度：LD100或LC100

★半數(shù)致死劑量或濃度：LD50或LC50

★最小致死劑量或濃度：MLD，LD01或MLC，LC01

★最大耐受劑量或濃度：MTD，LD0或MTC，LC0藥物毒性的常用指標(biāo)（2）閾劑量：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個

體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量

★急性閾劑量：Limac

★慢性閾劑量：Limch（1）致死劑量或濃度：是指在急性毒性試驗中外源

（3）最大無作用劑量（ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定

時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測

方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用

的最高劑量

－－又稱未觀察到損害作用的劑量(NOAEL)

－－動物實驗獲得的NOAEL是制定人群安全限值的重要依據(jù)（4）毒作用帶（toxiceffectzone）：閾劑量作用下限

與致死毒作用上限之間的距離

－－是綜合評價外源性化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一★急性毒作用帶（Zac）：LD50／Limac,

比值越大越安全★慢性毒作用帶（Zch）：Limac／Limch，比值越大危險性越大（5）治療指數(shù)(TI)：是新藥研發(fā)的重要參考指標(biāo)

TI=LD50/ED50，比值越大越安全（3）最大無作用劑量（ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定

時間內(nèi)§２中藥毒理學(xué)基本特點1.生物堿類

★含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、天雄等

烏頭堿內(nèi)服0.2mg即可中毒，2～5mg即可致死

原因：√使中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)先興奮后抑制

√直接作用于心臟，導(dǎo)致心律失常、室顫

★含雷公藤堿的中藥有雷公藤、昆明山海棠等

√視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變

√肝臟、腎臟、心臟可發(fā)生出血與壞死

★洋金花所含莨菪堿、東莨菪堿

阻斷M受體，有抑制或麻痹迷走神經(jīng)等副交感神經(jīng)作用一、毒性成分復(fù)雜§２中藥毒理學(xué)基本特點1.生物堿類一、毒性成分復(fù)雜2.苷類----強(qiáng)心苷、皂苷、氰苷和黃酮苷等

★洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥、夾竹桃等含強(qiáng)

心苷，較大劑量或長時間應(yīng)

用可致心臟中毒

傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、異位節(jié)律、心室纖顫★杏仁、桃仁等含氰苷，在體內(nèi)被酶水解產(chǎn)生氰氫

酸，能迅速與細(xì)胞線粒體膜上氧化型細(xì)胞色素酶

的三價鐵結(jié)合，阻止細(xì)胞的氧化反應(yīng)

表現(xiàn)：組織缺氧，如頭昏、頭痛、呼吸困難，嚴(yán)重者可因

窒息及呼吸衰竭而死亡★商陸、黃藥子等所含皂苷

－－腸胃刺激癥狀

，產(chǎn)生腹痛、腹瀉★芫花、廣豆根等所含黃酮苷

－－刺激胃腸道和導(dǎo)致

肝臟損害2.苷類3.毒蛋白類

毒蛋白主要存在于植物的種子中，對胃腸粘膜有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛性內(nèi)臟出血

★巴豆、蒼耳子、蓖麻子均含有毒蛋白，中毒反應(yīng)為劇烈

吐瀉、嘔血、血尿、甚至驚厥、死亡4.含萜及內(nèi)酯類

局部刺激，內(nèi)服可引起肝損害、

抑制★艾葉油、苦艾素，皮膚刺激，內(nèi)服可刺激胃腸道及肝損害★馬桑內(nèi)酯可興奮大腦及延腦5.重金屬：砷、汞、鉛★砒石成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷

急性中毒者有口腔、胃腸道黏膜水腫、出血、壞死、

血壓降低、肝臟萎縮、中樞神經(jīng)損害以及心腎的嚴(yán)重?fù)p害★水銀、輕粉、朱砂等含汞類中藥，具刺激和腐蝕作用，并能

抑制多種酶的活性3.毒蛋白類二、毒性表現(xiàn)多樣1.心血管系統(tǒng)

心悸、胸悶、發(fā)紺、心動過速、心動過緩、心律失常、

傳導(dǎo)阻滯、血壓升高或下降、循環(huán)衰竭死亡等

★

含強(qiáng)心苷的藥物如萬年青、夾竹桃、蟾酥抑制Na+,K+-

ATP酶的活性，使心肌細(xì)胞大量失鉀，提高心肌的興奮

性和自律性2.呼吸系統(tǒng)

