慢性粒細胞白血病參考模板

5/5慢性粒細胞白血病定義：慢性粒細胞白血病簡稱慢粒，是伴有獲得性染色體異常的多能干細胞水平上的惡性變而引起的一種細胞株病。病因：慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化學、遺傳等多因素性疾患。1.細胞遺傳學慢?；颊哂刑禺惖募毎z傳學異常，即伴標記染色體ph1已得到公認。2.G6PD同工酶慢粒的克隆性質(zhì)進一步亦為G6PD同工酶的研究所證實。目前已知G6PD的基因密碼子定位在X染色體上，在女性體細胞中二個G6PD調(diào)節(jié)基因僅其中之一處于活動狀態(tài)。作為G6PD雜合子的女性，體內(nèi)應存在著二種細胞群體，即G6PDA和B同工酶。研究發(fā)現(xiàn)攜帶有G6PD同工酶的雜合子女性慢粒中，其粒細胞、單核細胞、紅細胞及淋巴細胞僅有一種A型或B型的G6PD同工酶，更進一步地提示慢粒的病變起源于多能干細胞水平上。3.細胞動力學慢粒時全身粒細胞總量有明顯增加，而這種數(shù)量的增加并非由于白血病細胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障礙所致，是白血病細胞通過增殖池以及血中的時間延長，以白血病化的干細胞池擴大，正常造血干細胞池縮小導致大量細胞的積聚。4.脾臟因素脾臟在慢粒發(fā)病機理中所起的作用，雖尚未闡明，但許多實驗和臨床觀察表明脾臟有利于白血病細胞移居，增殖和急變。病理生理學慢粒的病理主要為血液、骨髓和脾內(nèi)充滿大量幼稚粒細胞。腫大的脾臟、正常結構為髓外造血細胞所取代，有粒細胞、幼紅細胞和巨核細胞，甚至可發(fā)生梗死。輕度腫大的肝臟，雖有髓細胞浸潤，但對肝細胞無明顯損害。骨髓除見有各階段粒細胞，并有一定程度纖維變性，隨病程的進展，骨髓纖維變性不斷加重，骨質(zhì)硬化、髓腔狹窄，造血細胞顯著減少。診斷標準：1.慢性期(1)臨床表現(xiàn)：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀，有肝脾腫大或不腫大。(2)血象：白細胞數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀核粒細胞，原始細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜堿粒細胞增多，可有少量有核細胞。(3)骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒和桿狀核粒細胞增多，原始細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。(4)染色體：有ph1染色體。(5)CFU一GM培養(yǎng)：集落和集簇較正常明顯增加。2.加速期(具有下列兩項者，可考慮為本期)(1)不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。(2)脾臟進行性腫大。(3)不是因為藥物引起的血小板進行性降低或增高。(4)原始細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。(5)外周血嗜堿粒細胞＞20%。(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。(7)出現(xiàn)ph1以外的其他染色體異常。(8)對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。3.急變期(具有下列之一者，可診斷為本期)(1)原始粒細胞(Ⅰ型十Ⅱ型)(或原淋十幼淋、或原單十幼單)在外周血或骨髓中≥20%。(2)外周血中原始粒十早幼粒細胞≥30%。(3)骨髓中原始粒十早幼粒細胞≥50%。(4)有髓外原始細胞浸潤。此期臨床癥狀、體征比加速期更惡化。CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。診斷：本病臨床診斷主要依靠病史、癥狀和體征、血象及骨髓象，慢粒的診斷即可成立。病史：慢粒起病緩慢，早期多無癥狀，常因體檢或診治其他疾病檢查血象而發(fā)現(xiàn)。癥狀：主要表現(xiàn)為周身乏力、消瘦、多汗、食欲不振，腹脹、低熱、部分病例有不同程度出血，如鼻衄、齒衄、便血、尿血、陰道出血、眼底出血、皮下出血，甚至顱內(nèi)出血，偶有脾出血和脾破裂急診而發(fā)現(xiàn)本病者。體征：脾腫大顯著，一般呈中度或重度腫大，嚴重者可超過臍部入盆腔。急劇增大多提示急變的發(fā)生。脾栓塞或脾周圍炎時，可有劇烈的腹痛，壓痛和放射性左肩痛，脾區(qū)可聽到摩擦音。肝腫大一般較輕，超過肋下5cm者少見。淋巴結腫大、關節(jié)痛晚期可見。75%病例有胸骨壓痛，在胸骨下部1/2或2/3處壓痛。此外脛骨和肋骨之壓痛也較常見。體檢：脾腫大顯著、肝腫大一般較輕，淋巴結腫大，75%病例有胸骨壓痛。此外脛骨和肋骨之壓痛也較常見。實驗室診斷：(一)骨髓象骨髓增生極度活躍或明顯活躍，粒紅比例可增至10～50:1。分類中以中性中幼粒和晚幼粒細胞及桿狀核細胞為主，常見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，原十早幼粒細胞不超過10%～15%，粒系有絲分裂及嗜酸、嗜堿細胞增多。大部分病例巨核細胞增多，血小板成堆分布。約1/3病例于病程不同時期伴有骨髓纖維化。慢性期中性成熟粒細胞堿性磷酸酶活力減弱或缺乏，急變期增高。(二)細胞遺傳學檢查85%～95%以上的慢粒病例有ph1染色體。外周血象中白細胞增高，一般在(100～250)×109/L，甚至可高達1000×109/L，分類中可見各階段粒細胞，以中性中幼粒、晚幼粒細胞和桿狀、分葉核粒細胞為主，原始十早幼粒細胞一般不超過10%，嗜堿性和嗜酸性粒細胞增多。有核紅細胞易見。半數(shù)病例伴血小板增多，高者可達1000×109/L以上，少數(shù)病例血小板減少。貧血僅輕度，加速期和急變期常見中度或重度貧血。鑒別診斷在診斷本病的同時，常需與下列疾病相鑒別。1.原發(fā)性骨髓纖維化貧血呈輕、中度并與脾腫大不一，白細胞減少或增多，但罕見有超過50×109/L者，骨髓干抽，活檢示造血組織為纖維組織取代。無ph1陽性細胞。2.原發(fā)性血小板增多癥臨床上以出血為主，白細胞＜50×109/L，血小板顯著增高，可見異型血小板，骨髓巨核系增生為主，ph1染色體陰性。3.真性紅細胞增多癥患者皮膚粘膜呈暗紅色、口唇紫暗、紅細胞增高顯著，中性粒細胞堿性磷酸酶增強，ph1染色體一般均陰性，粒系無核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象。4.慢性淋巴細胞白血病多見于老年人，脾腫大程度不如慢粒，白細胞通常在100×109/L，血象及骨髓分類以成熟淋巴細胞為主，偶有原淋、幼淋細胞。5.類白血病反應多有原發(fā)病灶，臨床上一般無貧血、出血及淋巴結、肝脾腫大，血象中雖見少數(shù)幼稚細胞，但以成熟細胞為主，細胞胞漿中有中毒性顆粒及空泡。骨髓增生明顯活躍，伴有核左移現(xiàn)象，無明顯的白血病變化，中性粒細胞堿性磷酸酶明顯增高，ph1染色體陰性。預后：慢粒由于個體差異、加之治療方法不同，使就診后生存期長短懸殊很大，一般21～45.5個月，長期存活7～20年以上病例僅為少數(shù)。多因急變而病情加劇惡化，約75%～85%的慢粒在1～5年內(nèi)由穩(wěn)定期轉入急變期，慢粒一旦急變，預后不良，半數(shù)以上病例在3～6個月內(nèi)死亡，僅極個別病例能超過1年，因此急變是慢粒的終末表現(xiàn)。治療：1.慢性期治療(1)化學藥物治療①單種藥物：馬利蘭仍是目前治療慢粒的首選藥物，常用量4～8mg/日，最大不超過12mg，分2～3次服。待白細胞下降后逐漸減量，降至(10～15)×109/L時停用，緩解后以一定量維持白細胞在10×109/L左右。異靛甲，先從小劑量每日50mg開始，以后逐漸增量為每日75～150mg，分2～3次飯后口服。靛玉紅每日劑量150～200mg，分3～4次口服。羥基脲對白細胞非常高的病例見效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。維持量每天約0.5～1.0g。二溴甘露醇為馬利蘭無效時的二線藥物，每日0.25～0.5g，分次服用，維持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水衛(wèi)矛醇每日50mg溶于20ml生理鹽水中靜推，用7天間歇7天為1療程，視病情重復療程，直到白細胞降至10×109/L左右。6-疏基嘌呤或6-TG，兩藥作用相似，劑量每日2.5～3mg/kg，白細胞下降后改為維持量。嘧啶苯芥適用于馬利蘭復發(fā)或無效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一療程，間歇7天，2～4療程后改用維持量，每天5mg，每月連服5天。三尖杉酯堿，常用量每日4～8mg，靜注，待白細胞下降至20×109/L時劑量減半，下降到10×109/L以內(nèi)即可停藥。