臨床藥理學(xué)(整稿打印)

2011廣東省住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)理論統(tǒng)考復(fù)習(xí)總結(jié)——臨床藥理學(xué)部分17-臨床藥理學(xué)考綱考點歸納第一部分緒論掌握臨床藥理學(xué)的概念、主要研究內(nèi)容及主要職能；新藥的臨床藥理評價。1、臨床藥理學(xué)主要是以人體為對象，研究藥物與人體之間的相互作用關(guān)系和規(guī)律的一門新興學(xué)科。2、臨床藥理學(xué)的主要內(nèi)容：①臨床藥效學(xué)：研究藥物對機體的影響或機體的變化。②臨床藥動學(xué)：主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。③毒理學(xué)研究或藥物不良反應(yīng)（ADR）⑤臨床藥物試驗（clinicaltrails）⑥藥物相互作用（druginteraction）研究：指病人同時或在一定時間內(nèi)先后使用兩種或兩種以上藥物時，所出現(xiàn)的復(fù)合效應(yīng)臨床藥理的四個職能①新藥評價和上市藥物的再評價：首要任務(wù)②對ADR進(jìn)行監(jiān)督與調(diào)研③臨床藥理學(xué)教學(xué)培訓(xùn)④開展臨床藥理服務(wù)工作新藥臨床藥理學(xué)評價又稱為臨床藥理試驗臨床試驗的三項基本原則：重復(fù)、隨機、對照臨床試驗的主要任務(wù) ①對新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評價，通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物②監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全③通過醫(yī)療與會診，合理使用藥物，改善病人的治療二、熟悉臨床藥理學(xué)的發(fā)展概況。三、了解臨床試驗方法學(xué)與道德要求．第二部分、臨床藥代動力學(xué)掌握藥代動力學(xué)主要參數(shù)的概念、意義及計算方法。半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。按一級速率消除的藥物t1/2為一恒定值時量曲線C-T：藥物濃度-時間曲線圖，用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，以時間為橫坐標(biāo)，藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)繪制的圖形。3、曲線下面積AUC：藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下的總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量（代表一次用藥后的吸收總量，反應(yīng)藥物的吸收程度）。4、總清除率CL：單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除，是正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)ml/min。CL＝kV假設(shè)生物利用度完全：給藥速率=CL×Css5、表觀分布容積Vd：假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位為L或L/kg。Vd=A(體內(nèi)總藥量)/C(血藥濃度)Vd意義：①用來估算血容量及體液量 5L→分布于血液10-20L→細(xì)胞外液40L→全身體液＞40L→某一器官內(nèi)濃集②反映藥物分布的廣泛性或與組織結(jié)合的程度③根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量6、生物利用度（F）：應(yīng)用藥物或藥物制劑后所能達(dá)到體循環(huán)的程度（藥物吸收速度與程度的一種度量）影響F的因素：①吸收前的藥物降解②吸收后的首過消除F絕對=AUC（po）/AUC（iv）×100%F相對=AUC（試驗）/AUC（參比）×100%7、達(dá)峰濃度Cmax：藥物經(jīng)血管外給藥吸收后的血藥濃度最大值8、達(dá)峰時間tmax：達(dá)到藥峰濃度所需的時間9、穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：屬于一級動力學(xué)消除的藥物，在恒量恒速重復(fù)多次給藥4-5個t1/2后，給藥量與消除量達(dá)到動態(tài)平衡，體內(nèi)藥物的總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，曲線趨向平穩(wěn)，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css意義①其高低與給藥總量成正比②其波動幅度與給藥間隔成正比③達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比9、負(fù)荷劑量(loadingdose，DL)：為了使血藥濃度迅速達(dá)到所需要的水平，在常規(guī)給藥前應(yīng)用的一次劑量。DL=Cp×Vd/FR（給藥速度）=Cp×CL熟悉一、二房室模型，一級和零級動力學(xué)特征。一室模型：假設(shè)身體一個房室，給藥后藥物瞬間分布到全身。二室模型：假設(shè)給藥后藥物在體內(nèi)有不同的速率分布過程（速率大的中央室，小的周旁室）中央室：包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦腺體等血液供應(yīng)充沛的組織；周旁室：代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織。一級動力學(xué)特征（一級速率過程）：任一時刻體內(nèi)藥量（X）的消除速率（dX/dt）與體內(nèi)當(dāng)時的藥量成正比。見于大多數(shù)藥物的吸收分布和消除（被動擴散）。零級動力學(xué)特征（零級速率過程）：藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)。了解藥物的體內(nèi)過程及其影響因素，以及臨床藥代動力學(xué)研究進(jìn)展。第三部分、治療藥物監(jiān)測與給藥方案掌握治療藥物監(jiān)測(TDM)的概念、目的及其在臨床中應(yīng)用的臨床指征。概念：TDM是在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價。目的：指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷、治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。3、臨床應(yīng)用指征（7個人衛(wèi)3版p27）①藥物的有效血藥濃度范圍狹窄（如強心苷類）②某些藥物同一劑量可能出現(xiàn)較大的個體間血藥濃度差異（如三環(huán)類抗抑郁藥）③具備非線性藥代動力學(xué)特征（如苯妥因納、茶堿、水楊酸等）④肝腎功能不全或衰竭的患者使用經(jīng)肝臟代謝消除（利多卡因、茶堿等）或經(jīng)腎排泄（氨基糖苷類抗生素等）的要藥物時，以及胃腸功能不良的患者口服某些藥物時⑤發(fā)現(xiàn)長期用藥的患者的不依從性；或某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥；誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起藥效的降低（或升高）⑥懷疑患者藥物中毒，尤其在藥物的中毒癥狀和劑量不足的癥狀類似，而臨床癥狀有不能明確辨別時。（如普魯卡因胺治療心律失常時過量可引起心律失常；苯妥因納中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別）⑦合并用藥產(chǎn)生相互作用而可能影響療效時?！杜嘤?xùn)課件增加三點?。。　发嗨幋鷦恿W(xué)的個體差異很大；⑨常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理過量中毒，以及醫(yī)療事故提供法律依據(jù)；⑩當(dāng)病人的血漿蛋白含量低時，需要測定血中游離藥物的濃度，如苯妥英鈉。