抗精神失常藥課件

精神疾病治療藥

PsychotherapeuticDrug藥物化學系2010-03-22精神疾病治療藥

PsychotherapeuticDrug2022/12/29精神疾病治療藥物2定義精神病(psychosis)指嚴重的心理障礙，患者的認識、情感、意志、動作行為等心理活動均可出現(xiàn)持久的明顯的異常；不能正常的學習、工作、生活；動作行為難以被一般人理解，顯得古怪、與眾不同；在病態(tài)心理的支配下，有自殺或攻擊、傷害他人的動作行為；有程度不等的自制力缺陷，患者往往對自己的精神癥狀喪失判斷力，認為自己的心理與行為是正常的，拒絕治療。2022/12/28精神疾病治療藥物2定義精神病(psych2022/12/29精神疾病治療藥物3精神病分類-７大類４７種第一類為心境障礙精神疾??；第二類為精神分裂癥及其他精神病性障礙，包括精神分裂癥、妄想性障礙等；第三類為物質(zhì)使用障礙精神疾病，包括酒依賴及酒精濫用、神經(jīng)催眠藥物濫用等；第四類為焦慮障礙精神疾病，包括情緒障礙、社交恐怖癥、強迫癥等；第五類為軀體形式障礙，包括疼痛障礙、疑病癥等；第六類為進食障礙，包括神經(jīng)厭食癥、神經(jīng)貪食癥等；第七類為智力障礙，包括老年癡呆等。2022/12/28精神疾病治療藥物3精神病分類-７大類４７2022/12/29精神疾病治療藥物4精神病發(fā)病率2006年統(tǒng)計，美國的精神疾病發(fā)病率在２０％左右。國內(nèi)使用同樣方法調(diào)查多個省份中，已公布調(diào)查結(jié)果的浙江、河北的精神疾病發(fā)病率在１６％、１７％左右，山東在10％。

精神病患者占世界人口0.5～1.5％。其中50％的人承認，只有1％的人接受治療。2022/12/28精神疾病治療藥物4精神病發(fā)病率2006年2022/12/29精神疾病治療藥物5精神疾病治療藥分類根據(jù)其作用特點和臨床應用可分抗精神病藥（antipsychoticdrugs）抗抑郁藥（antidepressivedrugs）抗躁狂癥（antimanicdrugs）抗焦慮藥（anxiolyticdrugs）2022/12/28精神疾病治療藥物5精神疾病治療藥分類根據(jù)2022/12/29精神疾病治療藥物6抗精神失常藥-antipsychoticdrugs

抗精神失常藥是用以治療精神疾病的一類藥物?？咕癫∷幙稍诓挥绊懸庾R清醒的條件下，控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀?？咕癫∷幹饕糜诰穹至寻Y，故也稱抗精神分裂癥藥。2022/12/28精神疾病治療藥物6抗精神失常藥-anti2022/12/29精神疾病治療藥物7精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效2022/12/28精神疾病治療藥物7精神分裂癥Ⅰ型Ⅱ型陽2022/12/29精神疾病治療藥物8抗精神失常藥一般認為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺含量（Dopamine,DA）過多有關(guān)。經(jīng)典的抗精神病藥物是DA受體阻斷劑。能阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)及中腦－皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。同時，也導致了錐體外系的副反應。2022/12/28精神疾病治療藥物8抗精神失常藥2022/12/29精神疾病治療藥物9安定類藥物和鎮(zhèn)靜劑—溴化劑安定藥是一類作用于中樞神經(jīng)的抑制藥。特點是在清醒的條件下，可使精神安定，應用過量也引起麻醉。它有強和弱之分。強安定藥能治療精神分裂癥，躁狂癥等精神病，常用的有氯丙嗪(又叫冬眠靈或氯普馬嗪)等。弱安定藥僅用于煩躁，焦慮和神經(jīng)衰弱性失眠等，常用的有眠爾通，利眠寧，安定等。2022/12/28精神疾病治療藥物9安定類藥物和鎮(zhèn)靜劑—溴2022/12/29精神疾病治療藥物10安定類藥物1952年，法國外科醫(yī)生和生物學家亨利·拉博里為人治療時首次使用了氯丙嗪，從此揭開了精神病藥理學的新紀元。這種安定藥是1950年合成制出的。與些同時，瑞士科學家分析并合成了蘿芙木所含的生物堿。印度人在很早以前就知道這種彎曲的延伸的植物對人體具有安定作用。1959年，美籍波裔研究員斯特恩巴赫離析出了甲氨二氮草氯氫化物，并從1960年4月起以利眠寧的名字使之商品化。這種弱安定藥一問世，就因其副作用小，毒性低而受到患者歡迎。1963年，斯特巴赫首次合成了苯甲二氮草。這種藥后來以安定的名字商品化，暢銷全世界。隨著安定藥的出現(xiàn)和使用，精神病治療進入了化學治療階段。在這以前，雖然也有用鎮(zhèn)靜藥來治療精神病的，但這種藥對精神錯亂的人毫無效果。而這些安定藥能使精神病人的躁狂癥狀緩解，幻覺妄想消失，神志錯亂得以糾正，達到了安神定志，緩解精神病的效果。2022/12/28精神疾病治療藥物10安定類藥物1952年2022/12/29精神疾病治療藥物11鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜劑是19世紀興起的，以溴化鉀為主，副作用較多，尤其是刺激唾液分泌，因此不受歡迎。1903年，德國推出佛羅拿，是一種巴比妥酸鹽安眠藥。后來，巴比妥類藥物也用來治療焦慮和情緒激動。現(xiàn)在用得最多的鎮(zhèn)靜劑是安定，利眠寧和硝基安定等，成癮性較低，引起的嗜睡現(xiàn)象較輕微，是瑞士羅氏藥廠在20世紀50年代推出的。2022/12/28精神疾病治療藥物11鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜劑是19世2022/12/29精神疾病治療藥物12化學結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類（phenothiazines）噻噸類（硫雜蒽類Thioxanthenes）丁酰苯類（Butyrophenones）二苯氮卓類（Dibenzodiazepines）其它類2022/12/28精神疾病治療藥物12化學結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類2022/12/29精神疾病治療藥物131、吩噻嗪類抗精神病藥1)、結(jié)構(gòu)及作用2)、構(gòu)效關(guān)系3)、體內(nèi)代謝4)、合成路線5)、穩(wěn)定性6)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪2022/12/28精神疾病治療藥物131、吩噻嗪類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物14發(fā)現(xiàn)在研究抗組織胺藥異丙嗪過程中，發(fā)現(xiàn)還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間。研究構(gòu)效關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強的抗精神失常作用，而抗組胺作用減弱。2－位以Cl取代，抗過敏作用消失，抗精神病作用增強。PromethazineChlorpromazine2022/12/28精神疾病治療藥物14發(fā)現(xiàn)在研究抗組織胺藥2022/12/29精神疾病治療藥物15氯普噻噸Chlorprothixene三環(huán)上的取代基、10位N上的取代基，以及三環(huán)生物電子等排體奮乃靜Perphenazine氯丙嗪Chlorpromazine2022/12/28精神疾病治療藥物15氯普噻噸三環(huán)上的取代2022/12/29精神疾病治療藥物16氯丙嗪（Chlorpromazine）商品名：冬眠靈理化性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，吸濕，溶于水。易氧化：加對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧化劑，阻止變色。在CO2，或N2流下灌裝，避免O2的氧化5％水溶液的pH：4～5Mp194～198℃鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideHClS和N是電子給體，易氧化2022/12/28精神疾病治療藥物16氯丙嗪（Chlorp2022/12/29精神疾病治療藥物17鑒別反應與三氯化鐵試液作用