胸悶、咳嗽咯血、呼吸困難、哮喘、急性肺水腫、呼吸

肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等

★天花粉、瓜蒂、藜蘆、烏頭、半夏，雙黃連針劑等：

上呼吸道急性炎癥二、毒性表現(xiàn)多樣1.心血管系統(tǒng)3.神經(jīng)系統(tǒng)

昏迷、知覺麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢無力、共濟(jì)失調(diào)、牙關(guān)緊閉、抽搐、驚厥、記憶障礙、瞳孔縮小或散大、陣發(fā)性痙攣、強(qiáng)直性痙攣、腦水腫，甚至死亡等

★附子、洋金花、火麻仁、骨碎補(bǔ)、樟腦：精神異常4.消化系統(tǒng)

惡心、嘔吐、食欲不振、口腔粘膜水腫，糜爛或出血、食管燒灼疼痛、腹脹、腹痛、腹瀉、二便出血、便秘、消化道出血、黃疸、肝腫大、肝功能損害，中毒性肝炎、肝細(xì)胞壞死，甚至死亡等

★黃芩、芒硝：胃部不適

★鴉膽子、苦參、生大黃：嘔吐

★獨活（花椒毒素）、青黛（靛玉紅）：肝臟損害正常病理3.神經(jīng)系統(tǒng)正常病理5.泌尿系統(tǒng)

洋金花、大戟、甘遂、斑蝥、雷公藤、甘草等：

★腰痛、浮腫、尿頻、尿急、尿痛、尿少、尿閉

、尿毒癥、急性腎功能衰竭，甚至死亡。6.造血系統(tǒng)

洋金花、芫花、斑蝥等：

★白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血、再生障

礙性貧血、紫癜、變性血紅蛋白癥，甚至死亡等7.生殖系統(tǒng)

天花粉蛋白注射液、月見草油膠囊、刺五加注射液

、復(fù)方青黛片、速效傷風(fēng)膠囊、紅花油等

★閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙、早產(chǎn)、流產(chǎn)5.泌尿系統(tǒng)三、毒性可以控制1.選用正品藥材四川、陜西、湖北、重慶、云南五個產(chǎn)地附子的毒性：

★

云南附子的毒性是川產(chǎn)附子毒性的18倍2.依法炮制

★生附子、鹽附子的酯性生物堿、烏頭堿含量較高，毒性大

★白附片、黑順片等炮制品種，毒性明顯減輕3.對證用藥

★附子功效：回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒除濕止痛

★合理的病證模型：腎陽虛證、虛寒證動物模型4.合理配伍

附子配甘草、附子配干姜、附子配人參：－－能減少酯性生物堿，降低毒性，增加療效5.掌握煎服方法

生附子、白附片、黑順片不同煎煮時間的毒性－－與酯性生物堿和總堿的含量成正相關(guān)三、毒性可以控制1.選用正品藥材§3

中藥毒理學(xué)研究方法1.急性毒性實驗

1次或24h內(nèi)多次給予動物受試藥物后，短期（最長到14天）

內(nèi)觀察受試藥物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及動物死亡狀況目的：√初步估計毒性大小

√提供可能的毒性靶器官及可能死亡原因的信息

√提示在后續(xù)試驗中需要重點觀察的指標(biāo)信息

√為長期毒性試驗劑量設(shè)計提供重要的參考依據(jù)

√為臨床用藥的安全及監(jiān)測提供依據(jù)

√減少試驗中的風(fēng)險方法：LD50法、最大耐受量法和最大給藥量一、毒理學(xué)實驗§3中藥毒理學(xué)研究方法1.急性毒性實驗一、毒理學(xué)實驗2.長期毒性實驗

長期、反復(fù)給予受試藥，長期觀察實驗動物所表現(xiàn)的毒性特征。目的：

(1)預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)

(2)推測受試物重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織，為臨床

安全用藥的劑量設(shè)置提供參考依據(jù)