（或參考：近年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則①病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？②藥效是否不易判斷？③血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？④藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？⑤藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？⑥療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？⑦血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？）附（了解）：目前臨床常需進(jìn)行TDM的藥物作用類別藥物強心苷類洋地黃毒苷地高辛抗心律失常藥普魯卡因胺丙吡胺利多奎尼丁胺碘酮抗癲癇藥苯妥因納苯巴比妥丙戊酸鈉卡馬西平乙琥胺三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林去甲替林丙咪嗪去甲丙咪嗪抗哮喘藥茶堿氨基糖苷類慶大霉素妥布霉素卡那霉素其他抗生素氯霉素萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素看風(fēng)濕藥水楊酸熟悉血藥濃度與藥理效應(yīng)和毒性反應(yīng)的相關(guān)性，以及給藥方案設(shè)計和調(diào)整的方法。對大多藥物而言，藥理效應(yīng)的強弱和持續(xù)時間、與藥物的受體部位的濃度呈正比。血藥濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。有效血藥濃度范圍：通常是指最低有效濃度MEC與最低中毒濃度MTC之間的血藥濃度范圍。臨床上常將此范圍作為個體化給藥的目標(biāo)值，以期達(dá)到最佳療效和避免毒副反應(yīng)。3、設(shè)計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點：①目標(biāo)血藥濃度范圍②藥代動力學(xué)參數(shù)的來源。簡易方法：①穩(wěn)態(tài)一點法②重復(fù)一點法③腎衰時的參數(shù)修正了解治療藥物監(jiān)測的實施方法：首先需要設(shè)立目標(biāo)效應(yīng)。據(jù)此及病人的具體情況(生理、病理學(xué)參數(shù)等)、有關(guān)臨床指征(肝腎功能等)、以往的用藥反應(yīng)等設(shè)定目標(biāo)濃度。然后選擇合適的群體藥代動力學(xué)參數(shù)計算負(fù)荷劑量、維持量或試驗劑量。根據(jù)具體情況確定測定樣品。一般多采取血漿樣品，測定其中藥物的總濃度。。。在此過程中應(yīng)注意觀察藥效、毒副反應(yīng)及其它臨床指標(biāo)。第四部分、臨床用藥中的藥效學(xué)問題掌握量效關(guān)系和量效曲線，以及受體學(xué)說的基本概念和基本過程。量效關(guān)系：是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性，藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的變化而變化，二者之間規(guī)律性變化叫量效關(guān)系。以藥物的劑量或?qū)?shù)劑量為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)實際數(shù)值或百分率為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線。在量效關(guān)系中表達(dá)的效應(yīng)有兩類：“量反應(yīng)”，即在個體上反映的效應(yīng)強度，并以數(shù)量的分級來表示，其量效曲線稱“量反應(yīng)”的量效曲線；另一類是“質(zhì)反應(yīng)”，即在一群體中（大樣本），某一效應(yīng)（如死亡、生存、驚厥、睡眠、治愈等）的出現(xiàn)，以陽性反應(yīng)的出現(xiàn)頻率或%表示，其量效曲線稱“質(zhì)反應(yīng)”的量效曲線。任何量效曲線都能表達(dá)以下信息:①最小有效量/閾劑量②最大作用強度/最大效應(yīng)/最大效能：是指藥物效應(yīng)達(dá)到最大，曲線形成平臺,此后再增加劑量效應(yīng)不再增大。③效價強度：指藥物產(chǎn)生一定強度的效應(yīng)時所需要的劑量。達(dá)到同樣效應(yīng)，劑量愈小者效價強度愈大。④曲線的斜率：反應(yīng)了機體對藥物的敏感性。越敏感斜率越大，斜率大表示劑量增加時效應(yīng)增強的幅度大；通常藥物量效曲線的中段斜率最大，因此，這一階段所表示的數(shù)量（如半數(shù)有效量，半數(shù)致死量等）有更大的重要性。⑤曲線數(shù)值變異程度臨床用藥通常多以半數(shù)有效量（ED50）做參考來選擇治療用量（治療量）。受體學(xué)說①概念：受體是首先與藥物結(jié)合并能傳遞信息、引起效應(yīng)的細(xì)胞成分它是一種大分子蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。藥物（配體）與受體結(jié)合而引起生物效應(yīng)不僅需要具有親合力，而且必須具有內(nèi)在活性。參看網(wǎng)絡(luò)：藥物與受體結(jié)合作用的特點：A高度特異性 B高度的敏感性 C受體占領(lǐng)有飽和性D可逆性②激活受體產(chǎn)生效應(yīng)的過程：受體通過不同機制將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到效應(yīng)細(xì)胞，改變效應(yīng)細(xì)胞的功能而發(fā)生生理效應(yīng)?；具^程如下：受體與細(xì)胞膜上的離子通道偶聯(lián)，激活后使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變；受體與G蛋白偶聯(lián)，激活后進(jìn)而激活某些酶（如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C等），由此生成或釋放出新的活性物質(zhì)（即第二信使、第三信使），進(jìn)而影響胞內(nèi)多種蛋白激酶的活性；有點受體本身就包含某種酶，受體激動或可直接激活這些酶而傳到信息；還有的是通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成。③受體拮抗藥和部分激動藥受體的反向激動藥儲備受體與沉默受體受體特異性的相對性④受體的調(diào)節(jié)：受體的數(shù)目（或密度）可因其配體的存在與否或其他因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)變化。常見調(diào)節(jié)：向下調(diào)節(jié)（下調(diào)）：受體激動藥的濃度增高時，受體的數(shù)目會適當(dāng)減少；向上調(diào)節(jié)（上調(diào)）：激動藥的濃度低于正常，或者受體被拮抗藥阻斷或因其他原因被抑制時，受體的數(shù)目會適當(dāng)增多。⑤受體學(xué)說與臨床用藥A受體反饋調(diào)節(jié)對藥效的影響B(tài)受體本身的變化對藥效學(xué)的影響C內(nèi)源性配體（激動劑）對藥效的影響（以下人衛(wèi)3版4點）A受體的調(diào)節(jié)變化對藥效學(xué)的影響B(tài)內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響C協(xié)同和拮抗的新概念（作用相同的藥物可以產(chǎn)生拮抗；受體的異種調(diào)節(jié)現(xiàn)象）D病人整體功能狀態(tài)的重要性二、熟悉影響藥物作用的因素。三、了解合理用藥的原則。第五部分、新藥的臨床研究設(shè)計要求掌握新藥臨床試驗的目的、分期及各期研究的主要內(nèi)容；新藥的生物等效性試驗的目的、內(nèi)容和方法。1、我國的新藥臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。內(nèi)容：新藥的耐受性試驗和藥代動力學(xué)研究。