–顯穩(wěn)定的紅色苦味酸鹽結(jié)晶

–（mp.175-179℃）2022/12/28精神疾病治療藥物17鑒別反應2022/12/29精神疾病治療藥物18機理：與多巴胺受體結(jié)合。副作用：帕金森綜合癥，不能靜坐，運動障礙。臨床用途：精神分裂、躁狂癥、鎮(zhèn)吐，強化麻醉，人工冬眠。藥物作用機理2022/12/28精神疾病治療藥物18藥物作用機理2022/12/29精神疾病治療藥物19①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應。②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)。③B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需。R取代產(chǎn)生光學異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體。與多巴胺受體結(jié)合：2022/12/28精神疾病治療藥物19①與多巴胺受體之間2022/12/29精神疾病治療藥物20④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直。其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降。2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度。2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊。⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應。2022/12/28精神疾病治療藥物20④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N2022/12/29精神疾病治療藥物21人工冬眠氯丙嗪臨床應用提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪2022/12/28精神疾病治療藥物21人工冬眠氯丙嗪臨床應2022/12/29精神疾病治療藥物22奮乃靜(Perphenazine)化學名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇。性質(zhì)：分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加稀鹽酸溶解后加熱至80℃，加入過氧化氫溶液，即顯深紅色。如加硫酸溶解，顯櫻桃紅色。用途：抗精神病藥。作用強于氯丙嗪約6～8倍。慢性精神分裂癥、躁狂癥、焦慮癥、精神失常。鎮(zhèn)吐。產(chǎn)生錐體外系副作用。2022/12/28精神疾病治療藥物22奮乃靜(Perphe2022/12/29精神疾病治療藥物23氯普噻噸（Chlorprothixene）結(jié)構(gòu)分類：硫雜蒽類Thioxanthenes，又稱硫雜蒽類Cis：氯普噻噸；trans：Cl與側(cè)鏈在異側(cè)活性：cis>trans，～5-7倍淡黃色結(jié)晶粉末，氨臭味，mp97～98℃。不溶于水，堿性。鑒別：加入硝酸顯亮紅色，紫外下顯綠色。穩(wěn)定性：室溫穩(wěn)定，光照不穩(wěn)定，分解。2022/12/28精神疾病治療藥物23氯普噻噸（Chlor2022/12/29精神疾病治療藥物241)、吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用母環(huán)吩噻嗪（phenothiazine）的基本結(jié)構(gòu).三環(huán)結(jié)構(gòu).為兩個苯環(huán)，與一個含硫和氮原子的六元環(huán)（thiomorpholine）駢合.2022/12/28精神疾病治療藥物241)、吩噻嗪類藥物的2022/12/29精神疾病治療藥物252位的氯原子的作用造成分子的不對稱性?？咕癫∽饔盟幬锏闹匾慕Y(jié)構(gòu)特征。側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子則無抗精神病作用。2022/12/28精神疾病治療藥物252位的氯原子的作用2022/12/29精神疾病治療藥物26氯丙嗪2位氯用乙酰基取代得到乙酰丙嗪、用三氟甲基取代得到三氟丙嗪。從氯丙嗪2位氯出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾p1292022/12/28精神疾病治療藥物26氯丙嗪2位氯用乙酰基2022/12/29精神疾病治療藥物27氯丙嗪10位側(cè)鏈二甲氨基用羥乙基哌嗪基取代得到奮乃靜、奮乃靜2位氯用三氟甲基取代得到氟奮乃靜，它們的抗精神分裂癥作用更強。從氯丙嗪10位側(cè)鏈出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾p1352022/12/28精神疾病治療藥物27氯丙嗪10位側(cè)鏈二甲2022/12/29精神疾病治療藥物28從氟奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾硫乙拉嗪有很好的止吐作用。p1292022/12/28精神疾病治療藥物28從氟奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)2022/12/29精神疾病治療藥物29從奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾吩噻嗪的10位側(cè)鏈含有羥基時，可與長鏈脂肪酸成酯，制成供肌肉注射的長效制劑，一般的可以2～3周注射1次，少數(shù)可每月注射1次。

2022/12/28精神疾病治療藥物29從奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)修2022/12/29精神疾病治療藥物30藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜Fluphenazine

CF3502022/12/28精神疾病治療藥物30藥名R1R2作用強度2022/12/29精神疾病治療藥物31藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH32022/12/28精神疾病治療藥物31藥名R1R2作用強度2022/12/29精神疾病治療藥物32吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低。2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙?；〈鷷r，可降低藥物的毒副作用。2022/12/28精神疾病治療藥物32吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物332位取代含有S時，鎮(zhèn)靜作用增強，錐體外副作用減輕。