(3)預(yù)測臨床實驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍

(4)提示臨床實驗中需重點監(jiān)測的生理生化指標(biāo)常用動物：

大鼠、犬、家兔和豚鼠，特別需要也可用猴2.長期毒性實驗組別：

至少應(yīng)設(shè)3個劑量組和溶媒或賦形劑對照組

必要時還需設(shè)立空白對照組和/或陽性對照組給藥途徑：

一般要求與臨床擬用途徑一致劑量設(shè)計：

高劑量：使動物出現(xiàn)明顯毒性或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或

個別動物出現(xiàn)死亡

中劑量：使動物出現(xiàn)輕微的或中等程度的毒性反應(yīng)

且其劑量在高、低劑量之間并與二者成倍

數(shù)關(guān)系

低劑量：應(yīng)高于藥效學(xué)試驗的最佳有效劑量且動物

不出現(xiàn)毒性反應(yīng)的原則組別：實驗期限：臨床療程試驗給藥期限嚙齒類動物非嚙齒類動物能支持臨床研究階段單次給藥2周2周I期、II期、III期≤2周1個月1個月I期、II期、III期＞2周*1個月1個月I期≤1個月1個月1個月II期

3個月3個月III期≤3個月3個月3個月II期

6個月6個月III期≤6個月6個月6個月II期

6個月9個月III期＞6個月6個月9個月II期

6個月9個月III期實驗期限：臨床療程試驗給藥期限能支持臨床單次給藥2周2周I觀察指標(biāo)：

①一般狀況觀察

動物外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給藥局部反應(yīng)。對非嚙齒類動物還應(yīng)進(jìn)行體溫、眼科檢查、尿液檢查、心電圖檢查等②檢測指標(biāo)

連續(xù)給藥時間≤3個月，每組大鼠20只，雌雄各半：a.實驗結(jié)束后各組剖殺1/2大鼠，雌雄各半b.停藥2-4周后，另1/2大鼠做恢復(fù)期檢查連續(xù)給藥時間6個月，每組大鼠40只，雌雄各半：a.實驗中期，各組剖殺1/4大鼠，雌雄各半b.實驗結(jié)束后各組剖殺2/4大鼠，雌雄各半c.停藥2-4周后，余1/4大鼠做恢復(fù)期檢查觀察指標(biāo)：（1）血液學(xué)指標(biāo)：凝血酶原時間、紅細(xì)胞及血小板計

數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及分類、網(wǎng)織紅細(xì)

胞計數(shù)、血紅蛋白等（2）血液生化指標(biāo)：ALT、AST、AKP、TBIL、CHOL、

TP、ALB、Urea、Cr、UA、BUN、

Glu、G、A/G、電解質(zhì)等（1）血液學(xué)指標(biāo)：凝血酶原時間、紅細(xì)胞及血小板計

（3）系統(tǒng)尸解及病理組織學(xué)檢查

A.肉眼觀察

各主要臟器色澤、質(zhì)地、腫塊及空腹臟器粘膜情況等

B.臟器稱重和臟器系數(shù)

心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、腎上腺、睪丸、

附睪、卵巢、子宮等稱重并計算其臟器系數(shù)C.病理組織學(xué)檢查

心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、胰

腺、甲狀腺、腎上腺、胸腺、腦、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、

淋巴結(jié)、膀胱、前列腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胸骨及

骨髓等進(jìn)行病理組織學(xué)檢查（3）系統(tǒng)尸解及病理組織學(xué)檢查3.局部毒性實驗

內(nèi)容：刺激性實驗、皮膚過敏性實驗、溶血性實驗、

過敏性實驗、光敏性實驗等★刺激性實驗

是考察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜及眼等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性、壞死或結(jié)膜充血、水腫及分泌物增多等局部反應(yīng)

有血管刺激性、肌肉刺激性、皮膚刺激性、眼刺激性、腸粘膜刺激性和子宮粘膜刺激性等實驗3.局部毒性實驗★皮膚過敏性實驗

是觀察外用中藥較長時間接觸皮膚后，對機(jī)體是否產(chǎn)生如紅斑、丘疹、瘙癢等過敏性反應(yīng)的試驗方法★皮膚光敏性實驗

主要用于預(yù)測皮膚外用中藥對人類的光敏性危險發(fā)生率，分為皮膚光敏實驗和光毒性實驗2種★溶血性實驗

是指觀察受試物是否引起溶血和紅細(xì)胞凝集的反應(yīng)，體外溶血性實驗是評價中藥有無溶血作用的常用方法，但體外實驗結(jié)果易致假陽性，故實驗結(jié)果僅供參考★皮膚過敏性實驗★溶血性實驗