目的：是研究人體（健康志愿者）對新藥的耐受程度，病通過藥代動力學(xué)研究，了解藥物在人體吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥II臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。II期臨床試驗：內(nèi)容：隨機雙盲法對照臨床試驗（由藥物臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行臨床試驗）目的：確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對該藥的有效性安全性作出初步評價。對象：靶疾病的患者“四性原則”代表性、重復(fù)性、隨機性、合理性Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗（治療作用確證階段）目的：在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評價。要求：在Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)上，增加臨床試驗的病例數(shù)之外，并擴大臨床試驗單位。Ⅳ期臨床試驗：也稱上市后監(jiān)察。是新藥上市后由申辦者自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：①考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；②評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系③改進(jìn)藥物劑量等④根據(jù)進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)癥與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。內(nèi)容：①臨床擴大試驗②特殊對象的臨床試驗③補充臨床試驗④不良反應(yīng)考察新藥的生物等效性試驗的目的、內(nèi)容和方法。1）內(nèi)容：生物利用度試驗和隨機雙盲對照的臨床試驗2）人體生物利用度試驗的目的：①指導(dǎo)藥物制劑的生產(chǎn)②指導(dǎo)醫(yī)生合理用藥③尋求新藥無效或中毒的原則④為評價藥物處方設(shè)計的合理性提供依據(jù)方法：①單劑給藥的人體生物利用度試驗②多劑量雙周期的生物利用度試驗③生物等效性評價的統(tǒng)計方法二、熟悉新藥臨床研究的實驗設(shè)計原則和質(zhì)量控制要求1、原則：代表性、重復(fù)性、隨機性、合理性2、質(zhì)量控制要求①強化對藥物臨床試驗的認(rèn)識②注重培養(yǎng)一支高素質(zhì)、懂業(yè)務(wù)的技術(shù)骨干隊伍參加臨床試驗③建立完善各項規(guī)章制度，使藥物研究進(jìn)入良性循環(huán)軌道④注重新藥試驗過程中遵守科學(xué)的、符合道德規(guī)范的原則⑤新藥臨床試驗進(jìn)行中的質(zhì)量控制措施⑥試驗用藥的管理⑦記錄與報告：保存II期臨床試驗中的病歷報告表（CRF）⑧數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析⑨新藥臨床試驗結(jié)束后總結(jié)報告的規(guī)范性書寫了解新藥臨床研究的概念和實施藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)的意義。1、新藥臨床研究：是新藥在人體進(jìn)行的安全性與療效的評價，是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的新藥系統(tǒng)性研究。2、實施GCP的意義：保證臨床試驗過程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全。（其核心是保障受試者與患者的權(quán)利，保證臨床試驗的科學(xué)性。）第六部分藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范一、掌握中國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范概要，實施GCP的重要意義。GCP概要：①藥物臨床試驗前的準(zhǔn)備與必要條件：確定立項；臨床試驗用藥；藥物臨床試驗機構(gòu)的準(zhǔn)備；研究者和申辦者的協(xié)議②受試者的權(quán)益保障：A知情同意書的意義B知情同意書的內(nèi)容C倫理委員會的組成與職責(zé)③藥物臨床試驗方案（資料）：題目和立題理由。2、試驗的目的。3、試驗設(shè)計。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。5、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)方法。6、觀察指標(biāo)。7、流程。8、不良事件的評定和記錄（1、題目和立題理由。2、試驗的背景和目的。3、申辦者及主要研究者的姓名及資格。4、試驗設(shè)計類型。5、試驗用藥方案。6、臨床和實驗室檢查項目及測量步驟。7、保證受試者用藥依從性的措施。8、中止和撤銷臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。9、療效評定標(biāo)準(zhǔn)。10、病理報告表等資料的保存。11、盲法試驗中密碼的建立、保存和破盲規(guī)定。12、實驗結(jié)果的評價方法及工作進(jìn)度。**參考人衛(wèi)三版P75**）④研究者的職責(zé)⑤申辦者和督察員的職責(zé)⑥記錄與報告⑦數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析⑧試驗用藥品的管理⑨質(zhì)量保證：制定和實施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；質(zhì)量控制；稽查；視察⑩多中心臨床試驗實施GCP的重要意義①充分保障受試者的權(quán)益和健康②保障民眾用藥的有效性和安全性③提高新藥研究監(jiān)督管理水平④縮小與發(fā)達(dá)國家藥物臨床試驗水平的差距⑤有利于國際多中心臨床試驗在同期實施⑥臨床醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)臨床試驗須通過GCP認(rèn)定二、熟悉我國實施GCP目前存在的若干問題。三、了解GCP的形成與發(fā)展。第七部分藥品審批、管理與評價掌握新藥、國家基本藥物處方藥與非處方藥的概念。1、新藥：未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。2、國家基本藥物是指由國家政府制定的《國家基本藥物目錄》中的藥品。3、處方藥：必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買和使用的藥品；4、非處方藥：不需要憑醫(yī)師處方即可自行判斷、購買和使用的藥品。熟悉國家基本藥物和非處方藥的遴選原則。國家基本藥物遴選原則：①臨床必須②安全有效③價格合理④使用方便⑤擇優(yōu)選定⑥中西藥并重⑦須是：國家藥典及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)正式生產(chǎn)的新藥國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的進(jìn)口藥非處方藥遴選原則：應(yīng)用完全、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便了解新藥的分類，新藥申報與審批的基本程序。新藥分類：中藥、天然藥物的注冊分類；化學(xué)藥品。第八部分妊娠期合理用藥一、掌握孕婦和胎兒藥代動力學(xué)方面的特點；藥物對胎兒不同階段所產(chǎn)生的不良反應(yīng)、致畸藥物；妊娠期合理用藥原則。孕婦藥代動力學(xué)特點：①藥物吸收：口服吸收延緩；吸入給藥增加②藥物分布：血藥濃度偏低。③藥物與蛋白結(jié)合：結(jié)合能力下降，游離藥物增多，用藥效力增高。④藥物代謝：藥物排除減慢⑤藥物排泄：早中期腎排泄加快；晚期臥床延緩。（妊娠高血壓癥孕婦藥物排泄減慢減少）2、胎兒藥代動力學(xué)特點：①吸收：藥物游離型為主；羊水腸道循環(huán)（妊娠12周后）與胎盤吸收。②藥物分布：與血循環(huán)量相關(guān)。血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全③藥物代謝：酶不完善，致某藥濃度高于母體。