1.類帕金森氏綜合征：表現(xiàn)為震顫、肌肉僵直、動作緩慢、表情呆板（面具臉）、碎步等。

2.急性肌張力障礙：患者突然出現(xiàn)雙眼上翻、或頸部歪向一側(cè)、或下頜張開不能閉合等情況，多見于年輕的男患者。

3.靜坐不能：表現(xiàn)為焦慮、坐立不安、來回踱步。

4.遲發(fā)性運動障礙：多見于長期服藥者，表現(xiàn)為口腔周圍或四肢的不自主運動，如面部肌肉抽動、下頜顫動、四肢的舞蹈樣動作、捻丸樣動作等，在緊張時加重、睡眠時消失。2022/12/28精神疾病治療藥物332位取代含有S時，鎮(zhèn)2022/12/29精神疾病治療藥物34吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短或出現(xiàn)分支都將導致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強（奮乃靜、氟奮乃靜）2022/12/28精神疾病治療藥物34吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物35吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型。母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。2022/12/28精神疾病治療藥物35吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物36體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，如CYP450酶。體內(nèi)代謝極復雜。在尿中存在20多種代謝物?？蓹z測的代謝物有100多種。主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等。2022/12/28精神疾病治療藥物36體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒2022/12/29精神疾病治療藥物37吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝2022/12/28精神疾病治療藥物37吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代2022/12/29精神疾病治療藥物38吩噻嗪類藥物的合成2022/12/28精神疾病治療藥物38吩噻嗪類藥物的合成2022/12/29精神疾病治療藥物392022/12/28精神疾病治療藥物392022/12/29精神疾病治療藥物40吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì)，可致病人光化毒反應（自由基，結(jié)合，過敏）2022/12/28精神疾病治療藥物40吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性2022/12/29精神疾病治療藥物412.

噻噸類(Thioxanthenes)

抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物412.噻噸類(Thi2022/12/29精神疾病治療藥物422、噻噸類抗精神病藥（2）結(jié)構(gòu)特點：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）?；钚砸话鉩is>trans。2022/12/28精神疾病治療藥物422、噻噸類抗精神病藥2022/12/29精神疾病治療藥物432022/12/28精神疾病治療藥物432022/12/29精神疾病治療藥物44藥理作用與Chlorpromazine相似用于

–伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥。

–更年期抑郁癥。

–焦慮性神經(jīng)官能癥。2022/12/28精神疾病治療藥物44藥理作用藥物化學的相關(guān)期刊JournalofMedicinalChemistry(JMC)EuropeanjournalofMedicinalChemistry(EJMC)Bioorg.Med.Chem.(BMC)Bioorg.Med.Chem.Lett.(BMCL)ChemicalandPharmaceuticalBulletin(CPB)JournalofOrganicChemistry（JOC）JACSTetrahedron、TetrahedronLetterSynthesis、Syn.Lett.NanoNature、Science、cell藥物化學的相關(guān)期刊JournalofMedicinal2022/12/29精神疾病治療藥物463.

丁酰苯類(Butyrophenones)

抗精神病藥哌替啶丙酰苯同系物鎮(zhèn)痛下降仍有嗎啡作用，同時有類氯丙嗪作用丁酰苯同系物消除嗎啡樣的成癮性，產(chǎn)生抗精神病活性。2022/12/28精神疾病治療藥物463.丁酰苯類(Bu2022/12/29精神疾病治療藥物473、丁酰苯類抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH三氟哌多

TrifluperidolOH三氟哌多>氟哌啶醇2022/12/28精神疾病治療藥物473、丁酰苯類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物48長效抗精神失常藥具有羥基的許多抗精神失常藥物的作用時間可制成長鏈的脂肪酸酯而顯著延長。氟哌啶醇的葵酸酯溶于蓖麻油給藥，4周注射一次。葵酸氟奮乃靜和庚酸氟奮乃靜作用明顯延長，緩解病人的藥物依從性和藥物吸收障礙問題。哌普嗪的棕櫚酸酯。2022/12/28精神疾病治療藥物48長效抗精神失常藥具有2022/12/29精神疾病治療藥物493、丁酰苯類抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物493、丁酰苯類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物503、丁酰苯類抗精神病藥較強的安定和鎮(zhèn)痛作用，安定作用是氯丙嗪200倍，鎮(zhèn)吐作用是氯丙嗪700倍。“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”小手術(shù)的麻醉。2022/12/28精神疾病治療藥物503、丁酰苯類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物51丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系2022/12/28精神疾病治療藥物51丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物524、二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物524、二苯丁基哌啶類長2022/12/29精神疾病治療藥物535、苯酰胺類抗精神病藥普魯卡因胺甲氧氯普胺舒必利強止吐，輕微鎮(zhèn)靜抗精神病抗抑郁止吐抑制胃酸分泌2022/12/28精神疾病治療藥物535、苯酰胺類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物546、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH2022/12/28精神疾病治療藥物546、二苯并氮雜卓類和2022/12/29精神疾病治療藥物55氯氮平（Clozapine）

又名氯扎平2022/12/28精神疾病治療藥物55氯氮平（Clozap2022/12/29精神疾病治療藥物56結(jié)構(gòu)特點屬苯二氮卓類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面

–使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限2022/12/28精神疾病治療藥物56結(jié)構(gòu)特點2022/12/29精神疾病治療藥物57作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥

–錐體外系反應輕。

–對其它藥物治療無效的病人也可能有效。2022/12/28精神疾病治療藥物57作用2022/12/29精神疾病治療藥物58治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性2022/12/28精神疾病治療藥物58治療毒性2022/12/29精神疾病治療藥物59藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝。生物利用度50%。在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝。代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出。僅5%以原藥排出。2022/12/28精神疾病治療藥物59藥物代謝2022/12/29精神疾病治療藥物60構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位的取代。得到一系列常用藥物。2022/12/28精神疾病治療藥物60構(gòu)效關(guān)系2022/12/29精神疾病治療藥物61研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用。

–Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙。2022/12/28精神疾病治療藥物61研究目標2022/12/29精神疾病治療藥物627、氫化吲哚酮類抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物627、氫化吲哚酮類抗精2022/12/29精神疾病治療藥物63抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)2022/12/28精神疾病治療藥物63抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)2022/12/29精神疾病治療藥物64第三節(jié)抗抑郁癥藥抑郁癥在工作和生活壓力緊張的現(xiàn)代生活中的發(fā)病率較高。表現(xiàn)

–情緒異常低落。

–常有強烈的自殺傾向。

–自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。

2022/12/28精神疾病治療藥物64第三節(jié)抗抑郁癥藥2022/12/29精神疾病治療藥物65

抗抑郁藥1950s年代末始應用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥。1960s～80年代末，主要應用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）。1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥。1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）。History2022/12/28精神疾病治療藥物65

抗抑郁藥1952022/12/29精神疾病治療藥物66抑郁癥的機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān).

