厄貝沙坦氫氯噻嗪片-R-1801-10立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告

厄貝沙坦氫氯噻嗪片-R-1801-10立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告目錄TOC\o"1-5"\h\z基本信息 4...注冊(cè)分類(lèi) 4...藥品名稱(chēng) 4...分子結(jié)構(gòu)（厄貝沙坦） 4..分子結(jié)構(gòu)（氫氯噻嗪） 4..\o"CurrentDocument"BCS分類(lèi) 4...劑型及規(guī)格（全球上市沙坦類(lèi)） 5..適應(yīng)癥 5...用法用量 5...藥物特點(diǎn)與作用機(jī)理 6...不良反應(yīng) 6...藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 6...參比制劑選擇 7...品種國(guó)內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況 7.品種國(guó)內(nèi)外上市狀態(tài) 7..國(guó)外使用情況（包括臨床使用情況與銷(xiāo)售情況） 7美國(guó)食品藥品管理局《經(jīng)過(guò)治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》（橙皮書(shū)）和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》（橙皮書(shū)）參比制劑收載情況 8國(guó)內(nèi)使用情況（包括臨床使用情況與銷(xiāo)售情況） 8國(guó)內(nèi)上市情況 8...國(guó)內(nèi)該品種批準(zhǔn)規(guī)格、文號(hào)情況 8.原研產(chǎn)品進(jìn)口情況 8..原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況 8..國(guó)際公認(rèn)的同種藥物進(jìn)口情況 8.國(guó)際公認(rèn)的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況 8.參比制劑選擇結(jié)論 8..其他需要說(shuō)明的問(wèn)題 8..國(guó)內(nèi)已申報(bào)情況 9...知識(shí)產(chǎn)權(quán)分析 9...項(xiàng)目技術(shù)評(píng)估 9...原料來(lái)源的可靠性與合法性 9..制劑工藝及技術(shù)分析 9..質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源 9...市場(chǎng)前景 9...抗血壓總體市場(chǎng) 9...市場(chǎng)狀態(tài) 9...經(jīng)濟(jì)效益分析 9...藥學(xué)研究成本 9...原輔料成本 9..對(duì)照品 10參比制劑 10試劑耗材 10\o"CurrentDocument"試驗(yàn)儀器及設(shè)備 11臨床試驗(yàn)成本 1..1\o"CurrentDocument"預(yù)BE 1..1.\o"CurrentDocument"BE 1..1.\o"CurrentDocument"預(yù)算表 1..1.年毛利潤(rùn)估算 1..2.研究計(jì)劃 1..2.文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼4/17.基本信息注冊(cè)分類(lèi)4類(lèi)藥品名稱(chēng)中文通用名：厄貝沙坦氫氯嚷嗪片英文通用名：IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets主成分化學(xué)名：略分子結(jié)構(gòu)（厄貝沙坦）結(jié)構(gòu)式：分子式：C25H28N6O分子量：428.53CAS:138402-11-6分子結(jié)構(gòu)（氫氯曝嗪）結(jié)構(gòu)式：分子式：C7H8ClN3O4S2分子量：297.74CAS:58-93-5BCS分類(lèi)厄貝沙坦2類(lèi)或氫氯曝嗪4或3類(lèi)其他品種：氯沙坦1或3類(lèi)，坎地沙坦酯2類(lèi)，替米沙坦2類(lèi)，繳沙坦2類(lèi)，奧美沙坦酯2類(lèi)文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼5/17劑型及規(guī)格（全球上市沙坦類(lèi)）⑴厄貝沙坦氫氯曝嗪片劑：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg;⑵氯沙坦鉀氫氯曝嗪片劑：50/12.5,100/12.5,100/25mg;⑶繳沙坦氫氯曝嗪片劑：80/12.5mg;⑷坎地沙坦片劑：4,8mg;⑸奧美沙坦酯氫氯曝嗪片劑：20/12.5mg。