4.一般藥理實驗

√是指除受試物主要藥效學(xué)以外廣泛的藥理作用研究

√是在一次性給予動物試驗藥物后觀察其對動物

中樞神經(jīng)、心血管、呼吸等系統(tǒng)的影響研究目的：

√確定可能關(guān)系到人的安全性的非期望出現(xiàn)的藥物效應(yīng)

√評價受試藥的不良反應(yīng)及病理生理作用

√推測藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的作用機(jī)制

√為臨床研究和安全用藥提供信息

√為長期毒性試驗設(shè)計和開發(fā)新的適應(yīng)癥提供參考4.一般藥理實驗5.特殊毒性實驗

致突變、致畸、致癌實驗

目的：

證實受試藥物有無“三致”，為臨床該藥

的受試人群提供參考信息，降低臨床風(fēng)險致突變研究方法：遺傳基因突變實驗

染色體畸變實驗

DNA損傷實驗生殖毒性實驗：一般生殖毒性

致畸敏感期生殖毒性

圍產(chǎn)期生殖毒性致癌實驗：有效成分、中藥新藥材、中藥材新的藥用部位、無法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材代用品、含有與已知致癌物有關(guān)、代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)相似的成分5.特殊毒性實驗二、毒作用機(jī)制研究1.中藥毒性物質(zhì)在生物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化2.中藥毒性物質(zhì)的毒作用機(jī)理（1）終毒物

是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）相互作用或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境，使整體性結(jié)構(gòu)和（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性作用的物質(zhì)

終毒物可為機(jī)體所暴露的：

原化學(xué)物（母體化合物）

代謝產(chǎn)物

內(nèi)源性分子二、毒作用機(jī)制研究1.中藥毒性物質(zhì)在生物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物中藥藥理中藥毒理學(xué)課件（2）毒性物質(zhì)的毒作用主要機(jī)制

基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙

細(xì)胞外信號分子變化細(xì)胞瞬息活動的調(diào)節(jié)障礙：細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)（3）機(jī)體內(nèi)生物大分子氧化損傷

自由基造成的毒性作用（4）毒性物質(zhì)與細(xì)胞大分子的共價結(jié)合

毒性物質(zhì)或其活性代謝產(chǎn)物可以與機(jī)體的核酸、

蛋白質(zhì)等重要大分子發(fā)生共價結(jié)合，從而改變

其化學(xué)結(jié)構(gòu)或生物學(xué)功能（2）毒性物質(zhì)的毒作用主要機(jī)制三、評價分析與管理①毒理學(xué)安全性評價程序：采用分階段進(jìn)行的原則②不同階段的毒理學(xué)試驗項目

第一階段----急性毒性試驗和局部毒性試驗

第二階段----重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗

第三階段----亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗

第四階段----慢性毒性試驗和致癌試驗毒理學(xué)危險性分析：

是指對機(jī)體、系統(tǒng)或人群可能暴露于某一危害的控制過程

有：危險度評定、危險性管理、危險性交流三、評價分析與管理①毒理學(xué)安全性評價程序：采用分階段進(jìn)行的原按照管理毒理學(xué)的要求，作好以下工作：(1)良好實驗室工作規(guī)范（GLP）

(2)動物保護(hù)與3Rs原則，對實驗動物實施人道主義

管理，即安死術(shù)、仁慈終點和3Rs原則

3Rs原則是指Replacement替代

Reduction減少

Refinement優(yōu)化(3)人體醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的倫理學(xué)要求，涉及人體試

驗者，應(yīng)當(dāng)遵循下列原則：

《赫爾辛基宣言》

《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》

建立倫理審查委員會和知情同意原則按照管理毒理學(xué)的要求，作好以下工作：

學(xué)習(xí)要點1.中藥不良反應(yīng)有哪些？藥物毒性的常用指

標(biāo)是什么？2.中藥毒理學(xué)的基本特點3.中藥毒理學(xué)研究方法4.GLP、3Rs原則學(xué)習(xí)要點第六章

中藥毒理學(xué)第六章

中藥毒理學(xué)§1概

述中藥毒理學(xué)（ToxicologyofTCM）：

是研究中藥對生物體有害效應(yīng)、機(jī)制、安全性評價與危險度評定的科學(xué)中藥“毒”含義：（1）“毒”就是藥

凡治病之藥皆為毒藥，如《周禮·天官家宰》“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”（2）“毒”指中藥的偏性