–去甲腎上腺素（NE）。

–5-羥色胺（5-HT）。2022/12/28精神疾病治療藥物66抑郁癥的機制可能與腦2022/12/29精神疾病治療藥物67單胺氧化酶抑制劑2022/12/28精神疾病治療藥物67單胺氧化酶抑制劑2022/12/29精神疾病治療藥物68單胺氧化酶抑制劑選擇性MAO－A可逆抑制劑2022/12/28精神疾病治療藥物68單胺氧化酶抑制劑選2022/12/29精神疾病治療藥物69單胺氧化酶抑制劑此類藥物因?qū)Ω闻K和心血管系統(tǒng)的毒副作用較大，大部分品種已被淘汰。但異煙肼目前還應用于抗結(jié)核病。

2022/12/28精神疾病治療藥物69單胺氧化酶抑制劑2022/12/29精神疾病治療藥物705－羥色胺重攝取抑制劑2022/12/28精神疾病治療藥物705－羥色胺重攝取抑制2022/12/29精神疾病治療藥物71結(jié)構(gòu)與命名N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽N-Methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanaminehydrochloride*2022/12/28精神疾病治療藥物71結(jié)構(gòu)與命名N-甲基-2022/12/29精神疾病治療藥物72立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S異構(gòu)體的活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢2022/12/28精神疾病治療藥物72立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性2022/12/29精神疾病治療藥物73作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）

–提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比

–療效相當

–較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性2022/12/28精神疾病治療藥物73作用與機制選擇性5-2022/12/29精神疾病治療藥物74同類藥物茚達品（吲達品）、舍曲林等臨床上用途和氟西汀相似結(jié)構(gòu)差異較大未見同類藥物的構(gòu)效關(guān)系2022/12/28精神疾病治療藥物74同類藥物茚達品（吲達2022/12/29精神疾病治療藥物75去甲腎上腺素重攝取抑制劑藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)22022/12/28精神疾病治療藥物75去甲腎上腺素重攝取抑2022/12/29精神疾病治療藥物76鹽酸丙咪嗪典型的三環(huán)類抗抑郁藥適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應性抑郁癥及更年期抑郁癥。乙撐基替代吩噻嗪的硫2022/12/28精神疾病治療藥物76鹽酸丙咪嗪典型的三環(huán)2022/12/29精神疾病治療藥物77代謝在肝臟代謝生成活性物去甲丙咪嗪（地昔帕明）丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可進入血腦屏障2022/12/28精神疾病治療藥物77代謝在肝臟代謝2022/12/29精神疾病治療藥物78去甲腎上腺素重攝取抑制劑－22022/12/28精神疾病治療藥物78去甲腎上腺素重攝取抑2022/12/29精神疾病治療藥物79第四節(jié)抗躁狂藥病因：5-HT缺乏+NE功能增多躁狂抗躁狂藥碳酸鋰（lithiumcarbonate）抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鹽2022/12/28精神疾病治療藥物79第四節(jié)抗躁狂藥病2022/12/29精神疾病治療藥物80抗燥狂藥Antimanicdrugs目前臨床上有確切療效的藥物不多應用較多的是碳酸鋰2022/12/28精神疾病治療藥物80抗燥狂藥Antim2022/12/29精神疾病治療藥物81

精神疾病的發(fā)病機制與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常有關(guān)：1.精神分裂癥:腦內(nèi)DA、5-HT功能增強。2.抑郁癥:特定腦區(qū)5-HT或NE功能減弱。3.躁狂癥:特定腦區(qū)5-HT減弱的基礎(chǔ)上NE增加。發(fā)病機制2022/12/28精神疾病治療藥物81發(fā)病機制2022/12/29精神疾病治療藥物82碳酸鋰（lithiumcarbonate）History1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應用于躁狂病人1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預防復發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風2022/12/28精神疾病治療藥物82碳酸鋰（lithiu2022/12/29精神疾病治療藥物83體內(nèi)過程口服吸收快而完全腦、甲狀腺、骨組織濃度高。無代謝變化腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出吸收分布代謝排泄碳酸鋰（lithiumcarbonate）2022/12/28精神疾病治療藥物83體內(nèi)過程口服吸收快而2022/12/29精神疾病治療藥物84臨床應用治療躁狂癥精神分裂癥的躁狂興奮與抗精神病藥合用，可減少后者的劑量，又可緩解鋰鹽所致惡心、嘔吐等副作用碳酸鋰（lithiumcarbonate）2022/12/28精神疾病治療藥物84臨床應用治療躁狂癥精2022/12/29精神疾病治療藥物85不良反應抗甲狀腺作用：甲低（體重增加）、甲狀腺腫鋰鹽中毒胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等與鋰鹽刺激粘膜有關(guān)碳酸鋰（lithiumcarbonate）2022/12/28精神疾病治療藥物85不良反應抗甲狀腺作用2022/12/29精神疾病治療藥物86鋰鹽中毒搶救措施立即停藥，洗胃導瀉補生理鹽水，促鋰鹽排出必要時血透癲癇發(fā)作、昏迷、意識障礙，甚至死亡碳酸鋰（lithiumcarbonate）2022/12/28精神疾病治療藥物86鋰鹽中毒搶救措施立即2022/12/29精神疾病治療藥物87每日進行血鋰濃度監(jiān)測，并調(diào)整劑量鋰鹽中毒預防用藥期間保持鈉的攝入量，避免使用排鈉利尿劑安全范圍：0.8-1.2mmol/L（治療濃度）