②聯(lián)合化療:HT方案：羥基脲0.5～1.0g，2次/日或3次/日，連用7天；6-MP或6-TG50mg，2次/日或3次/日，連用7天。休息5～7天重復應用，劑量視血象酌情加減直至完全緩解。COAP方案：環(huán)磷酰胺400mg，靜注第1、4天；長春新堿1～2mg，靜注第1天；阿糖胞苷50mg，靜注每12小時一次，連用5～7天或9天；強的松20mg，1次/日，連用5天。停藥7～10天后根據(jù)病情可重復應用直到完全緩解。HA方案：三尖杉酯堿4mg/日，靜注連用3天，阿糖胞苷100～200mg/日，連用7天，靜注，休息5～7天重復應用，共2～3療程，以后三尖杉酯堿1mg/日，靜注連用20天。上述方案緩解后改用下列三方案，每半年輪換1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。DA方案：環(huán)磷酰胺0.2～0.6g/日，靜注，1次/日。連用3天，阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。HA方案：三尖杉酯堿2～4mg，靜注，1次/日連用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。DA方案：柔紅霉素40～60mg，靜注連用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。(2)干擾素(IFN)：是天然的細胞因子，有抗病毒、抑制細胞增殖、免疫調(diào)節(jié)及誘導分化作用。雖然臨床可獲得較好療效，但由于價格昂貴，難以普遍推廣。目前臨床多采用肌肉注射或皮下注射，劑量為IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。近年有人提出IFNγ與IFNα。合用，或化療與IFN合用可以提高療效。2.加速期治療多選用羥基脲、6-TG及聯(lián)合化療，參照慢性期用法。3.急變期治療慢性急變的防治仍無理想方法，一旦急變，治療原則按急性白血病聯(lián)合化療方法進行，具體方案根據(jù)急變后的細胞類型確定。(二)非藥物治療1.放射治療對病情進行性進展，白細胞數(shù)急劇增高，脾及淋巴結顯著腫大的病例可進行脾區(qū)照射，5rad*開始，隨后增至100～150rad，每日或隔日一次，當白細胞下降至20×109/L時停止照射，一般總劑量在1000～5000rad之間。2.脾切除有下列情況者可考慮脾切除：①巨脾，壓迫癥狀顯著；②繼發(fā)性脾功能亢進；③藥物控制不理想或發(fā)生頑固性血小板減少者；④脾破裂、出血或栓塞者；⑤能耐受手術治療者。3.白細胞清除術適用于白細胞過高者，是防止栓塞的應急辦法，在短時間內(nèi)可使過高的白細胞總數(shù)下降。4.造血干細胞移植同種異基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病細胞株，達到臨床治愈的方法。選擇慢性期患者，經(jīng)預處理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，使臨床部分病例長期無病存活。自體外周血干細胞移植和自體骨髓移植，一般在慢粒慢性期經(jīng)治療緩解后，用血細胞分離器自患者本身外周血中分離出白細胞或1次收集足夠量的自身骨髓，深低溫液氮保存，日后發(fā)生急變時經(jīng)大量化療和放療預處理后，再將貯存的自身細胞或骨髓復溫后回輸給患者，使患者再回到慢粒慢性期。護理一、病情觀察密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓、面色、皮膚、甲床的變化，了解貧血有無改善。觀察尿色的變化及有無出血情況，做好預防出血的各項護理措施。二、藥物不良反應的觀察1、硫酸亞鐵此藥和維生素C合用可促進鐵的吸收，有胃腸道反應，飯后服用。服用鐵劑的過程中要禁喝濃茶，以免影響鐵吸收。2、羥基脲經(jīng)常查血常規(guī)，觀察血小板及白細胞計數(shù)。觀察有無胃腸道反應及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、強的松觀察有無消化道癥狀：如腹痛、反酸、噯氣、惡心、嘔吐和黑便。皮質(zhì)醇增多癥：如滿月臉、水牛背。減量后有腎上腺皮質(zhì)減退表現(xiàn)：如食欲減退、疲勞、頭昏、皮膚色素沉著等。三、加強基礎護理1、體溫若超過39攝氏度，應給予物理降溫，如冰袋冷敷，物