張介賓在《類經(jīng)·疾病類·五臟病氣法時》中說：藥以治病，以毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也，蓋氣味之偏，藥餌之屬也，所以祛人之邪氣（3）“毒”是指中藥的毒副作用

有毒中藥藥性強(qiáng)烈，安全劑量小，用之不當(dāng)，即對人體產(chǎn)生危害§1概述中藥毒理學(xué)（ToxicologyofTCM現(xiàn)代認(rèn)識：中藥毒性是指中藥對機(jī)體所產(chǎn)生的不良反應(yīng)

－－毒性反應(yīng)、副作用、過敏反應(yīng)、后遺效應(yīng)、

特異質(zhì)反應(yīng)和依賴性等（1）毒性反應(yīng)

是指劑量過大或用藥時間過長所引起的機(jī)體形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能、生化代謝的病理變化－－急性毒性、慢性毒性和特殊毒性

★急性毒性

是指有毒中藥短時間內(nèi)進(jìn)入機(jī)體，很快出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡

如半夏：服少量即出現(xiàn)口舌麻木，多則灼痛腫脹、

不能發(fā)音現(xiàn)代認(rèn)識：★慢性毒性

是指長期服用或多次重復(fù)使用有毒中藥所出現(xiàn)的不

良反應(yīng)

如雷公藤：長時間服用，可損害肝、腎及生殖功能病理睪丸病理腎臟正常睪丸正常腎臟★慢性毒性病理睪丸病理正常正?！锾厥舛拘裕禄?、致癌、致突變

√甘遂、蕪花、莪術(shù)萜類、天花粉蛋白、烏頭堿

等有致畸作用

√芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、β-細(xì)辛醚、

黃樟醚、馬兜鈴酸、斑蝥素等過量長期應(yīng)用，

可增加致癌率

√雷公藤、石菖蒲、洋金花、馬兜鈴酸等有致突

變的作用★特殊毒性（2）副作用

是指在治療劑量下所出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用

√麻黃：治療哮喘時患者會出現(xiàn)失眠（3）過敏反應(yīng)又叫變態(tài)反應(yīng)

是指機(jī)體受到中藥或中藥成分的抗原或半抗原刺激

后，體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，當(dāng)該藥再次進(jìn)入機(jī)體時，發(fā)

生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，造成損傷

√當(dāng)歸、丹參、穿心蓮等引起蕁麻疹

√牡蠣、瓦楞子等可引起過敏性腹瀉

√丹參注射液引起過敏性休克（2）副作用（4）后遺效應(yīng)（或稱后作用）

是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘

存的藥物效應(yīng)

洋金花等可致次日口干、視物模糊（5）特異質(zhì)反應(yīng)

是指少數(shù)人應(yīng)用某些中藥后，所產(chǎn)生作用性質(zhì)與常

人不同的損害性反應(yīng)

蠶豆引起溶血性黃疸，因紅細(xì)胞膜內(nèi)缺乏葡萄糖

－6－磷酸脫氫酶（6）依賴性

是指反復(fù)或長期應(yīng)用某些中藥，患者產(chǎn)生心理或生

理依賴，一旦停藥，就出現(xiàn)戒斷癥狀

牛黃解毒片、應(yīng)用風(fēng)油精等出現(xiàn)精神依賴

罌粟殼、麻黃等出現(xiàn)生理依賴（4）后遺效應(yīng)（或稱后作用）（1）致死劑量或濃度：是指在急性毒性試驗中外源

化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度

表示方法：

★絕對致死量或濃度：LD100或LC100

★半數(shù)致死劑量或濃度：LD50或LC50

★最小致死劑量或濃度：MLD，LD01或MLC，LC01

★最大耐受劑量或濃度：MTD，LD0或MTC，LC0藥物毒性的常用指標(biāo)（2）閾劑量：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個

體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量

★急性閾劑量：Limac

★慢性閾劑量：Limch（1）致死劑量或濃度：是指在急性毒性試驗中外源

（3）最大無作用劑量（ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定

時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測

方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用

的最高劑量

－－又稱未觀察到損害作用的劑量(NOAEL)