>1.5mmol/L出現(xiàn)中毒

>2.0mmol/L嚴重中毒2022/12/28精神疾病治療藥物87每日進行血鋰濃度監(jiān)測2022/12/29精神疾病治療藥物88對幻覺、妄想和興奮躁動等陽性精神癥狀療效顯著，對思維貧乏、情感淡漠和意志活動缺乏療效不佳。嚴重的心、肝、腎疾病應當禁用，老年人和孕婦應當慎用。治療要用足夠的劑量和療程。以氯丙嗪治療精神分裂癥為例，持續(xù)用藥3個月左右，癥狀充分緩解后，逐漸減至治療量的1／3左右，長期維持治療以防復發(fā)。一般口服給藥，興奮或不合作的病人可以肌肉或靜脈注射。2022/12/28精神疾病治療藥物88對幻覺、妄想和興奮躁2022/12/29精神疾病治療藥物89副作用抗精神病藥都有一定的成癮性，所以，這種藥把關(guān)嚴，除了止痛藥外，其他精神病藥品均為處方藥。但是止痛藥吃過量，會導致痛覺神經(jīng)壞死，甚至成癮，大多數(shù)精神病藥都帶有嗎啡。所以，這種藥國家是嚴禁濫用，亂用的。2022/12/28精神疾病治療藥物89副作用抗精神病藥都有樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。12月-2212月-22Thursday,December29,2022人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。13:02:0113:02:0113:0212/29/20221:02:01PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。12月-2213:02:0113:02Dec-2229-Dec-22加強交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。13:02:0113:02:0113:02Thursday,December29,2022安全在于心細，事故出在麻痹。12月-2212月-2213:02:0113:02:01December29,2022踏實肯干，努力奮斗。2022年12月29日1:02下午12月-2212月-22追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務樹立形象。29十二月20221:02:01下午13:02:0112月-22嚴格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。十二月221:02下午12月-2213:02December29,2022作業(yè)標準記得牢，駕輕就熟除煩惱。2022/12/2913:02:0113:02:0129December2022好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。1:02:01下午1:02下午13:02:0112月-22專注今天，好好努力，剩下的交給時間。12月-2212月-2213:0213:02:0113:02:01Dec-22牢記安全之責，善謀安全之策，力務安全之實。2022/12/2913:02:01Thursday,December29,2022相信相信得力量。12月-222022/12/2913:02:0112月-22謝謝大家！樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。12月-2212月-22踏實，奮斗，堅持，專業(yè)，努力成就未來。12月-2212月-22Thursday,December29,2022弄虛作假要不得，踏實肯干第一名。13:02:0113:02:0113:0212/29/20221:02:01PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。12月-2213:02:0113:02Dec-2229-Dec-22重于泰山，輕于鴻毛。13:02:0113:02:0113:02Thursday,December29,2022不可麻痹大意，要防微杜漸。12月-2212月-2213:02:0113:02:01December29,2022加強自身建設(shè)，增強個人的休養(yǎng)。2022年12月29日1:02下午12月-2212月-22追求卓越，讓自己更好，向上而生。29十二月20221:02:01下午13:02:0112月-22嚴格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。十二月221:02下午12月-2213:02December29,2022重規(guī)矩，嚴要求，少危險。2022/12/2913:02:0113:02:0129December2022好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。1:02:01下午1:02下午13:02:0112月-22每天都是美好的一天，新的一天開啟。12月-2212月-2213:0213:02:0113:02:01Dec-22務實，奮斗，成就，成功。2022/12/2913:02:01Thursday,December29,2022抓住每一次機會不能輕易流失，這樣我們才能真正強大。12月-222022/12/2913:02:0112月-22謝謝大家！踏實，奮斗，堅持，專業(yè)，努力成就未來。12月-2212月-2精神疾病治療藥

PsychotherapeuticDrug藥物化學系2010-03-22精神疾病治療藥

PsychotherapeuticDrug2022/12/29精神疾病治療藥物93定義精神病(psychosis)指嚴重的心理障礙，患者的認識、情感、意志、動作行為等心理活動均可出現(xiàn)持久的明顯的異常；不能正常的學習、工作、生活；動作行為難以被一般人理解，顯得古怪、與眾不同；在病態(tài)心理的支配下，有自殺或攻擊、傷害他人的動作行為；有程度不等的自制力缺陷，患者往往對自己的精神癥狀喪失判斷力，認為自己的心理與行為是正常的，拒絕治療。2022/12/28精神疾病治療藥物2定義精神病(psych2022/12/29精神疾病治療藥物94精神病分類-７大類４７種第一類為心境障礙精神疾病；第二類為精神分裂癥及其他精神病性障礙，包括精神分裂癥、妄想性障礙等；第三類為物質(zhì)使用障礙精神疾病，包括酒依賴及酒精濫用、神經(jīng)催眠藥物濫用等；第四類為焦慮障礙精神疾病，包括情緒障礙、社交恐怖癥、強迫癥等；第五類為軀體形式障礙，包括疼痛障礙、疑病癥等；第六類為進食障礙，包括神經(jīng)厭食癥、神經(jīng)貪食癥等；第七類為智力障礙，包括老年癡呆等。2022/12/28精神疾病治療藥物3精神病分類-７大類４７2022/12/29精神疾病治療藥物95精神病發(fā)病率2006年統(tǒng)計，美國的精神疾病發(fā)病率在２０％左右。國內(nèi)使用同樣方法調(diào)查多個省份中，已公布調(diào)查結(jié)果的浙江、河北的精神疾病發(fā)病率在１６％、１７％左右，山東在10％。

精神病患者占世界人口0.5～1.5％。其中50％的人承認，只有1％的人接受治療。2022/12/28精神疾病治療藥物4精神病發(fā)病率2006年2022/12/29精神疾病治療藥物96精神疾病治療藥分類根據(jù)其作用特點和臨床應用可分抗精神病藥（antipsychoticdrugs）抗抑郁藥（antidepressivedrugs）抗躁狂癥（antimanicdrugs）抗焦慮藥（anxiolyticdrugs）2022/12/28精神疾病治療藥物5精神疾病治療藥分類根據(jù)2022/12/29精神疾病治療藥物97抗精神失常藥-antipsychoticdrugs