④藥物排泄：藥物及降解物排泄延緩，易蓄積⑤胎兒藥物治療學(xué)藥物對胎兒不同階段所產(chǎn)生的不良反應(yīng)①妊娠前期：妊娠前母體接觸致畸危險性藥物，或父體應(yīng)用致畸危險性藥物可能引起胚胎發(fā)育異常②妊娠早期：著床前期——對藥物高度敏感受孕后3～12周——胚胎發(fā)育和分化速度快，是藥物致畸的敏感時期③妊娠中期和晚期：藥物對胎兒致畸的可能性減少，但神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠期間是持續(xù)發(fā)育的，藥物致畸的影響一直存在。4、致畸藥物：①乙醇：早孕期日用量超過2g/kg先天致畸率增2-3倍②抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺；甲氨蝶呤等③抗生素：青霉素、氯霉素、四環(huán)素等④性甾體激素：氯米芬、乙烯雌酚等⑤其他：一氧化碳、鋰制劑、汞制劑等對胎兒有害的藥物（參看人衛(wèi)3版P93表）藥物 對胎兒的危害乙醇 頭骨畸形、智力障礙碘劑 甲低烷化劑 多發(fā)畸形藥物 對胎兒的危害抗代謝藥 多發(fā)畸形四環(huán)素 骨骼發(fā)育障礙氯霉素 灰嬰綜合癥卡那霉素 聽力、腎損害一氧化碳 智力障礙氯喹 視網(wǎng)膜損害可的松 腭裂甲睪酮 男性化抗雄性激素 女性化乙烯雌酚 宮頸癌丙硫氧嘧啶 甲腫地西泮/巴比妥 藥物依賴性碳酸鋰 心血管畸形苯妥英鈉 唇裂、腭裂雙香豆素類 多發(fā)畸形三環(huán)類抗抑郁藥血細(xì)胞損傷卡那霉素聽力、腎損害甲氨蝶呤多發(fā)畸形環(huán)憑酰胺多發(fā)畸形5、藥物對胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)（美國FDA標(biāo)準(zhǔn)）A類：證實對胎兒無不良反應(yīng)的藥物B類：動物實驗證明對胎畜無損害，但對人胎是否有害尚無研究報道C類：對動物胎畜有影響，但尚無對人類有影響的報道D類：對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又屬必須，需要超過危害時可考慮應(yīng)用X類：證實對胎兒有危害，孕婦應(yīng)禁用6、妊娠合理用藥原則①提倡單劑，減少聯(lián)合用藥②提倡使用老藥，避免使用新藥③提倡使用小劑量，避免使用大劑量④提倡使用A、B類藥物，避免使用C、D類藥物⑤應(yīng)用明確對胎兒有害的藥物時，應(yīng)先終止妊娠二、熟悉藥物在胎盤轉(zhuǎn)運和藥物在母乳轉(zhuǎn)運的特點。三、了解分娩期及哺乳期合理用藥。第九部分新生兒的臨床用藥掌握新生兒對藥物反應(yīng)的特點以及新生兒藥代動力學(xué)的特點。新生兒對藥物反應(yīng)的特點：①藥物代謝及排泄速度慢（臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟）②藥物代謝及排泄速度變化很大（出生體重、胎齡及生后日齡改變）③病兒之間個體差異大④病理狀態(tài)下，各功能均減弱2、新生兒藥代動力學(xué)的特點1）藥物吸收：①經(jīng)口給藥的吸收（不可靠）：胃粘膜發(fā)育不全；胃酸分泌少；膽汁分泌少；胃腸蠕動緩慢；主動轉(zhuǎn)運機制弱。②胃腸道外給藥：A皮下或肌肉注射（皮下注射容量小、吸收少；肌肉注射不宜較大劑量和多次注射）B靜脈給藥(刺激性藥物引起血栓性靜脈炎；藥物滲出引起組織損傷；藥物高滲引起的顱內(nèi)出血和壞死性腸炎）2）藥物分布：①體液及細(xì)胞外液容量大②脂肪含量低③血漿蛋白結(jié)合率低④血腦屏障發(fā)育不完善⑤水鹽代謝調(diào)解功能弱3）藥物代謝：①新生兒肝臟的酶活性低，藥物代謝減慢②低血漿蛋白結(jié)合+血漿游離藥物濃度升高，加速代謝I相反應(yīng)酶（氧化、還原或水解）出生一周后達(dá)成人水平II相反應(yīng)酶（甲基化、乙?；┮阴；赋錾?周達(dá)成人水平；葡萄糖醛酸結(jié)合酶在出生后8周達(dá)成人水平4）藥物排泄：①腎小球數(shù)量少②腎血流量少③腎小球濾過率低④尿液pH值低⑤對水鹽調(diào)解能力差⑥以原形排泄的藥物排出速度下降熟悉母乳哺養(yǎng)的新生兒用藥和新生兒用藥的特有反應(yīng)。母乳哺養(yǎng)的新生兒用藥①禁用藥②慎用藥③暫停授乳藥新生兒用藥特有反應(yīng)①對藥物有超敏反應(yīng)②藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸了解新生兒藥物監(jiān)測的重要性和常用藥物，以及新生兒常見疾病的合理用藥。新生兒黃疸的藥物治療①酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥和尼克剎米②減少膽紅素的吸收：活性炭；瓊脂③抑制溶血：潑尼松、氫化可的松④減少膽紅素形成：錫－原卟啉⑤降低游離膽紅素水平：輸入白蛋白2、新生兒窒息的藥物治療①糾正酸中毒：5％碳酸氫鈉3~5ml/kg加25％葡萄糖10ml，5min內(nèi)臍靜脈緩慢注入②強心劑：1‰腎上腺素心內(nèi)注射糾正心跳暫停吸氧、抗感染新生兒驚厥①糾正生化代謝失調(diào)②抗驚厥藥：苯巴比妥、苯妥因納、地西泮、水合氯醛新生兒呼吸窘迫綜合征①保暖、給氧②糾正電解質(zhì)紊亂酸中毒③抗生素預(yù)防感染④伴水腫者予降壓：20％甘露醇5-10ml/kg快速靜滴，第十部分老年人的用藥問題掌握老年人的藥效學(xué)與藥代動力學(xué)方面的改變；老年患者用藥的基本原則。藥效學(xué)改變（課件-徐州）①多種藥物合并使用，不良反應(yīng)發(fā)生率增多②合并用藥的耐受性降低③具鎮(zhèn)靜作用的藥物可引起中樞抑制④抗膽堿藥物可引起記憶力損害⑤抗精神病藥可引起精神失常（**人衛(wèi)3版p120**三點改變：心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)變化對藥效學(xué)的影響）藥代動力學(xué)改變A吸收：①胃酸減少②胃動力減弱③小腸吸收面積減少④腸道血流量減少⑤胃腸道內(nèi)液體量減少B分布：①人體構(gòu)成的改變影響分布(脂肪——水分)②增齡后，血紅蛋白量減少C代謝：①藥物代謝酶活性降低②肝血流量減小③肝臟功能及營養(yǎng)狀況下降D排泄：腎小球清除率降低——血清肌酐無明顯改變老年患者用藥的基本原則：①選藥合理②合理的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝竣壅莆沼盟幾罴褧r間④控制嗜好和飲食⑤提高對用藥的依從性熟悉老年患者常用治療藥物的注意點。1、抗高血壓藥物：①易應(yīng)用作用較為溫和的β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑②溫和降壓藥物聯(lián)合用藥③β受體阻斷劑可減少心輸出血量④中樞性降壓藥易引起中樞過度抑制、或停藥后的反跳現(xiàn)象2、糾正充血性心力衰竭的藥物：①老年人對強心苷敏感，易發(fā)生中毒且癥狀不典型：表現(xiàn)為精神系統(tǒng)癥狀或急腹癥等②藥物排泄速度慢，血藥濃度高，鉀的丟失多，中毒后果較嚴(yán)重。3、治療心絞痛的藥物：①硝酸甘油(防止腦供血不足)②鈣通道阻斷劑與β受體阻斷劑不可合用③維拉帕米的t1/2延長④阿司匹林、受體阻斷劑和硝酸酯類效果穩(wěn)定4、治療哮喘的藥物：①病因以藥物因素引起者多見②治療以擬交感藥和茶堿類藥物為主③藥物可增加心肌耗氧量，以吸入方式給藥可減輕5、①治療甲減的藥物：老年人血漿T3水平降低，但總甲狀腺素水平基本正常，即T4轉(zhuǎn)化為T3減少。提示，需要補充治療時，應(yīng)使用較低劑量、短期應(yīng)用，避免心臟負(fù)荷加重②抗甲狀腺藥物：治療甲抗時，首選放射性碘，配合丙硫氧嘧啶和非選擇性受體阻斷劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：①鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥物：巴比妥類催眠藥易引起精神癥狀；苯二氮卓類有宿醉現(xiàn)象，但安全范圍大；地西泮抗焦慮t1/2延長(128h)②抗精神失常藥物：氟哌啶醇較氯丙嗪較少產(chǎn)生體位性低血壓③抗抑郁癥藥物：四環(huán)類的馬普替林為首選；三環(huán)類的多塞平對血壓和心臟影響?、芸古两鹕∷幬铮鹤笮喟团c卡比多巴合用；抗膽堿藥物(苯海索)易引起前列腺肥大、精神錯亂利尿藥物①建議選用保鉀利尿藥(螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶)②中效利尿藥與保鉀利尿藥合用可增強利尿作用③氨苯蝶啶和阿米洛利可引起引起腎功能不全④袢利尿藥易引起水電解質(zhì)紊亂、耳毒性、低血壓等，僅用于臨時處置抗菌藥：①肝功障礙：氯霉素、紅霉素、新霉素、四環(huán)素、等慎用或禁用。