1.7適應(yīng)癥品名適應(yīng)癥特點(diǎn)復(fù)方備注厄貝沙坦治療原發(fā)性高血壓；合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療藥效長(zhǎng)11-15小時(shí)，降壓幅度高，糖尿病腎病患者適用有，降壓效果提高，防止高鉀血癥賽諾菲，安博維氯沙坦鉀用于治療原發(fā)性高血壓藥效6-9小時(shí)，降壓幅度低有默沙東，科索亞繳沙坦用于各類(lèi)輕至中度高血壓，尤箕適用于對(duì)ACE抑制劑不耐受的患者藥效降壓幅度不圖；對(duì)心梗、心衰后療效有諾華，代文普米沙坦用于成年人原發(fā)性高血壓的治療；心梗降壓幅度大，長(zhǎng)效20小時(shí)豐衰期，心梗有勃林格殷格翰，美卡系奧美沙坦酯用于高血壓的治療降壓幅度中等，半衰期13小時(shí)有三共：傲坦坎地沙坦酯治療原發(fā)性高血壓半衰期9小時(shí)有武田：必洛斯用法用量常建議的初始劑量和維持劑量為每日150mg,飲食對(duì)服藥無(wú)影響。一般情況下，厄貝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小時(shí)的血壓。本品每日1次，空腹或進(jìn)餐時(shí)使用，用于治療單用厄貝沙坦或氫氯嚷嗪不能有效控制血壓的患者。推薦患者可對(duì)單一成份（即厄貝沙坦或氫氯曝嗪）進(jìn)行調(diào)整。下列情況下可以考慮由單一成份直接轉(zhuǎn)為固定復(fù)方治療：本品150/12.5mg復(fù)方可以用于單獨(dú)使用氫氯曝嗪或厄貝沙坦 150mg不能有效控制血壓的患者。本品300/12.5mg復(fù)方可以用于單獨(dú)使用厄貝沙坦300mg或使用150mg/12.5mg復(fù)方不能有效控制血壓的患者。本品300/25mg復(fù)方可以用于使用安博諾300mg/12.5mg不能控制血壓的患文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼6/17.藥物特點(diǎn)與作用機(jī)理本品是一種血管緊張一II受體拮抗劑即厄貝沙坦和曝嗪類(lèi)利尿劑氫氯曝嗪組成的復(fù)方藥。該復(fù)方具有降血壓協(xié)同作用，比其中任何單一藥物成分的降壓作用都更有效。厄貝沙坦是一種強(qiáng)力的、口服有效的選擇性血管緊張素一II受體（AT1亞型）拮抗劑。不管血管緊張素一II的來(lái)源或合成途徑如何，它能阻斷所有由AT1受體介導(dǎo)的血管緊張素一II的作用。具對(duì)血管緊張素一II受體（AT1）選擇性拮抗作用導(dǎo)致了血漿腎素和血管緊張素一II水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無(wú)電解質(zhì)紊亂的患者單獨(dú)使用推薦劑量的厄貝沙坦時(shí)， 血清鉀不會(huì)受到明顯影響。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE激肽酶II）在該酶的作用下能生成血管緊張素一II,也能將緩激肽降解為無(wú)活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。氫氯嚷嗪是一種嚷嗪類(lèi)利尿劑。曝嗪類(lèi)利尿劑降壓機(jī)制還沒(méi)有完全明確。它能影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接增加鈉和氯的排泄（大致等量）。氫氯曝嗪減少血液容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌從而增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的排泄和減低血清中鉀的水平。聯(lián)合使用厄貝沙坦能通過(guò)阻斷腎素—血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)與利尿劑有關(guān)的鉀的丟失。氫氯嚷嗪的利尿作用在服藥后2小時(shí)開(kāi)始，峰效應(yīng)出現(xiàn)在大約4小時(shí)，并能持續(xù)大約6-12小時(shí)。.