抗精神失常藥是用以治療精神疾病的一類藥物?？咕癫∷幙稍诓挥绊懸庾R清醒的條件下，控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀?？咕癫∷幹饕糜诰穹至寻Y，故也稱抗精神分裂癥藥。2022/12/28精神疾病治療藥物6抗精神失常藥-anti2022/12/29精神疾病治療藥物98精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效2022/12/28精神疾病治療藥物7精神分裂癥Ⅰ型Ⅱ型陽2022/12/29精神疾病治療藥物99抗精神失常藥一般認為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺含量（Dopamine,DA）過多有關(guān)。經(jīng)典的抗精神病藥物是DA受體阻斷劑。能阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)及中腦－皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。同時，也導致了錐體外系的副反應。2022/12/28精神疾病治療藥物8抗精神失常藥2022/12/29精神疾病治療藥物100安定類藥物和鎮(zhèn)靜劑—溴化劑安定藥是一類作用于中樞神經(jīng)的抑制藥。特點是在清醒的條件下，可使精神安定，應用過量也引起麻醉。它有強和弱之分。強安定藥能治療精神分裂癥，躁狂癥等精神病，常用的有氯丙嗪(又叫冬眠靈或氯普馬嗪)等。弱安定藥僅用于煩躁，焦慮和神經(jīng)衰弱性失眠等，常用的有眠爾通，利眠寧，安定等。2022/12/28精神疾病治療藥物9安定類藥物和鎮(zhèn)靜劑—溴2022/12/29精神疾病治療藥物101安定類藥物1952年，法國外科醫(yī)生和生物學家亨利·拉博里為人治療時首次使用了氯丙嗪，從此揭開了精神病藥理學的新紀元。這種安定藥是1950年合成制出的。與些同時，瑞士科學家分析并合成了蘿芙木所含的生物堿。印度人在很早以前就知道這種彎曲的延伸的植物對人體具有安定作用。1959年，美籍波裔研究員斯特恩巴赫離析出了甲氨二氮草氯氫化物，并從1960年4月起以利眠寧的名字使之商品化。這種弱安定藥一問世，就因其副作用小，毒性低而受到患者歡迎。1963年，斯特巴赫首次合成了苯甲二氮草。這種藥后來以安定的名字商品化，暢銷全世界。隨著安定藥的出現(xiàn)和使用，精神病治療進入了化學治療階段。在這以前，雖然也有用鎮(zhèn)靜藥來治療精神病的，但這種藥對精神錯亂的人毫無效果。而這些安定藥能使精神病人的躁狂癥狀緩解，幻覺妄想消失，神志錯亂得以糾正，達到了安神定志，緩解精神病的效果。2022/12/28精神疾病治療藥物10安定類藥物1952年2022/12/29精神疾病治療藥物102鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜劑是19世紀興起的，以溴化鉀為主，副作用較多，尤其是刺激唾液分泌，因此不受歡迎。1903年，德國推出佛羅拿，是一種巴比妥酸鹽安眠藥。后來，巴比妥類藥物也用來治療焦慮和情緒激動?，F(xiàn)在用得最多的鎮(zhèn)靜劑是安定，利眠寧和硝基安定等，成癮性較低，引起的嗜睡現(xiàn)象較輕微，是瑞士羅氏藥廠在20世紀50年代推出的。2022/12/28精神疾病治療藥物11鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)靜劑是19世2022/12/29精神疾病治療藥物103化學結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類（phenothiazines）噻噸類（硫雜蒽類Thioxanthenes）丁酰苯類（Butyrophenones）二苯氮卓類（Dibenzodiazepines）其它類2022/12/28精神疾病治療藥物12化學結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類2022/12/29精神疾病治療藥物1041、吩噻嗪類抗精神病藥1)、結(jié)構(gòu)及作用2)、構(gòu)效關(guān)系3)、體內(nèi)代謝4)、合成路線5)、穩(wěn)定性6)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪2022/12/28精神疾病治療藥物131、吩噻嗪類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物105發(fā)現(xiàn)在研究抗組織胺藥異丙嗪過程中，發(fā)現(xiàn)還具有鎮(zhèn)靜作用，并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間。研究構(gòu)效關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強的抗精神失常作用，而抗組胺作用減弱。2－位以Cl取代，抗過敏作用消失，抗精神病作用增強。PromethazineChlorpromazine2022/12/28精神疾病治療藥物14發(fā)現(xiàn)在研究抗組織胺藥2022/12/29精神疾病治療藥物106氯普噻噸Chlorprothixene三環(huán)上的取代基、10位N上的取代基，以及三環(huán)生物電子等排體奮乃靜Perphenazine氯丙嗪Chlorpromazine2022/12/28精神疾病治療藥物15氯普噻噸三環(huán)上的取代2022/12/29精神疾病治療藥物107氯丙嗪（Chlorpromazine）商品名：冬眠靈理化性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，吸濕，溶于水。易氧化：加對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧化劑，阻止變色。在CO2，或N2流下灌裝，避免O2的氧化5％水溶液的pH：4～5Mp194～198℃鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideHClS和N是電子給體，易氧化2022/12/28精神疾病治療藥物16氯丙嗪（Chlorp2022/12/29精神疾病治療藥物108鑒別反應與三氯化鐵試液作用