②腎功減退：腎毒性藥氨基苷類/四環(huán)素類/氨芐西林/羧芐西林等易蓄積中毒損傷耳神經(jīng)。③免疫功能下降，所患感染性疾病多較嚴(yán)重：宜選青霉素類和頭孢菌素類、喹諾酮類殺菌藥；75歲以上呼吸道感染患者適用氧氟沙星，特殊才選紅霉素或林克霉素三、了解老年人的圭理、生化功能的特點。第十一部分、遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥掌握遺傳藥理學(xué)的基本概念；藥物代謝酶遺傳變異及其對藥物代謝的影響。遺傳藥理學(xué)：研究和闡述由遺傳變異引起的藥物反應(yīng)差異。藥物代謝酶遺傳變異及其對藥物代謝的影響藥物氧化代謝酶基因多態(tài)性藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性乙醇（酒精）脫氫酶和乙醛脫氫酶4）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷熟悉特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常。了解藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性及對藥物轉(zhuǎn)運的影響；藥物受體基因多態(tài)性及對藥物效應(yīng)的影響；藥物反應(yīng)和代謝的種族差異。第十二部分、時間藥理學(xué)及臨床合理用藥掌握時間藥理學(xué)的概念、研究對象與內(nèi)容，時間藥理學(xué)的實際意義。1、時間藥理學(xué)：研究藥物與生物周期相互關(guān)系。生物周期性：機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律（晝夜節(jié)律）和近年節(jié)律研究內(nèi)容：①機體晝夜節(jié)律對藥物作用或體內(nèi)過程的影響②藥物對機體晝夜節(jié)律的影響3、實際意義：指導(dǎo)用藥（制定最佳給藥方案）熟悉機體節(jié)律性對藥代動力學(xué)、藥效學(xué)的影響；心血管藥、抗哮喘藥、糖皮質(zhì)激素、胰島素、抗腫瘤藥的時間藥理學(xué)的實際臨床應(yīng)用。高血壓：血壓在上午9-11點最高，夜間入睡后下降到最低點；一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓。糖尿?。孩倭璩?點，人體對胰島素最為敏感；②上午8點可口服作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)。③磺脲類:飯前30分鐘服用為宜格列本脲(優(yōu)降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪④雙胍類降血糖藥宜飯后服用苯乙雙胍(降糖靈)二甲雙胍(苯甲福明)⑤α－葡萄糖苷酶抑制劑只有進(jìn)食同時服用才能產(chǎn)生治療效果：阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇心肌缺血：心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時間均在上午6:00~12:00①不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時間為6:00~12:00②慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時間為10:00~11:00③阿司匹林:早晨服用在上午時間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對治療缺血性心臟病有效④硝苯地平日均80mg，幾乎完全取消6-12時發(fā)生的心肌缺血高峰。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時人體的免疫反應(yīng)最強，最好在凌晨4~5點鐘服用激素目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點。心衰：心衰病人對強心苷的敏感性以凌晨4點最強，此時的藥物作用比其他時間約高10~20倍，若此時仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒。最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時，也會使這類藥物的毒性增強6、癌癥：免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生，但療效不減晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳抗哮喘藥①β2受體激動劑采取晨低夜高的給藥方法②茶堿類白天吸收快，晚間吸收較慢（茶堿緩釋片：早8點250mg晚8點500mg）三、了解藥物毒性的晝夜節(jié)律。第十三部分、藥物相互作用與合理用藥掌握藥物相互作用的定義、類型、作用機制和臨床上常見的嚴(yán)重不良藥物相互作用。定義：廣義上是指聯(lián)合用藥時，所發(fā)生的療效改變；狹義上指不良藥物相互作用（人衛(wèi)3版）【同時或間隔一定時間先后使用兩種或兩種以上的藥物時，由于藥物之間或藥物-機體-藥物之間的反應(yīng)，改變了藥物原來的體內(nèi)過程、組織對藥物的感受性或藥物的理化性質(zhì)，而產(chǎn)生單種藥物所沒有的藥理作用或不良反應(yīng)，稱為藥物相互作用，或藥物交互作用資料】類型：①體外藥物相互作用：患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化（物理化學(xué)性相互作用）②藥代動力學(xué)方面藥物相互作用：一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。③藥效學(xué)方面藥物相互作用3、機制？1）藥代動力學(xué)方面相互作用①影響藥物的吸收：PH影響；離子作用；胃腸運動影響；腸吸收功能影響；間接作用。②影響藥物的分布：競爭蛋白結(jié)合部位；改變組織分布量。③影響生物轉(zhuǎn)化過程：酶誘導(dǎo)；酶抑制（肝藥酶抑制劑：西米替叮）④影響藥物排泄：腎小球濾過；腎小管分泌；腎小管重吸收。2）藥效學(xué)方面藥物相互作用：①藥物效應(yīng)協(xié)同作用②藥物效應(yīng)拮抗作用4、常見臨床嚴(yán)重不良藥物相互作用：①高血壓危象：A單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥；B去甲腎上腺素合成前體物；C三環(huán)類抗抑郁癥藥；D胍乙啶及其同類抗高血壓藥；合用會引起去甲腎上腺素的大量堆積，致高血壓危象。②嚴(yán)重低血壓反應(yīng)：A氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴(yán)重的低血壓。B普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果顯增。③心律失常：A強心苷與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律。B奎尼丁與氯丙嗪合用，可致室性心動過速。C維拉帕米與β受體阻斷藥合用，易引起心動過緩、低D血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。④出血：A香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。B肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用，有出血的危險。C肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。⑤呼吸麻痹：A氨基糖苷類抗生素與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。B利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。C環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。