不良反應(yīng)在高血壓患者安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不良反應(yīng)總發(fā)生率在厄貝沙坦 /氫氯曝嗪組與安慰劑組間無(wú)差異。由于臨床或?qū)嶒?yàn)室不良事件而終止治療的發(fā)生率， 厄貝沙坦/氫氯嘎嗪治療組要低于安慰劑處理組。不良事件發(fā)生與劑量（在推薦的劑量范圍內(nèi)）、性別、年齡、種族或治療周期無(wú)關(guān)。.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)合并使用厄貝沙坦和氫氯嚷嗪對(duì)其中任何一種藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒(méi)有影響。厄貝沙坦和氫氯曝嗪是口服有效的藥物，它們發(fā)揮活性不需要生物轉(zhuǎn)化?？诜酒泛?，其絕對(duì)生物利用度在厄貝沙坦和氫氯曝嗪分別為60-80%和50-80%。進(jìn)食不影響本品的生物利用度?？诜蜇惿程购蜌渎绕剜汉笱獫{峰濃度分別為1.5-2小時(shí)和1-2.5小時(shí)。厄貝沙坦血漿蛋白的結(jié)合率大約為96%,幾乎不和血細(xì)胞結(jié)合，具分布容積為53-93升。氫氯曝嗪血漿蛋白結(jié)合率為68%,表觀(guān)分布容積為0.83-1.141/kg。厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)在10-600mg范圍內(nèi)呈線(xiàn)性和劑量相關(guān)性。當(dāng)口服劑量大于600mg時(shí)，其吸收與劑量不成比例；其機(jī)理尚不明確。機(jī)體總消除率和腎消除率分別為157-176ml/min和3.0—3.5ml/min,厄貝沙坦的終末消除半衰期為11-15小時(shí)。按每日一次的服藥方法，三天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。重復(fù)每日一次給藥后血漿內(nèi)積極蓄有限（＜20%）0在一項(xiàng)研究中觀(guān)察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度較高。然而，其半衰期和積蓄沒(méi)有差異。女性患者不需藥物劑量調(diào)整。厄貝沙坦的峰濃度（Cmax）和曲線(xiàn)下面積（AUC）值在老年人（學(xué)65歲）比年輕人（18-40歲）稍高，然而終末半衰期沒(méi)有明顯改變。老年患者也不需要調(diào)整文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼7/17劑量。氫氯曝嗪的平均血漿半衰期為5-15小時(shí)。口服或靜脈給予14C標(biāo)記的厄貝沙坦后，血液循環(huán)內(nèi)80-82%的放射性來(lái)自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟經(jīng)與葡萄糖醛酸結(jié)合和氧化而被代謝。 口服主要的代謝物為葡萄糖醛酸結(jié)合型厄貝沙坦（大約為6%）。體外實(shí)驗(yàn)顯示厄貝沙坦主要由細(xì)胞色素P450酶CYP2c9氧化代謝，CYP3A4幾乎沒(méi)有作用。厄貝沙坦及其代謝產(chǎn)物由膽道和腎臟排泄?？诜蜢o脈給予 14C厄貝沙坦后大約20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在糞便中。不足 2%的劑量以原型在尿液中排泄。氫氯嚷嗪不被代謝，但很快經(jīng)腎臟排泄。至少口服劑量的 61%在24小時(shí)內(nèi)以原型排泄。氫氯嚷嗪可通過(guò)胎盤(pán)，但不能通過(guò)血腦屏障，可被分泌人乳汁。5.參比制劑選擇品種國(guó)內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況5.1.1品種國(guó)內(nèi)外上市狀態(tài)上市國(guó)家規(guī)格輔料生產(chǎn)商備注英國(guó)150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等賽諾菲薄膜衣片美國(guó)150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等賽諾菲薄膜衣片中國(guó)150/12.5mg ;300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)竣甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等賽諾菲薄膜衣片5.1.2國(guó)外使用情況（包括臨床使用情況與銷(xiāo)售情況）厄貝沙坦由賽諾菲（Sanofi）研發(fā)，首先于1997年8月27日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)，之后于1997年9月30日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，于2008年4月16日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)。