–顯穩(wěn)定的紅色苦味酸鹽結(jié)晶

–（mp.175-179℃）2022/12/28精神疾病治療藥物17鑒別反應2022/12/29精神疾病治療藥物109機理：與多巴胺受體結(jié)合。副作用：帕金森綜合癥，不能靜坐，運動障礙。臨床用途：精神分裂、躁狂癥、鎮(zhèn)吐，強化麻醉，人工冬眠。藥物作用機理2022/12/28精神疾病治療藥物18藥物作用機理2022/12/29精神疾病治療藥物110①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應。②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)。③B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需。R取代產(chǎn)生光學異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體。與多巴胺受體結(jié)合：2022/12/28精神疾病治療藥物19①與多巴胺受體之間2022/12/29精神疾病治療藥物111④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直。其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降。2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度。2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊。⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應。2022/12/28精神疾病治療藥物20④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N2022/12/29精神疾病治療藥物112人工冬眠氯丙嗪臨床應用提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪2022/12/28精神疾病治療藥物21人工冬眠氯丙嗪臨床應2022/12/29精神疾病治療藥物113奮乃靜(Perphenazine)化學名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇。性質(zhì)：分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加稀鹽酸溶解后加熱至80℃，加入過氧化氫溶液，即顯深紅色。如加硫酸溶解，顯櫻桃紅色。用途：抗精神病藥。作用強于氯丙嗪約6～8倍。慢性精神分裂癥、躁狂癥、焦慮癥、精神失常。鎮(zhèn)吐。產(chǎn)生錐體外系副作用。2022/12/28精神疾病治療藥物22奮乃靜(Perphe2022/12/29精神疾病治療藥物114氯普噻噸（Chlorprothixene）結(jié)構(gòu)分類：硫雜蒽類Thioxanthenes，又稱硫雜蒽類Cis：氯普噻噸；trans：Cl與側(cè)鏈在異側(cè)活性：cis>trans，～5-7倍淡黃色結(jié)晶粉末，氨臭味，mp97～98℃。不溶于水，堿性。鑒別：加入硝酸顯亮紅色，紫外下顯綠色。穩(wěn)定性：室溫穩(wěn)定，光照不穩(wěn)定，分解。2022/12/28精神疾病治療藥物23氯普噻噸（Chlor2022/12/29精神疾病治療藥物1151)、吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用母環(huán)吩噻嗪（phenothiazine）的基本結(jié)構(gòu).三環(huán)結(jié)構(gòu).為兩個苯環(huán)，與一個含硫和氮原子的六元環(huán)（thiomorpholine）駢合.2022/12/28精神疾病治療藥物241)、吩噻嗪類藥物的2022/12/29精神疾病治療藥物1162位的氯原子的作用造成分子的不對稱性?？咕癫∽饔盟幬锏闹匾慕Y(jié)構(gòu)特征。側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子則無抗精神病作用。2022/12/28精神疾病治療藥物252位的氯原子的作用2022/12/29精神疾病治療藥物117氯丙嗪2位氯用乙?；〈玫揭阴１?、用三氟甲基取代得到三氟丙嗪。從氯丙嗪2位氯出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾p1292022/12/28精神疾病治療藥物26氯丙嗪2位氯用乙?；?022/12/29精神疾病治療藥物118氯丙嗪10位側(cè)鏈二甲氨基用羥乙基哌嗪基取代得到奮乃靜、奮乃靜2位氯用三氟甲基取代得到氟奮乃靜，它們的抗精神分裂癥作用更強。從氯丙嗪10位側(cè)鏈出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾p1352022/12/28精神疾病治療藥物27氯丙嗪10位側(cè)鏈二甲2022/12/29精神疾病治療藥物119從氟奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾硫乙拉嗪有很好的止吐作用。p1292022/12/28精神疾病治療藥物28從氟奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)2022/12/29精神疾病治療藥物120從奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)修飾吩噻嗪的10位側(cè)鏈含有羥基時，可與長鏈脂肪酸成酯，制成供肌肉注射的長效制劑，一般的可以2～3周注射1次，少數(shù)可每月注射1次。

2022/12/28精神疾病治療藥物29從奮乃靜出發(fā)的結(jié)構(gòu)修2022/12/29精神疾病治療藥物121藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜Fluphenazine

CF3502022/12/28精神疾病治療藥物30藥名R1R2作用強度2022/12/29精神疾病治療藥物122藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH32022/12/28精神疾病治療藥物31藥名R1R2作用強度2022/12/29精神疾病治療藥物123吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低。2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙?；〈鷷r，可降低藥物的毒副作用。2022/12/28精神疾病治療藥物32吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物1242位取代含有S時，鎮(zhèn)靜作用增強，錐體外副作用減輕。

1.類帕金森氏綜合征：表現(xiàn)為震顫、肌肉僵直、動作緩慢、表情呆板（面具臉）、碎步等。

2.急性肌張力障礙：患者突然出現(xiàn)雙眼上翻、或頸部歪向一側(cè)、或下頜張開不能閉合等情況，多見于年輕的男患者。

3.靜坐不能：表現(xiàn)為焦慮、坐立不安、來回踱步。

4.遲發(fā)性運動障礙：多見于長期服藥者，表現(xiàn)為口腔周圍或四肢的不自主運動，如面部肌肉抽動、下頜顫動、四肢的舞蹈樣動作、捻丸樣動作等，在緊張時加重、睡眠時消失。2022/12/28精神疾病治療藥物332位取代含有S時，鎮(zhèn)2022/12/29精神疾病治療藥物125吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短或出現(xiàn)分支都將導致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強（奮乃靜、氟奮乃靜）2022/12/28精神疾病治療藥物34吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物126吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型。母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。2022/12/28精神疾病治療藥物35吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物127體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，如CYP450酶。體內(nèi)代謝極復雜。在尿中存在20多種代謝物?？蓹z測的代謝物有100多種。主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等。2022/12/28精神疾病治療藥物36體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒2022/12/29精神疾病治療藥物128吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝2022/12/28精神疾病治療藥物37吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代2022/12/29精神疾病治療藥物129吩噻嗪類藥物的合成2022/12/28精神疾病治療藥物38吩噻嗪類藥物的合成2022/12/29精神疾病治療藥物1302022/12/28精神疾病治療藥物392022/12/29精神疾病治療藥物131吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì)，可致病人光化毒反應（自由基，結(jié)合，過敏）2022/12/28精神疾病治療藥物40吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性2022/12/29精神疾病治療藥物1322.

噻噸類(Thioxanthenes)

抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物412.噻噸類(Thi2022/12/29精神疾病治療藥物1332、噻噸類抗精神病藥（2）結(jié)構(gòu)特點：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）?；钚砸话鉩is>trans。2022/12/28精神疾病治療藥物422、噻噸類抗精神病藥2022/12/29精神疾病治療藥物1342022/12/28精神疾病治療藥物432022/12/29精神疾病治療藥物135藥理作用與Chlorpromazine相似用于

–伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥。

–更年期抑郁癥。

–焦慮性神經(jīng)官能癥。2022/12/28精神疾病治療藥物44藥理作用藥物化學的相關(guān)期刊JournalofMedicinalChemistry(JMC)EuropeanjournalofMedicinalChemistry(EJMC)Bioorg.Med.Chem.(BMC)Bioorg.Med.Chem.Lett.(BMCL)ChemicalandPharmaceuticalBulletin(CPB)JournalofOrganicChemistry（JOC）JACSTetrahedron、TetrahedronLetterSynthesis、Syn.Lett.NanoNature、Science、cell藥物化學的相關(guān)期刊JournalofMedicinal2022/12/29精神疾病治療藥物1373.