－－動物實驗獲得的NOAEL是制定人群安全限值的重要依據(jù)（4）毒作用帶（toxiceffectzone）：閾劑量作用下限

與致死毒作用上限之間的距離

－－是綜合評價外源性化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一★急性毒作用帶（Zac）：LD50／Limac,

比值越大越安全★慢性毒作用帶（Zch）：Limac／Limch，比值越大危險性越大（5）治療指數(shù)(TI)：是新藥研發(fā)的重要參考指標(biāo)

TI=LD50/ED50，比值越大越安全（3）最大無作用劑量（ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定

時間內(nèi)§２中藥毒理學(xué)基本特點1.生物堿類

★含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、天雄等

烏頭堿內(nèi)服0.2mg即可中毒，2～5mg即可致死

原因：√使中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)先興奮后抑制

√直接作用于心臟，導(dǎo)致心律失常、室顫

★含雷公藤堿的中藥有雷公藤、昆明山海棠等

√視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變

√肝臟、腎臟、心臟可發(fā)生出血與壞死

★洋金花所含莨菪堿、東莨菪堿

阻斷M受體，有抑制或麻痹迷走神經(jīng)等副交感神經(jīng)作用一、毒性成分復(fù)雜§２中藥毒理學(xué)基本特點1.生物堿類一、毒性成分復(fù)雜2.苷類----強(qiáng)心苷、皂苷、氰苷和黃酮苷等

★洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥、夾竹桃等含強(qiáng)

心苷，較大劑量或長時間應(yīng)

用可致心臟中毒

傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、異位節(jié)律、心室纖顫★杏仁、桃仁等含氰苷，在體內(nèi)被酶水解產(chǎn)生氰氫

酸，能迅速與細(xì)胞線粒體膜上氧化型細(xì)胞色素酶

的三價鐵結(jié)合，阻止細(xì)胞的氧化反應(yīng)

表現(xiàn)：組織缺氧，如頭昏、頭痛、呼吸困難，嚴(yán)重者可因

窒息及呼吸衰竭而死亡★商陸、黃藥子等所含皂苷

－－腸胃刺激癥狀

，產(chǎn)生腹痛、腹瀉★芫花、廣豆根等所含黃酮苷

－－刺激胃腸道和導(dǎo)致

肝臟損害2.苷類3.毒蛋白類

毒蛋白主要存在于植物的種子中，對胃腸粘膜有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛性內(nèi)臟出血

★巴豆、蒼耳子、蓖麻子均含有毒蛋白，中毒反應(yīng)為劇烈

吐瀉、嘔血、血尿、甚至驚厥、死亡4.含萜及內(nèi)酯類

局部刺激，內(nèi)服可引起肝損害、

抑制★艾葉油、苦艾素，皮膚刺激，內(nèi)服可刺激胃腸道及肝損害★馬桑內(nèi)酯可興奮大腦及延腦5.重金屬：砷、汞、鉛★砒石成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷

急性中毒者有口腔、胃腸道黏膜水腫、出血、壞死、

血壓降低、肝臟萎縮、中樞神經(jīng)損害以及心腎的嚴(yán)重?fù)p害★水銀、輕粉、朱砂等含汞類中藥，具刺激和腐蝕作用，并能

抑制多種酶的活性3.毒蛋白類二、毒性表現(xiàn)多樣1.心血管系統(tǒng)

心悸、胸悶、發(fā)紺、心動過速、心動過緩、心律失常、

傳導(dǎo)阻滯、血壓升高或下降、循環(huán)衰竭死亡等

★

含強(qiáng)心苷的藥物如萬年青、夾竹桃、蟾酥抑制Na+,K+-

ATP酶的活性，使心肌細(xì)胞大量失鉀，提高心肌的興奮

性和自律性2.呼吸系統(tǒng)

胸悶、咳嗽咯血、呼吸困難、哮喘、急性肺水腫、呼吸

肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等

★天花粉、瓜蒂、藜蘆、烏頭、半夏，雙黃連針劑等：

上呼吸道急性炎癥二、毒性表現(xiàn)多樣1.心血管系統(tǒng)3.神經(jīng)系統(tǒng)