⑥低血糖反應(yīng)：A口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強，引起低血糖反應(yīng)。B氯霉素、保泰松能抑制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，增強其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。C降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。⑦嚴(yán)重骨髓抑制：A甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對骨髓的抑制明顯增強，引起全血細(xì)胞減少。B別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用。如需合用，必須減量。⑧聽力反應(yīng)：A依他尼酸、呋塞米與氨基糖苷類抗生素合用，在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，耳聾的發(fā)生率明顯增加。B氨基糖苷類抗生素與抗組胺藥合用，因抗組胺藥可掩蓋這類抗生素的聽神經(jīng)毒性癥狀，不易及時發(fā)覺，后果嚴(yán)重。二、熟悉藥代動力學(xué)方面和藥效動力學(xué)方面的藥物相互作用特點。三、了解體外藥物的相互作用（化學(xué)配伍禁忌/物理配伍禁忌）第十四、藥物不良反應(yīng)ADR與藥源性疾病DID一、掌握藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的定義與分類；藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的診斷和治療原則。1、藥物不良反應(yīng)：是藥物在正常用法和用量時，由藥物引起的有害或不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。（包括：副作用/毒性反應(yīng)/依賴性/特異質(zhì)反應(yīng)/過敏反應(yīng)/致畸、致癌和致突變反應(yīng)。不包括：藥物過量、藥物濫用與治療錯誤。）2、藥物不良反應(yīng)分類：1）根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類：A型反應(yīng)：與藥物劑量有關(guān)B型反應(yīng)：與藥物劑量無關(guān)2）根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類①副作用②毒性作用③后遺效應(yīng)④依賴性⑤特異質(zhì)反應(yīng)⑥變態(tài)反應(yīng)⑦致癌作用⑧致畸作用⑨致突變作用3、藥源性疾?。河伤幬镒鳛橹虏∫蜃?，引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損害，并具有相應(yīng)臨床經(jīng)過的疾病。一般不包括藥物過量導(dǎo)致的急性中毒。藥源性疾病是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的后果。藥源性疾病分類：1）臨床分類：*可預(yù)期的藥源性疾病（特點同A型不良反應(yīng)）、*不可預(yù)期的藥源性疾病（特點同B型不良反應(yīng)）*幾乎所有臟器均為藥源性疾病的靶器官*2）病因?qū)W分類：A型：由藥物本身或/和其代謝物引起，是藥物固有作用增強和延伸，具劑量依賴性、可預(yù)測、發(fā)生率較高，死亡率較低B型：與藥物固有作用和劑量無關(guān)，與特異體質(zhì)有關(guān)，難以預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高3）病理分類：①功能性改變：抗膽堿和神經(jīng)節(jié)阻斷藥引起動力性腸梗阻，利血平引起心動過緩②器質(zhì)性改變：A炎癥型：藥物性皮炎B增生型：苯妥英鈉引起表皮乳突消失C血管型：藥物引起變態(tài)反應(yīng)時出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫D血管栓塞型：造影劑引起的血管栓塞E贅生型：藥物致癌變WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類（1991.09）：①副反應(yīng)②不良事件③不良反應(yīng)④意外不良反應(yīng)⑤信號藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的診斷和治療原則。診斷：①主要診斷依據(jù)：A是否發(fā)生在被疑藥物應(yīng)用之后（時序性）B是否以前對該ADR有結(jié)論性的報告（動物實驗或臨床研究應(yīng)用肯定）C*撤藥試驗（停用被懷疑藥物）后該ADR獲改善*用特異性拮抗劑后該ADR獲改善D激惹現(xiàn)象(再次使用被疑藥物后發(fā)生這種ADR）E是否有藥物外的可疑因素引起這種反應(yīng)F應(yīng)用安慰劑后是否仍發(fā)生G是否從體液內(nèi)檢測到可引起毒性的藥物濃度H藥物劑量增減，反應(yīng)是否加重或改善I以前是否在用同一或相似藥物后出現(xiàn)相同反應(yīng)J反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實②不良反應(yīng)的可能度A肯定：合理時序；藥物濃度；符合已知反應(yīng)特點；停藥改善/再用再發(fā)；不能由病解釋。B很可能：合理時序；符合已知反應(yīng)特點；停藥證實，但未經(jīng)再給藥證實；不能由病解釋。C可能：合理時序；可能符合/不符合已知反應(yīng)；可由臨表或已知反應(yīng)特點解釋。D條件的：時序合理；不符已知反應(yīng)特點；不能由病解釋E可疑的2）治療原則①藥源性疾病的處理：停藥?？赡艿脑捦Ｓ盟兴幬?。②此后根據(jù)病情采取治療方案：*DID多有自限性，停藥后無需特殊處理*癥狀嚴(yán)重時須對癥治療；治病藥物明確時選用特異性拮抗劑；若是藥物過敏應(yīng)告知患者藥物。了解藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)和監(jiān)測方法。病因?qū)W基礎(chǔ)：①病人反應(yīng)先天性異常：變態(tài)反應(yīng)；遺傳因素；先天性敏感性增高②獲得性異常：肝臟疾患；腎臟疾患；藥物受體異常③藥物因素：劑量、生物利用度、給藥途徑等異常；停藥反應(yīng)；立體異構(gòu)藥物和不良反應(yīng)④藥物相互作用⑤間接反應(yīng)：胎兒畸形；第三代效應(yīng)；對其他第三者的作用ADR監(jiān)測方法：①列隊研究②病例對照研究③自愿呈報系統(tǒng)第十五部分、藥物濫用與藥物依賴性掌握藥物濫用、藥物耐受性、藥物依賴性的定義和分類。藥物濫用：（本章）背離醫(yī)療、預(yù)防和保健目的，間斷或不間斷地自行過度使用具有精神活性藥物的行為。（廣義：指臨床上不合理用藥）特征：無節(jié)制反復(fù)用藥。導(dǎo)致精神依賴性和生理依賴性，造成個人精神紊亂和出現(xiàn)一系列異常行為，進(jìn)而釀成社會危害。藥物耐受性：指人體在重復(fù)用藥條件下形成的一種對藥物的反應(yīng)性逐漸減弱的狀態(tài)。特點：①對藥物不同作用的耐受程度并非完全相同（如嗎啡）②具有可逆性。③交叉耐受性-化學(xué)結(jié)構(gòu)或作用機制類似的藥物。藥物依賴性：定義：指在具精神活性藥物濫用條件下，機體與濫用藥物相互作用所形成的一種那個特殊精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)。【表現(xiàn)出一種強迫要連續(xù)或定期使用該藥物的行為和其他反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或者為了避免由于停藥所引起的嚴(yán)重身體不適和痛苦】*藥物依賴性常同時伴有對該藥的耐受性。分類：①精神依賴性②生理依賴性（身體依賴性）③交叉依賴性④藥物成癮（臨床慣稱，內(nèi)涵不確切，現(xiàn)極少用）*致依賴性藥品的分類：麻醉藥品；精神藥物；其他類*【W(wǎng)HO將致依賴性藥物分為：①中樞神經(jīng)抑制藥②煙堿和煙草③阿片類④精神興奮藥⑤大麻類⑥致幻藥類⑦揮發(fā)性化合物】熟悉引起藥物依賴的幾類常見藥物（阿片類、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、大麻類、苯丙胺類、可卡因）的臨床表現(xiàn)和藥物依賴性的治療。