丁酰苯類(Butyrophenones)

抗精神病藥哌替啶丙酰苯同系物鎮(zhèn)痛下降仍有嗎啡作用，同時有類氯丙嗪作用丁酰苯同系物消除嗎啡樣的成癮性，產(chǎn)生抗精神病活性。2022/12/28精神疾病治療藥物463.丁酰苯類(Bu2022/12/29精神疾病治療藥物1383、丁酰苯類抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH三氟哌多

TrifluperidolOH三氟哌多>氟哌啶醇2022/12/28精神疾病治療藥物473、丁酰苯類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物139長效抗精神失常藥具有羥基的許多抗精神失常藥物的作用時間可制成長鏈的脂肪酸酯而顯著延長。氟哌啶醇的葵酸酯溶于蓖麻油給藥，4周注射一次。葵酸氟奮乃靜和庚酸氟奮乃靜作用明顯延長，緩解病人的藥物依從性和藥物吸收障礙問題。哌普嗪的棕櫚酸酯。2022/12/28精神疾病治療藥物48長效抗精神失常藥具有2022/12/29精神疾病治療藥物1403、丁酰苯類抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物493、丁酰苯類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物1413、丁酰苯類抗精神病藥較強的安定和鎮(zhèn)痛作用，安定作用是氯丙嗪200倍，鎮(zhèn)吐作用是氯丙嗪700倍?！吧窠?jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)”小手術(shù)的麻醉。2022/12/28精神疾病治療藥物503、丁酰苯類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物142丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系2022/12/28精神疾病治療藥物51丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)2022/12/29精神疾病治療藥物1434、二苯丁基哌啶類長效抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物524、二苯丁基哌啶類長2022/12/29精神疾病治療藥物1445、苯酰胺類抗精神病藥普魯卡因胺甲氧氯普胺舒必利強止吐，輕微鎮(zhèn)靜抗精神病抗抑郁止吐抑制胃酸分泌2022/12/28精神疾病治療藥物535、苯酰胺類抗精神病2022/12/29精神疾病治療藥物1456、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH2022/12/28精神疾病治療藥物546、二苯并氮雜卓類和2022/12/29精神疾病治療藥物146氯氮平（Clozapine）

又名氯扎平2022/12/28精神疾病治療藥物55氯氮平（Clozap2022/12/29精神疾病治療藥物147結(jié)構(gòu)特點屬苯二氮卓類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面

–使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限2022/12/28精神疾病治療藥物56結(jié)構(gòu)特點2022/12/29精神疾病治療藥物148作用廣譜抗精神病藥，作用強臨床用以治療多種類型精神分裂癥

–錐體外系反應輕。

–對其它藥物治療無效的病人也可能有效。2022/12/28精神疾病治療藥物57作用2022/12/29精神疾病治療藥物149治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性2022/12/28精神疾病治療藥物58治療毒性2022/12/29精神疾病治療藥物150藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝。生物利用度50%。在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝。代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出。僅5%以原藥排出。2022/12/28精神疾病治療藥物59藥物代謝2022/12/29精神疾病治療藥物151構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位的取代。得到一系列常用藥物。2022/12/28精神疾病治療藥物60構(gòu)效關(guān)系2022/12/29精神疾病治療藥物152研究目標分開抗精神病作用與錐體外系副作用。

–Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙。2022/12/28精神疾病治療藥物61研究目標2022/12/29精神疾病治療藥物1537、氫化吲哚酮類抗精神病藥2022/12/28精神疾病治療藥物627、氫化吲哚酮類抗精2022/12/29精神疾病治療藥物154抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)2022/12/28精神疾病治療藥物63抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)2022/12/29精神疾病治療藥物155第三節(jié)抗抑郁癥藥抑郁癥在工作和生活壓力緊張的現(xiàn)代生活中的發(fā)病率較高。表現(xiàn)

–情緒異常低落。

–常有強烈的自殺傾向。

–自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。

2022/12/28精神疾病治療藥物64第三節(jié)抗抑郁癥藥2022/12/29精神疾病治療藥物156

抗抑郁藥1950s年代末始應用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥。1960s～80年代末，主要應用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）。1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥。1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）。History2022/12/28精神疾病治療藥物65

抗抑郁藥1952022/12/29精神疾病治療藥物157抑郁癥的機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān).

–去甲腎上腺素（NE）。

–5-羥色胺（5-HT）。2022/12/28精神疾病治療藥物66抑郁癥的機制可能與腦2022/12/29精神疾病治療藥物158單胺氧化酶抑制劑2022/12/28精神疾病治療藥物67單胺氧化酶抑制劑2022/12/29精神疾病治療藥物159單胺氧化酶抑制劑選擇性MAO－A可逆抑制劑2022/12/28精神疾病治療藥物68單胺氧化酶抑制劑選2022/12/29精神疾病治療藥物160單胺氧化酶抑制劑此類藥物因?qū)Ω闻K和心血管系統(tǒng)的毒副作用較大，大部分品種已被淘汰。但異煙肼目前還應用于抗結(jié)核病。

2022/12/28精神疾病治療藥物69單胺氧化酶抑制劑2022/12/29精神疾病治療藥物1615－羥色胺重攝取抑制劑2022/12/28精神疾病治療藥物705－羥色胺重攝取抑制2022/12/29精神疾病治療藥物162結(jié)構(gòu)與命名N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽N-Methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanaminehydrochloride*2022/12/28精神疾病治療藥物71結(jié)構(gòu)與命名N-甲基-2022/12/29精神疾病治療藥物163立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S異構(gòu)體的活性較強本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢2022/12/28精神疾病治療藥物72立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性2022/12/29精神疾病治療藥物164作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）

–提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強與三環(huán)類抗抑郁藥相比

–療效相當

–較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性2022/12/28精神疾病治療藥物73作用與機制選擇性5-2022/12/29精神疾病治療藥物165同類藥物茚達品（吲達品）、舍曲林等臨床上用途和氟西汀相似結(jié)構(gòu)差異較大未見同類藥物的構(gòu)效關(guān)系2022/12/28精神疾病治療藥物74同類藥物茚達品（吲達2022/12/29精神疾病治療藥物166去甲腎上腺素重攝取抑制劑藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)22022/12/28精神疾病治療藥物75去甲腎上腺素重攝取抑2022/12/29精神疾病治療藥物167鹽酸丙咪嗪典型的三環(huán)類抗抑郁藥適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應性抑郁癥及更年期抑郁癥。乙撐基替代吩噻嗪的硫2022/12/28精神疾病治療藥物76