昏迷、知覺麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢無力、共濟(jì)失調(diào)、牙關(guān)緊閉、抽搐、驚厥、記憶障礙、瞳孔縮小或散大、陣發(fā)性痙攣、強(qiáng)直性痙攣、腦水腫，甚至死亡等

★附子、洋金花、火麻仁、骨碎補(bǔ)、樟腦：精神異常4.消化系統(tǒng)

惡心、嘔吐、食欲不振、口腔粘膜水腫，糜爛或出血、食管燒灼疼痛、腹脹、腹痛、腹瀉、二便出血、便秘、消化道出血、黃疸、肝腫大、肝功能損害，中毒性肝炎、肝細(xì)胞壞死，甚至死亡等

★黃芩、芒硝：胃部不適

★鴉膽子、苦參、生大黃：嘔吐

★獨活（花椒毒素）、青黛（靛玉紅）：肝臟損害正常病理3.神經(jīng)系統(tǒng)正常病理5.泌尿系統(tǒng)

洋金花、大戟、甘遂、斑蝥、雷公藤、甘草等：

★腰痛、浮腫、尿頻、尿急、尿痛、尿少、尿閉

、尿毒癥、急性腎功能衰竭，甚至死亡。6.造血系統(tǒng)

洋金花、芫花、斑蝥等：

★白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血、再生障

礙性貧血、紫癜、變性血紅蛋白癥，甚至死亡等7.生殖系統(tǒng)

天花粉蛋白注射液、月見草油膠囊、刺五加注射液

、復(fù)方青黛片、速效傷風(fēng)膠囊、紅花油等

★閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙、早產(chǎn)、流產(chǎn)5.泌尿系統(tǒng)三、毒性可以控制1.選用正品藥材四川、陜西、湖北、重慶、云南五個產(chǎn)地附子的毒性：

★

云南附子的毒性是川產(chǎn)附子毒性的18倍2.依法炮制

★生附子、鹽附子的酯性生物堿、烏頭堿含量較高，毒性大

★白附片、黑順片等炮制品種，毒性明顯減輕3.對證用藥

★附子功效：回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒除濕止痛

★合理的病證模型：腎陽虛證、虛寒證動物模型4.合理配伍

附子配甘草、附子配干姜、附子配人參：－－能減少酯性生物堿，降低毒性，增加療效5.掌握煎服方法

生附子、白附片、黑順片不同煎煮時間的毒性－－與酯性生物堿和總堿的含量成正相關(guān)三、毒性可以控制1.選用正品藥材§3

中藥毒理學(xué)研究方法1.急性毒性實驗

1次或24h內(nèi)多次給予動物受試藥物后，短期（最長到14天）

內(nèi)觀察受試藥物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及動物死亡狀況目的：√初步估計毒性大小

√提供可能的毒性靶器官及可能死亡原因的信息

√提示在后續(xù)試驗中需要重點觀察的指標(biāo)信息

√為長期毒性試驗劑量設(shè)計提供重要的參考依據(jù)

√為臨床用藥的安全及監(jiān)測提供依據(jù)

√減少試驗中的風(fēng)險方法：LD50法、最大耐受量法和最大給藥量一、毒理學(xué)實驗§3中藥毒理學(xué)研究方法1.急性毒性實驗一、毒理學(xué)實驗2.長期毒性實驗

長期、反復(fù)給予受試藥，長期觀察實驗動物所表現(xiàn)的毒性特征。目的：

(1)預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)

(2)推測受試物重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織，為臨床

安全用藥的劑量設(shè)置提供參考依據(jù)

(3)預(yù)測臨床實驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍

(4)提示臨床實驗中需重點監(jiān)測的生理生化指標(biāo)常用動物：

大鼠、犬、家兔和豚鼠，特別需要也可用猴2.長期毒性實驗組別：

至少應(yīng)設(shè)3個劑量組和溶媒或賦形劑對照組

必要時還需設(shè)立空白對照組和/或陽性對照組給藥途徑：

一般要求與臨床擬用途徑一致劑量設(shè)計：

高劑量：使動物出現(xiàn)明顯毒性或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或

個別動物出現(xiàn)死亡

中劑量：使動物出現(xiàn)輕微的或中等程度的毒性反應(yīng)

且其劑量在高、低劑量之間并與二者成倍

數(shù)關(guān)系

低劑量：應(yīng)高于藥效學(xué)試驗的最佳有效劑量且動物

不出現(xiàn)毒性反應(yīng)的原則組別：實驗期限：臨床療程試驗給藥期限嚙齒類動物非嚙齒類動物能支持臨床研究階段單次給藥2周2周I期、II期、III期≤2周1個月1個月I期、II期、III期＞2周*1個月1個月I期≤1個月1個月1個月II期

3個月3個月III期≤3個月3個月3個月II期

6個月6個月III期≤6個月6個月6個月II期

6個月9個月III期＞6個月6個月9個月II期

6個月9個月III期實驗期限：臨床療程試驗給藥期限能支持臨床單次給藥2周2周I觀察指標(biāo)：

①一般狀況觀察

動物外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給藥局部反應(yīng)。對非嚙齒類動物還應(yīng)進(jìn)行體溫、眼科檢查、尿液檢查、心電圖檢查等②檢測指標(biāo)

連續(xù)給藥時間≤3個月，每組大鼠20只，雌雄各半：a.實驗結(jié)束后各組剖殺1/2大鼠，雌雄各半b.停藥2-4周后，另1/2大鼠做恢復(fù)期檢查連續(xù)給藥時間6個月，每組大鼠40只，雌雄各半：a.實驗中期，各組剖殺1/4大鼠，雌雄各半b.實驗結(jié)束后各組剖殺2/4大鼠，雌雄各半c.停藥2-4周后，余1/4大鼠做恢復(fù)期檢查觀察指標(biāo)：（1）血液學(xué)指標(biāo)：凝血酶原時間、紅細(xì)胞及血小板計

數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及分類、網(wǎng)織紅細(xì)

胞計數(shù)、血紅蛋白等（2）血液生化指標(biāo)：ALT、AST、AKP、TBIL、CHOL、

TP、ALB、Urea、Cr、UA、BUN、

Glu、G、A/G、電解質(zhì)等（1）血液學(xué)指標(biāo)：凝血酶原時間、紅細(xì)胞及血小板計

（3）系統(tǒng)尸解及病理組織學(xué)檢查

A.肉眼觀察

各主要臟器色澤、質(zhì)地、腫塊及空腹臟器粘膜情況等

B.臟器稱重和臟器系數(shù)

心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、腎上腺、睪丸、

附睪、卵巢、子宮等稱重并計算其臟器系數(shù)C.病理組織學(xué)檢查

心、肝、脾、肺、腎、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、胰

腺、甲狀腺、腎上腺、胸腺、腦、脊髓、視神經(jīng)、腦垂體、

淋巴結(jié)、膀胱、前列腺、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胸骨及

骨髓等進(jìn)行病理組織學(xué)檢查（3）系統(tǒng)尸解及病理組織學(xué)檢查3.局部毒性實驗

內(nèi)容：刺激性實驗、皮膚過敏性實驗、溶血性實驗、

過敏性實驗、光敏性實驗等★刺激性實驗

是考察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜及眼等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性、壞死或結(jié)膜充血、水腫及分泌物增多等局部反應(yīng)

有血管刺激性、肌肉刺激性、皮膚刺激性、眼刺激性、腸粘膜刺激性和子宮粘膜刺激性等實驗3.局部毒性實驗★皮膚過敏性實驗

是觀察外用中藥較長時間接觸皮膚后，對機(jī)體是否產(chǎn)生如紅斑、丘疹、瘙癢等過敏性反應(yīng)的試驗方法★皮膚光敏性實驗

主要用于預(yù)測皮膚外用中藥對人類的光敏性危險發(fā)生率，分為皮膚光敏實驗和光毒性實驗2種★溶血性實驗

是指觀察受試物是否引起溶血和紅細(xì)胞凝集的反應(yīng)，體外溶血性實驗是評價中藥有無溶血作用的常用方法，但體外實驗結(jié)果易致假陽性，故實驗結(jié)果僅供參考★皮膚過敏性實驗★溶血性實驗

4.一般藥理實驗

√是指除受試物主要藥效學(xué)以外廣泛的藥理作用研究

√是在一次性給予動物試驗藥物后觀察其對動物

中樞神經(jīng)、心血管、呼吸等系統(tǒng)的