由賽諾菲在歐洲和美國(guó)上市，商品名分別為Aprovel和Avapro。目前單方美國(guó)21個(gè)文號(hào)，復(fù)方66條；歐盟上市221條，日本上市19條。全球72個(gè)國(guó)家上市。文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼8/17美國(guó)食品藥品管理局《經(jīng)過(guò)治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》 （橙皮書(shū)）和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》（橙皮書(shū)）參比制劑收載情況美國(guó)橙皮書(shū)注明參比制劑為賽諾菲公司。國(guó)內(nèi)使用情況（包括臨床使用情況與銷(xiāo)售情況）2016年中國(guó)18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%,每年新增患病人數(shù)1000萬(wàn)左右。目前全國(guó)高血壓患者人數(shù)已超過(guò)3億。600億元市場(chǎng)，沙坦類(lèi)36%,地平類(lèi)32%。國(guó)內(nèi)片劑醫(yī)保乙類(lèi)，銷(xiāo)售額10億元。國(guó)內(nèi)上市情況5.2.1國(guó)內(nèi)該品種批準(zhǔn)規(guī)格、文號(hào)情況品名規(guī)格文號(hào)公司備注厄貝沙坦氫氯曝嗪片含厄貝沙坦150mg,氫氯曝嗪12.5mgH20057227南京正大天晴制藥有限公司2015-07-22厄貝沙坦氫氯曝嗪片厄貝沙坦150mg/氫氯曝嗪12.5mg--浙江華海藥業(yè)股份有限公司已過(guò)一致性評(píng)價(jià)厄貝沙坦氫氯曝嗪片每片含厄貝沙坦 150mg與氫氯曝嗪12.5mgH20133185浙江愛(ài)諾藥業(yè)股份有限公司2013-06-26厄貝沙坦氫氯曝嗪片每片含厄貝沙坦 150mg與氫氯曝嗪12.5mgH20113240常山生化藥業(yè)（江蘇）有限公司2011-05-05原研產(chǎn)品進(jìn)口情況賽諾菲進(jìn)口：進(jìn)口批準(zhǔn)片劑：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況賽諾菲地產(chǎn)。國(guó)際公認(rèn)的同種藥物進(jìn)口情況賽諾菲公司生產(chǎn)進(jìn)口。國(guó)際公認(rèn)的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市情況在歐美日上市品種較多。參比制劑選擇結(jié)論參比制劑選擇進(jìn)口品種為主。其他需要說(shuō)明的問(wèn)題標(biāo)準(zhǔn)收載在英國(guó)、美國(guó)、歐洲等藥典。文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼9/17.國(guó)內(nèi)已申報(bào)情況國(guó)內(nèi)目前批準(zhǔn)4家生產(chǎn)；申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)8家。.知識(shí)產(chǎn)權(quán)分析專(zhuān)利已過(guò)期。.項(xiàng)目技術(shù)評(píng)估8.1原料來(lái)源的可靠性與合法性品名文號(hào)J商價(jià)格備注厄貝沙坦H20103681浙江天宇藥業(yè)股份有限公司原料11家H20000505浙江華海藥業(yè)股份有限公司750元/kg氫氯曝嗪H20113391浙江華海藥業(yè)股份有限公司800元/kg原料8家H32021088蘇州立新制藥有限公司制劑工藝及技術(shù)分析片劑：略質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)和BP、EP和USP標(biāo)準(zhǔn).