阿片類：欣快感；渴求用藥。停藥后出現(xiàn)戒斷綜合癥：*停藥8-16h出現(xiàn)：自律神經(jīng)系統(tǒng)功能亢奮（不安、哈欠、流體流淚、惡心、食欲不振、難以入眠等）；*停藥后24h：癥狀加重，極度痛苦狀態(tài)；*停藥后36h：達(dá)高峰；*一周后：開始緩解*繼而：稽延性戒斷綜合癥（血壓體溫略降、心率減慢、瞳孔略大、失眠焦慮、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等）中樞神經(jīng)抑制藥類：①苯二氮卓類：連用＞4M，藥物依賴性顯著。**表現(xiàn)：用藥后欣快及渴求用藥**戒斷綜合癥（停藥后36h出現(xiàn)）：焦慮、煩躁、頭痛、心悸、失眠或噩夢、低血壓、肌肉震顫、甚至驚厥，重至致死。②巴比妥類：戒斷綜合癥與上相似，停藥后12-24h出現(xiàn)。大麻類：①表現(xiàn)：*欣快感，短程記憶受損，視聽觸味覺增敏，異常時間感（時間流逝遲緩），無端發(fā)笑、情緒異常；*大劑量致幻覺與妄想，思維混亂，焦慮不安；*濫用久用：情緒淡漠、表情呆滯、記憶障礙，精神不集中，思維聯(lián)想障礙，甚至出現(xiàn)偏執(zhí)意念②戒斷綜合癥（較輕）：情緒煩躁、食欲不振、失眠多夢、甚至畏寒震顫。*停藥后10h出現(xiàn)，經(jīng)4-5日消除苯丙胺類興奮藥（精神及生理依賴性）①表現(xiàn)：情緒高昂、精力充沛、食欲減退，欣快感。**濫用引起中毒性精神?。夯糜X妄想焦慮、行為呆板等。②戒斷：全身乏力、精神萎靡、憂郁、過量飲食及持久失眠。【冰毒：苯丙胺衍生物甲基苯丙胺鹽酸鹽】可卡因（精神依賴性潛力強）①表現(xiàn)：欣快，覺體力超人，進(jìn)而幻覺妄想等，甚失自控。②輕度戒斷綜合癥：疲乏思睡，心動過緩及過度攝食等。藥物依賴性的治療【阿片類藥物依賴性最突出】①美沙酮替代治療；②可樂定脫毒治療；③后續(xù)康復(fù)治療三、了解藥物濫用的危害和藥物濫用的管制。第十六部分、休克的臨床用藥一、掌握常見的休克治療選擇1、心源性休克：①補液：②血管活性藥：（例：急性心肌梗死合并心源性休克）*低心輸出量，高外周阻力：擴血管藥（多巴酚丁胺、多巴胺或異丙腎上腺素）*低外周阻力，心輸出量不低：縮血管藥（去甲腎上腺素、間羥胺、甲氧明、去氧腎上腺素等）③強心苷：增強心功能?！炯毙孕墓Ｗ畛?4h內(nèi)避免使用，以免心梗范圍擴大】低血容量性休克①擴充血容量（主要治療）②抗休克藥（單用無效）：*擴容液量極大而未奏效是輔助使用*休克過久并發(fā)心肌收縮了損害（首選多巴胺）過敏性休克（多見于注射血清或青霉素等藥物）①急性處理：腎上腺素及大劑量抗組胺藥。②糖皮質(zhì)激素：穩(wěn)定溶酶體膜的保護作用感染性休克①主要使用抗菌藥治療原發(fā)感染同時：②應(yīng)用補液擴容③血管活性藥增高血壓二、熟悉常用心血管活性藥的分類和藥理作用。1、血管擴張藥①直接擴血管藥：*硝普鈉：在體內(nèi)釋放NO而擴張血管【直接擴張阻力血管和容量血管；不影響心率；降低心肌耗氧量】*硝酸甘油：在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中降解后產(chǎn)生NO，激活胞內(nèi)GC，產(chǎn)生PKG，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化而使血管平滑肌松弛【舒張全身靜、動脈】②擴血管兼強心藥：多巴胺（激動α、β和多巴胺D1受體）*小劑量2-5μg/（kg*min）：激動D1受體，擴張腎、腸系膜、冠脈及腦血管；心臟輕度正性頻率，正性肌力作用。*中劑量5-10μg/（kg*min）：興奮α1受體為主，心臟正性頻率正性肌力作用明顯，有利于維持血壓*大劑量＞10μg/（kg*min）：興奮皮膚、粘膜、骨骼肌等組織的α1受體，血管收縮，使腎、腸血流量減少，可能誘發(fā)心率失常?！颈舅幠芨蓴_醛固酮的合成與釋放，產(chǎn)生排鈉利尿作用，改善腎功能】③收縮血管藥*去甲腎上腺素：主要激動α受體，也可興奮心臟的β1受體。增加心輸出量，升高血壓。【大劑量易引起心律失常，加重組織血液灌流不足和酸中毒】*間羥胺（阿拉明）：激動α受體。作用與去甲腎上腺素相似，但弱而持久。較少引起心悸和心律失常。*腎上腺素：激動α及β受體，使心率加快，心肌收縮力加強，心輸出量增加，周圍血管收縮，增高血壓，減少血管神經(jīng)性水腫，減少滲出，改善呼吸，使平滑肌擴張，冠脈擴張，并能抑制組胺和白三烯等過敏物質(zhì)的釋放。【主要用于過敏性休克】④α受體阻斷藥：酚妥拉明（立其丁）為短效阻斷藥，使毛細(xì)血管前括約肌開放，增加血流灌注，改善微循環(huán)。對小靜脈作用強于小動脈。。。防止肺水腫發(fā)生；增強心肌收縮力，增加心輸出量。強心藥：①氨力農(nóng)（氨吡酮）：抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，從而增加心肌收縮力，擴張動靜脈。同時具有正性肌力和擴張血管作用?！驹趪?yán)重心力衰竭患者能增加心搏出量、射血分?jǐn)?shù)及竇性頻率，并能降低心臟充盈壓和系統(tǒng)動脈壓】②多巴酚丁胺：激動α及β2受體。興奮心臟β1受體，直接增強心肌收縮力，加快心律，較少引起心律失常?！居盟幒笕硌苄?yīng)與外周阻力改變不大，但組織血流灌注壓維持恒定】三、了解休克的激素治療以及其他抗休克藥物。1、激素治療原則：早期、足量、短時。以靜脈注射為主?！練浠傻乃?00-300mg，以生理鹽水或5％葡萄糖液500ml稀釋后靜滴，每日1g，連用不超過3天；地塞米松每日量3-6mg/kg；波尼松龍每日30mg/kg】第十七部分、水腫的臨床用藥掌握水腫治療中利尿藥應(yīng)用的選擇和注意事項；水腫治療中利尿藥抵抗及克服措施。水腫治療中的利尿藥應(yīng)用的選擇：腎性水腫：①腎炎性水腫（急性腎小球腎炎和某些腎病綜合征多見）：*急性腎小球腎炎：一般不用利尿藥；主要無鹽飲食和臥床休息以消水腫；合并肺水腫可用噻嗪類利尿藥。*慢性腎小球腎炎所致水腫伴高血壓時：可用噻嗪類利尿藥，效果不佳時可合用呋塞米、布美他尼或保鉀利尿藥。②腎病性水腫：*發(fā)于腎病綜合征者：嚴(yán)格控制水和鈉鹽攝入；大劑量（2-3倍于常量）高效利尿藥，效果不佳時加用保鉀利尿藥。*急性腎功衰竭：無尿發(fā)生于24-48h內(nèi)，可靜注甘露醇或大劑量呋塞米；*慢性腎功能衰竭者：首選呋塞米、布美他尼口服大劑量肝性水腫*晚期肝硬化患者：一般宜先用保鉀利尿藥或加噻嗪類?！痉寐輧?nèi)酯可使肝硬化患者臨床癥狀緩解，無效時才合用呋塞米協(xié)同作用】心源性水腫①慢性心功能不全*輕度：噻嗪類或噻嗪樣利尿藥、保鉀利尿藥；療效不佳時可用呋塞米；*中度：加大噻嗪類劑量，同時加用保鉀利尿藥或應(yīng)用呋塞米、依他尼酸等；重度：高、中、低效利尿藥同時口服或靜注呋塞米；【噻嗪類、呋塞米長期應(yīng)用，體內(nèi)醛固酮水平升高，可改用螺內(nèi)酯，并且必須補充鉀鹽或與螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等保鉀利尿藥合用】②急性心功能不全：靜注呋塞米4）急性肺水腫：靜注呋塞米等高效利尿藥5）腦水腫：靜滴高滲甘露醇【合用依他尼酸加強作用】6）特發(fā)性水腫：多見于婦女，周期性發(fā)生鈉潴留而出現(xiàn)水腫。一般不宜用利尿劑，宜嚴(yán)格限制鈉鹽攝入；必要時可用小劑量中、高效利尿藥水腫治療中的利尿藥應(yīng)用的注意事項：①小劑量開始，常用劑量應(yīng)低于最小有效劑量；②間斷應(yīng)用：一般連用3-5天后停藥3-5天再用；③理解利尿只是治療水腫的一方面；需重視嚴(yán)格控制鈉鹽攝入；注意水電解質(zhì)變化。④注意聯(lián)合用藥對頑固性水腫可起到協(xié)同作用。利尿藥聯(lián)用原則：*失鉀與保鉀利尿藥合用*失氯與供氯利尿藥伍用*主要排鈉與主要排水利尿藥并用*頑固性水腫患者，采用高、中、低效利尿藥合并應(yīng)用。*利尿藥并用或與其他藥物合用時應(yīng)預(yù)先考慮到藥物相互作用水腫治療中利尿藥抵抗及克服措施利尿藥抵抗原因可能是①未嚴(yán)格控制患者水、鹽的攝入②利尿藥的適應(yīng)③利尿藥應(yīng)用失當(dāng)④阻止利尿藥腎小管排泄進(jìn)入腎小管管腔⑤腎病綜合征及肝硬化患者尿中有大量蛋白質(zhì)，利尿藥與蛋白結(jié)合增多，減少了到達(dá)作用部位游離藥物的量；嚴(yán)重心衰者腎血流量下降，導(dǎo)致水鈉排出而利尿藥作用降低。