市場(chǎng)前景抗血壓總體市場(chǎng)品名國(guó)際銷(xiāo)售額（億美元）原料銷(xiāo)量（噸）國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售（億元）瓠沙坦64.911193.5515厄貝沙坦17.06840.0148氯沙坦鉀29.18791.2820坎地沙坦酯24.2564.78不詳奧美沙坦酯48.12119.76不詳替米沙坦27.11356.6210合計(jì)210.633366.01--市場(chǎng)狀態(tài)目前目標(biāo)市場(chǎng)為10億元。.經(jīng)濟(jì)效益分析藥學(xué)研究成本原輔料成本品名規(guī)格Mt價(jià)格備注

文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼10/17（萬(wàn)元）厄貝沙坦199.0%120kg9150mg六批（80萬(wàn)片）氫氯曝嗪199.0%10kg0.812.5mg六批（80萬(wàn)片）厄貝沙坦299.0%240kg18300mg六批（80萬(wàn)片）氫氯曝嗪299.0%10kg0.812.5mg六批（80萬(wàn)片）一水乳糖、99.0%10kg38.5mg微晶纖維素二氧化硅99.5%羥丙甲纖維素交聯(lián)竣甲基纖維素鈉99.0%硬脂酸鎂99.0%10.1.1.1對(duì)照品品名規(guī)格Mt價(jià)格（元）備注厄貝沙坦對(duì)照品99%10支15萬(wàn)厄貝沙坦雜質(zhì)A98%5支1.5萬(wàn)厄貝沙坦雜質(zhì)B98%5支1.5萬(wàn)氫氯曝嗪98%10支2.5萬(wàn)氫氯曝嗪雜質(zhì)A98%5支1.5萬(wàn)氫氯曝嗪雜質(zhì)B98%5支1.5萬(wàn)10.1.1.2參比制劑品名規(guī)格Mt價(jià)格（元）備注厄貝沙坦氫氯睡嗪片150/12.5mg1500片150mg*7片：40元進(jìn)口厄貝沙坦氫氯曝嗪片300/12.5mg2100片300/12.5mg*100片：50美兒進(jìn)口厄貝沙坦氫氯睡嗪片75/6.25mg200片75/6.25mg*20片：42元對(duì)比研究，華海10.1.1.3試劑耗材耗材規(guī)格Mt價(jià)格備注硅月于OD手性色譜柱硅月壬OD手性分離色譜柱2根甲醇色譜純50L依地酸鈉［分析純500g鹽酸分析純5L

文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼11/17氫氧化鈉分析純2kg氨水分析純5L氯化鋅分析純500g硫酸鈣分析純500g醋酸分析純500ml氯化鏤分析純500g磷酸氫鈣分析純500g硫酸分析純500g檸檬酸分析純500g乙醇分析純500ml乙睛色譜純50L正己烷分析純500ml磷酸二氫鉀分析純500ml磷酸二氫鈉分析純500ml10.1.1.4試驗(yàn)儀器及設(shè)備儀器型號(hào)數(shù)量用途備注旋光儀1臺(tái)過(guò)濾紅外1臺(tái)紅外分析身效液相色譜安捷倫12601臺(tái)液相分光光度計(jì)1臺(tái)氣相色譜儀安捷倫78201臺(tái)氣相溶出儀安捷倫臨床試驗(yàn)成本預(yù)BE有，參見(jiàn)FDA指導(dǎo)原則10.2.2BE有，參見(jiàn)FDA指導(dǎo)原則預(yù)算表1）片劑費(fèi)用條目研究預(yù)算費(fèi)用工廠(chǎng)費(fèi)用說(shuō)明原料114.5力兀9萬(wàn)元厄貝沙坦120kg以上（150mg,80萬(wàn)片），

文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼12/17按照750元/kg計(jì)算原料120.8力兀0.8萬(wàn)元?dú)渎绕剜?0kg以上（12.5mg,80萬(wàn)片），原料219力兀18力兀厄貝沙坦240kg以上（300mg,80萬(wàn)片），按照750元/kg計(jì)算原料220.4力兀0.8萬(wàn)元?dú)渎绕剜?0kg以上（12.5mg,80萬(wàn)片），輔料2力兀5萬(wàn)元雜質(zhì)對(duì)照品2力兀5萬(wàn)元對(duì)照品0力兀0.86力兀150/12.5mg*7片：40元對(duì)照品0力兀0.86力兀300/12.5mg*7片：？元參比制劑1力兀2萬(wàn)元約1500片：150/12.5mg*7片：40元參比制劑1力兀2萬(wàn)元約2100片：300/12.5mg*100片：？美元上市對(duì)照0.5力兀0.5萬(wàn)元500片（兩家或多家公司）耗材20萬(wàn)元工藝研究150力兀配伍試驗(yàn)、處方研究參比制劑研究20萬(wàn)元質(zhì)量研究100力兀中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格穩(wěn)定性研究80萬(wàn)元中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格中試放大10萬(wàn)元20力兀10萬(wàn)片批次，兩規(guī)格驗(yàn)證批次20力兀兩規(guī)格注冊(cè)費(fèi)用50力兀兩規(guī)格預(yù)BE24萬(wàn)元12例（可能兩次）BE試驗(yàn)240力兀只做一個(gè)規(guī)格48例，另外豁免資料整理10萬(wàn)元合計(jì)435.2力兀374.82萬(wàn)元810.02萬(wàn)元注：中國(guó)目前主要銷(xiāo)售的是 150/12.5mg和75/6.25mg兩種規(guī)格。年毛利潤(rùn)估算劑型規(guī)格價(jià)格/成本銷(xiāo)售額備注厄貝沙坦氫氯曝嗪片150/12.5mg150/12.5mg*14片：40元/3.3元200刃盒：8000力兀，利潤(rùn)1200萬(wàn)元價(jià)格每盒6元利潤(rùn)厄貝沙坦氫氯曝嗪片75/6.25mg75/6.25mg*30片：45元/5.2元200萬(wàn)盒：9000力兀，利潤(rùn)1400萬(wàn)元價(jià)格每盒7元利潤(rùn).研究計(jì)劃項(xiàng)目時(shí)間節(jié)點(diǎn)說(shuō)明資料調(diào)研20170801-20171030各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)、工藝資料、輔料、說(shuō)明書(shū)、專(zhuān)利、橙皮書(shū)等原料中間體采購(gòu)20171101-20171201供應(yīng)商選擇原料二N研究20171101-20180501工藝參數(shù)研究和小試

文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼13/17原料雜質(zhì)研究20180501-20180801雜質(zhì)ABCDEF采購(gòu)和合成原料中試生產(chǎn)20180501-20180830批量25kg和50kg各6批原料質(zhì)量研究20180501-20180930晶型、粒度、有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)殘留、光學(xué)純度、含量等原料穩(wěn)定性研究 ；20180701-20191230加速6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月參比制劑備案20180801-20181001如果進(jìn)口需辦理進(jìn)口申請(qǐng)參比制劑、對(duì)照品采購(gòu)20181001-20181201米購(gòu)量確認(rèn)，也包括其他上市產(chǎn)品藥劑學(xué)研究20181201-20190325劑量、藥動(dòng)學(xué)反問(wèn)研究20181201-20190301原料、輔料1234、成品、體外溶出評(píng)價(jià)原輔料采購(gòu)20190301-20190501采購(gòu)小試原輔料等輔料質(zhì)量研究20190401-20190501P所有輔料，檢測(cè)參比制劑20190301-20190601確認(rèn)參比制劑：溶區(qū)曲線(xiàn)，物化性質(zhì)：尺寸、刻度、片重、體積、硬度、包衣、比表面積、崩解時(shí)間、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、豁免生物等效等制劑生產(chǎn)工藝20190301-20190601:干法制粒、濕法制?；蚧旌现眽?（參比制劑處方工藝）半片研究20190301-20190601含量均勻度、質(zhì)量損失不超過(guò)3%,脆碎度小于1%,溶出滿(mǎn)足，穩(wěn)定性90天60%濕度穩(wěn)定（30,60,90天）測(cè)定含量、溶出、有關(guān)物質(zhì)溶出方法建立20190301-20190601參照標(biāo)準(zhǔn)處方研究20190301-20190601配伍試驗(yàn)、正交實(shí)驗(yàn)小試研究20190501-201907015萬(wàn)片小試試驗(yàn)初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)20190501-20190801API、輔料1234、半成品、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、依據(jù)分析方法轉(zhuǎn)移20191001-20191201對(duì)比研究或者全部再驗(yàn)證中試批次原輔料、包材采購(gòu)20190701-20190801中試原輔料、包材采購(gòu)與檢驗(yàn)中試試驗(yàn)20190901-2019110110萬(wàn)片以上中試試驗(yàn)（3批次）參數(shù)控制 [20190901-20191101粉碎、混合、制粒、干燥、壓片、包衣等雜質(zhì)研究20190701-20190901有機(jī)雜質(zhì)、殘留雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、依據(jù)分析方法驗(yàn)證方案和接受限度20190701-20190901含量方法（API、輔料、成品）、雜質(zhì)方法（原料、輔料）、雜質(zhì)降解物（成品）、殘留溶劑（ API、輔料、成品）、溶出方法（成品）、無(wú)機(jī)雜質(zhì)方法（成品）驗(yàn)證/確認(rèn)參數(shù)20190801-20191001專(zhuān)屬性（無(wú)干擾、分離度大于 1.5、降解5-20%、強(qiáng)力試驗(yàn)）、線(xiàn)性范圍（5個(gè)濃度、含量80-120%,均勻度70-130%,溶出士20%）、準(zhǔn)確度、精密度、中間精密度及轉(zhuǎn)移、檢出線(xiàn)和定量限、溶液穩(wěn)定性（20,36,48h）、耐用性、色譜圖（清晰、標(biāo)記、時(shí)間、簽字及可追蹤）初步穩(wěn)定性考察20191201-20200501中試樣品的穩(wěn)定性考察工藝驗(yàn)證20200201-20200301驗(yàn)證3批次

文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼14/17采購(gòu)穩(wěn)定性對(duì)比參比制劑20200201-20200301穩(wěn)定性對(duì)比研究穩(wěn)定性研究20200401-20210401與參比制劑對(duì)比BE備案20200501-20201230預(yù)BE,可能豁免BE試驗(yàn)20200501-20201230正式BE,可能豁免申報(bào)資料整理20210101-20210501注冊(cè)申報(bào)批準(zhǔn)上市20210801-20211201發(fā)補(bǔ)或上市附件：1、一致性評(píng)價(jià)工作節(jié)點(diǎn)安排序號(hào)項(xiàng)目?jī)?nèi)容負(fù)責(zé)部門(mén)負(fù)責(zé)人時(shí)間1原輔料米購(gòu)采購(gòu)部201711012原料，?藝研究報(bào)告合成室201808013原料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析室201806014原料及中間體含量、有美物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移方案分析室201807015原料及中間體含量、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移（試驗(yàn)）分析室201807016成品含量、有美物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移方案分析室201807017成品含量、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑方法轉(zhuǎn)移（試驗(yàn)）分析室201807018原料、輔料、成品分析方法分析室201807019原料用量/批量核算合成室2018080110設(shè)備準(zhǔn)備情況合成室/生產(chǎn)部2018080111包材、標(biāo)簽、箱子生產(chǎn)部2018080112檢測(cè)所需要的試劑、儀器確認(rèn)分析室2018080113放行所有的物料分析室2018080114批生產(chǎn)記錄確認(rèn)生產(chǎn)部2018080115工藝驗(yàn)證方案確認(rèn)生產(chǎn)部20180801

文件名稱(chēng)立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告文件編號(hào)厄貝沙坦氫氯曝嗪-R-1801-10頁(yè)碼15/171