⑥長期應(yīng)用后出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂而致利尿作用降低甚至失效克服利尿藥抵抗措施：①多次應(yīng)用最小劑量或連續(xù)靜滴高效利尿藥，使作用部位長期接觸藥物②出現(xiàn)腎功不全時，應(yīng)用高效利尿藥③聯(lián)合應(yīng)用作用于腎小管不同節(jié)段的利尿藥④心功不全者出現(xiàn)利尿藥抵抗是，應(yīng)用卡托普利，有時可恢復(fù)利尿藥作用。二、了解利尿藥的分類，各類常用藥物的臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。第十八部分、抗菌藥物的合理應(yīng)用掌握抗菌藥物的藥代動力學(xué)過程及其對臨床用荮的指導(dǎo)意義；藥效學(xué)、藥代動力學(xué)與療效的關(guān)系；抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則。藥代動力學(xué)過程①吸收：達(dá)高峰（口服1-2h；肌注0.5-1h）入血后，部分游離，部分與血清蛋白疏松結(jié)合；藥物游離部分和結(jié)合部分兩者保持動態(tài)平衡。②分布：一般在血流豐富組織（肝腎肺）血藥濃度較高；在血液供應(yīng)差的組織（腦骨前列腺）濃度低；血腦屏障使多數(shù)藥物在腦脊液濃度低；*骨組織：克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射給藥）和氟喹諾酮類的濃度較高*前列腺組織：堿性脂溶性藥物較易進(jìn)入，如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺藥、甲氧芐啶TMP、喹諾酮類及四環(huán)素類藥物濃度較高。*漿膜腔和關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥濃度約為同期血藥濃度的50％-100％。③代謝：部分未變化而經(jīng)腎排出；部分肝內(nèi)代謝或部分清除；部分代謝物與原型從腎排出或肝膽系統(tǒng)排泄。④排泄：主要經(jīng)腎排泄藥物體內(nèi)過程對臨床用藥的指導(dǎo)意義：①根據(jù)病原菌對抗菌藥的敏感情況，分別選用在該組織或體液中分布良好的抗菌藥物②口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染；重感染需采用靜脈給藥③盡量避免局部用藥。除非有厚壁膿腔形成，或治療細(xì)菌性或真菌性腦膜炎，藥物難透血腦屏障時，可分別輔以腔內(nèi)及鞘內(nèi)給藥。④妊娠期均不宜使用：氨基糖苷類、四環(huán)素、喹諾酮類、氯霉素、磺胺藥等易透血-胎盤屏障⑤多數(shù)在尿液中濃度高，單純尿路感染應(yīng)選用毒性低、價廉的口服抗菌藥物；治療上尿路感染或復(fù)雜性尿路感染時亦宜采用較低治療量。藥效學(xué)、藥代動力學(xué)與療效的關(guān)系①抗菌藥物的療效取決于體內(nèi)感染灶中的藥物能否達(dá)到有效濃度，并清除其中的病原菌。②指導(dǎo)臨床選用合適的抗菌藥：根據(jù)藥敏試驗中抗菌藥對細(xì)菌的MIC值，結(jié)合藥物在常用劑量時的血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥。③抗菌藥體內(nèi)殺菌活性：濃度依賴性；時間依賴性4、抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則：*課件四點：①抗菌藥物應(yīng)用必須具有明確適應(yīng)證②根據(jù)細(xì)菌藥物敏感試驗選擇抗菌藥物③根據(jù)抗菌藥物特點應(yīng)用④根據(jù)患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌治療方案【參看*人衛(wèi)3版P422-423四點】①重視和加強病原學(xué)檢查，應(yīng)盡早確立感染性疾病的病原診斷，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥；②熟悉藥物的抗菌活性、藥代動力學(xué)特點、適應(yīng)證和不良反應(yīng)；③按照患者的生理、病理及免疫狀態(tài)等合理用藥④抗菌藥的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況：A不適當(dāng)?shù)念A(yù)防用藥易致過敏反應(yīng)或耐藥菌產(chǎn)生B皮膚及粘膜等局部盡量避免應(yīng)用抗菌藥C病毒性感染或發(fā)熱原因不明者不宜輕易用抗菌藥D聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥應(yīng)有明確的指征：主要用于*病原未查明的嚴(yán)重感染*單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重感染*多種細(xì)菌引起的混合感染*免疫缺陷患者伴發(fā)嚴(yán)重感染*療程需較長病原菌可能產(chǎn)生耐藥者（如結(jié)核?。〦選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案和療程F強調(diào)綜合治療的重要性G加強宣傳教育，建立相應(yīng)組織，糾正不合理使用熟悉臨床用藥中抗菌藥物的種類、抗菌活性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)?！窘ㄗh參照人衛(wèi)3版文】抗菌藥種類：①按來源：抗生素、半合成抗生素、抗菌藥②按作用機制③按抗菌效果④按PK/PD分類⑤按化學(xué)結(jié)構(gòu)：?-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素、頭霉素、碳青霉烯等氨基糖苷類：慶大霉素、阿米卡星等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素等喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧沙星等糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素等四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素等林可霉素和克林霉素磺胺類：磺胺嘧啶等⑥按管理分類2、青霉素類抗生素1）按抗菌譜和耐藥性分為3類：窄譜青霉素類：青霉素G耐酶青霉素類：甲氧西林、苯唑西林等廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林等（有抗銅綠假單胞菌活性的：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等）2）特征：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成；時間依賴性；非限制使用；臨床應(yīng)用：根據(jù)各自的抗菌特點常用青霉素類藥①阿莫西林（Amoxicillin）*抗菌譜：G＋球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌等)G－球菌(腦膜炎、淋病奈瑟菌等)G－桿菌(流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門氏菌、志賀氏菌、變形桿菌等)【耐甲氧西林葡萄球菌及腸桿菌屬等產(chǎn)染色體介導(dǎo)I型酶的腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌屬無作用】*適應(yīng)證：敏感菌所致的急性感染。②哌拉西林（Piperacillin）*抗菌譜：G＋球菌(鏈球菌、敏感葡萄球菌等)G－菌(大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷伯菌、假單胞菌屬、腸桿菌屬、不動桿菌屬、淋病奈瑟菌、嗜血桿菌屬等)厭氧菌（擬桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬等）*適應(yīng)證：敏感菌所致的急性感染不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)；毒性反應(yīng)；其他頭孢菌素類1）頭孢呋辛（二代）抗菌譜：G＋球菌接近一代頭孢菌素；G－菌(大腸埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌屬