新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診治新進(jìn)展張宇和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診治新進(jìn)展張宇和1新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatalnecrotizingenterocolitis,NEC)臨床上以腹脹、嘔吐、便血為主要表現(xiàn)；腹部X線平片以動(dòng)力性腸梗阻，腸壁囊樣積氣，門靜脈積氣為特征；病理以回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸近端的壞死為特點(diǎn)。本病在近20年來(lái)有增加趨勢(shì)，主要是NICU的建立，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒存活率增高，故本病發(fā)生率也隨之增加。在極低出生體重兒中，死于NEC的患兒占早產(chǎn)兒死亡總數(shù)的10%。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatalnecrotizi2極低出生體重兒的NEC發(fā)病率荷蘭6%(4%疑診、2%確診)美國(guó)27%(17%疑診、10%確診)加拿大10%(確診)澳大利亞13%(17%疑診、10%確診)據(jù)報(bào)道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4%（1~6%）極低出生體重兒的NEC發(fā)病率3危險(xiǎn)因素早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息感染RDS臍動(dòng)靜脈插管術(shù)低溫休克缺氧先天心（如PDA等）紅細(xì)胞增多癥貧血快速換血先天性胃腸道畸形喂養(yǎng)過(guò)多、增加過(guò)快鼻—空腸喂養(yǎng)高滲配方乳高滲性藥物NEC流行期間的住院危險(xiǎn)因素早產(chǎn)先天心鼻—空腸喂養(yǎng)4【病因與發(fā)病機(jī)制】

目前對(duì)NEC的病因與發(fā)病機(jī)制還未完全明了，認(rèn)為NEC是未成熟腸道受細(xì)菌及其他多種因素單一或共同作用引起的粘膜病理改變。早產(chǎn)免疫因素新生兒特別是早產(chǎn)兒腸內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原體及其毒素易進(jìn)入腸道內(nèi)，發(fā)生感染?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】目前對(duì)NEC的病因與發(fā)5腸上皮屏障不成熟不成熟的腸道對(duì)高分子物質(zhì)有較高的通透性，因此新生兒腸道對(duì)細(xì)菌等病原體也易通透，促進(jìn)細(xì)菌附著于腸上皮。當(dāng)腸粘膜屏障受破壞時(shí)，腸內(nèi)細(xì)菌可穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液或腸系膜淋巴結(jié)，引起敗血癥。腸腔發(fā)育不成熟分泌的胃酸較少，小腸表面微絨毛少，各種消化酶分泌少，酶的活性低，對(duì)各種毒素的水解能力下降，故腸道易受損害。胃腸蠕動(dòng)能力差，食物易滯留，使細(xì)菌易滋長(zhǎng)，造成食物發(fā)酵、腸脹氣。腸上皮屏障不成熟不成熟的腸道對(duì)高分子物質(zhì)有較高的通透性，6喂養(yǎng)過(guò)度大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。加奶過(guò)快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加。奶液配制過(guò)濃，滲透壓過(guò)高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L可損傷腸粘膜致壞死。高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進(jìn)入胃腸道可能損傷腸粘膜。喂養(yǎng)過(guò)度7感染目前不少學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染是產(chǎn)生NEC的主要原因。與本病有關(guān)的有克雷白氏桿菌、埃希氏大腸桿菌、綠膿桿菌和一些其他腸道致病力不高的細(xì)菌，還有病毒與真菌〔見(jiàn)表〕。細(xì)菌病毒真菌埃希氏大腸桿菌輪狀病毒曲霉菌克雷白氏桿菌冠狀病毒毛霉菌綠膿桿菌陰溝桿菌沙門氏菌表皮葡萄球菌金黃色葡萄球菌梭狀芽孢桿菌感染細(xì)菌病毒真菌埃希氏大腸桿菌輪狀病毒曲霉菌克雷白氏桿菌冠狀8新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細(xì)菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)，過(guò)度繁殖的某種腸道菌群較易侵入腸粘膜引起炎癥。炎癥介質(zhì)可激活血小板活化因子（PAF）、腫瘤壞死因子（TNF）和其他細(xì)胞因子，與前列腺素等參與誘發(fā)NEC的共同通道導(dǎo)致腸道損傷。內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機(jī)理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細(xì)胞三烯（LT）釋放，引起局部動(dòng)脈收縮致缺血。克雷白氏桿菌等細(xì)菌在糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣。部分持不同意見(jiàn)學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血缺氧損傷的繼發(fā)感染。新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細(xì)菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)9缺氧缺血一向認(rèn)為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺血缺氧是發(fā)病的重要原因。因?yàn)樾律鷥褐舷r(shí)，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺血缺氧，腸粘膜受損害，最終導(dǎo)致NEC。有人持不同意見(jiàn)，他們認(rèn)為腸壁缺血缺氧可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細(xì)菌與內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細(xì)血管及其內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導(dǎo)致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC。缺氧缺血10血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞L-精氨酸NOSL-瓜氨酸NADP+O2NO可溶性鳥(niǎo)苷環(huán)化酶GTPcGMP蛋白激酶蛋白磷酸化Ca++血管舒張NO擴(kuò)張血管平滑肌的機(jī)制血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞L-精氨酸NO可溶性鳥(niǎo)GTPcGM11再灌注損傷新生兒窒息、呼吸衰竭、休克、低血壓、低體溫、臍血管插管、快速交換輸血、紅細(xì)胞增多癥、先天心（如PDA）等都可引起血循環(huán)的不穩(wěn)定性，使機(jī)體或某一器官缺血缺氧，恢復(fù)后可產(chǎn)生血流的再灌注，而加重組織的損傷。再灌注損傷12新進(jìn)展最近國(guó)外研究NEC的發(fā)病機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。PAF的生物學(xué)特征：PAF是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié)。PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙?；鉃榱u基，完全失去活性。新進(jìn)展最近國(guó)外研究NEC的發(fā)病機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因13PAF的生物效應(yīng)：促進(jìn)血小板、中性粒細(xì)胞聚集；釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物；促使血管擴(kuò)張和通透性增加；參予血栓形成、低血壓、肺動(dòng)脈高壓，胃腸粘膜損害等疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程。PAF的生物效應(yīng)：14PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細(xì)胞膜表面PAF-R結(jié)合后，通過(guò)磷脂酰肌醇降解途徑，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞死，而PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%。PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細(xì)胞膜15PAF引起腸壞死的作用機(jī)制粘附分子活性氧白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄PAF引起腸壞死的作用機(jī)制16粘附分子在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細(xì)胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附為特征的急性炎癥反應(yīng)，而粘附分子白細(xì)胞β2整合素在炎癥反應(yīng)中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用?；钚匝鮌AF可通過(guò)蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用。粘附分子17白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導(dǎo)產(chǎn)生白三烯和去甲腎上腺素，而導(dǎo)致血管收縮，引起腸損傷。PAF激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成。PLA2參與多種炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)PAF合成。TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄在PAF和TNF-α介導(dǎo)下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)。白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）18小結(jié)早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細(xì)菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過(guò)激活其他炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，在NEC連鎖反應(yīng)中起重要作用。因此，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性強(qiáng)、效價(jià)高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預(yù)防和治療NEC的最有效途徑。小結(jié)早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細(xì)菌感染均能引起體內(nèi)PAF水19【病理】病理變化主要部位在回腸未端與升結(jié)腸近端，腸腔充氣，腸粘膜呈斑片狀或大片狀壞死，腸壁可有不同程度積氣，可見(jiàn)粘膜水腫、出血、潰瘍。鏡下粘膜呈凝固性壞死、粘膜下層有彌漫性出血或壞死，嚴(yán)重者整個(gè)腸壁壞死，可伴有腸穿孔和腹膜炎?！静±怼坎±碜兓饕课辉诨啬c未端與升結(jié)腸近端，腸腔充氣，20【臨床表現(xiàn)

】本病多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，男多于女，生后2～3周內(nèi)發(fā)病，以2～10天為高峰，也有24小時(shí)內(nèi)發(fā)病或生后2個(gè)月才發(fā)病。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃潴留，重者伴有中毒性腸麻痹。腹脹常為首發(fā)癥狀，先有胃潴留然后出現(xiàn)腹脹如鼓，腹壁發(fā)亮，伴有腹膜炎時(shí)，腹壁發(fā)紅發(fā)亮，腸鳴音減少或消失。嘔吐嘔吐物可呈咖啡樣或帶膽汁。腹瀉、血便開(kāi)始時(shí)為水樣便，1～2天后可排血便，可呈鮮血、果醬樣或便中帶血絲。輕癥僅有隱血陽(yáng)性。腹瀉次數(shù)不一，一天多達(dá)10多次不等。全身癥狀體溫可有低熱或不升、拒食、反應(yīng)差，常出現(xiàn)呼吸暫停，心動(dòng)過(guò)緩，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)紫紺、黃疸、皮膚出現(xiàn)瘀斑、酸中毒及休克。并發(fā)癥嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)敗血癥、腸穿孔、腹膜炎?！九R床表現(xiàn)】本病多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，男多于女，生后221新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件22【X線檢查

】腸管呈中度擴(kuò)張，腸腔內(nèi)可能有多個(gè)細(xì)小液平面；腸壁內(nèi)出現(xiàn)積氣，表現(xiàn)為局部密集的小泡沫透亮區(qū)，稱為腸壁囊樣積氣；門靜脈積氣影，自肝門脈處呈向上的樹(shù)枝樣透亮影，可于4小時(shí)內(nèi)消失；氣腹則表示腸穿孔；腹腔積液表示腹膜炎。【X線檢查】腸管呈中度擴(kuò)張，腸腔內(nèi)可能有多個(gè)細(xì)小液平面；23新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件24新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件25新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件26新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件27新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件28新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件29【NEC的分期】Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見(jiàn)表）。分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)Ⅰ疑診期ⅠA體溫不穩(wěn)、呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩、萎糜胃潴留、輕度脹氣、嘔吐、大便隱血陽(yáng)性正?；蚰c擴(kuò)張，輕度腸梗阻ⅠB同上同上，便中有鮮血同上Ⅱ確診期ⅡA同上

同上，加腸鳴音消失，伴或不伴腹部輕度壓痛腸擴(kuò)張、腸梗阻、腸積氣NEC的Bell分期標(biāo)準(zhǔn)【NEC的分期】Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ30分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)ⅡB同上，加輕度代謝性酸中毒和血小板減少同上，加腸鳴音消失，腹部中度壓痛，伴或不伴腹部蜂窩織炎或右下腹包塊同上ⅡA，加門脈積氣、伴或不伴腹水Ⅲ進(jìn)展期ⅢA病情嚴(yán)重腸完整同ⅡB，加低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重呼吸暫停伴呼吸性和代謝性中毒，DIC和中性粒細(xì)胞減少同上，加彌漫性腹膜炎體征，腹部重度壓痛和腹脹同ⅡB，加明顯的腹水ⅢB病情嚴(yán)重腸穿孔同ⅢA同ⅢA同ⅡB，加氣腹分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)ⅡB同上，加輕度代謝性酸中31【實(shí)驗(yàn)檢查】血常規(guī)白細(xì)胞增高，核左移，血小板減少。大便常規(guī)與培養(yǎng)鏡下可見(jiàn)數(shù)量不等的紅細(xì)胞與白細(xì)胞，隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率約30-40%，以埃希氏大腸桿菌、克雷白氏桿菌、綠膿桿菌多見(jiàn)。血培養(yǎng)大多為革蘭氏陰性桿菌，與大便培養(yǎng)結(jié)果大致相同。血生化嚴(yán)重時(shí)可有代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，敗血癥時(shí)可有CRP持續(xù)升高。腹腔液培養(yǎng)腹腔穿刺或手術(shù)時(shí)取腹腔液作培養(yǎng)，陽(yáng)性率高?！緦?shí)驗(yàn)檢查】血常規(guī)白細(xì)胞增高，核左移，血小板減少。32腹部B超檢查：有時(shí)可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)及門脈內(nèi)間歇出現(xiàn)氣體栓塞；有時(shí)還可見(jiàn)腹水及炎性團(tuán)塊。紅細(xì)胞膜表面的隱性抗原（TFC）陽(yáng)性，有助于早期診斷。有報(bào)道，NEC最早癥狀出現(xiàn)前的8~28小時(shí)內(nèi)呼吸中的氫氣（H2）含量顯著升高。腹部B超檢查：有時(shí)可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)及門脈內(nèi)間33【診斷與鑒別診斷】凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因應(yīng)密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹腹瀉時(shí)應(yīng)立即做腹部平片并行大便隱血試驗(yàn)，這對(duì)早期診斷有幫助，必要時(shí)可做腹部平片動(dòng)態(tài)觀察，這是確診NEC最重要的方法。臨床上應(yīng)與下列疾病相鑒別：中毒性腸麻痹；機(jī)械性小腸梗阻；先天性巨結(jié)腸；腸扭轉(zhuǎn)；自發(fā)性胃穿孔；胎糞性腹膜炎；新生兒出血癥?？筛鶕?jù)NEC臨床典型癥狀與體征，放射影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷?！驹\斷與鑒別診斷】凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史34【預(yù)防】提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的PAF-AH活性較高，是預(yù)防NEC的最好乳品。對(duì)早產(chǎn)兒特別是低出生體重兒，應(yīng)采用謹(jǐn)慎的每次少量增加進(jìn)乳量的喂養(yǎng)方法。對(duì)易患NEC的新生兒每日增加的奶量不能超過(guò)40~60ml/kg，每日總奶量不能超過(guò)150ml/kg。NEC流行期保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生，做好消毒隔離措施，防止交叉感染?！绢A(yù)防】提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的P35藥物腎上腺皮質(zhì)激素：對(duì)產(chǎn)前母親應(yīng)用皮質(zhì)激素有預(yù)防NEC作用，有報(bào)道對(duì)母親產(chǎn)前未接受皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后進(jìn)行激素治療（地塞米松2mg/kg.D，IV）可明顯降低NEC的發(fā)病率及死亡率。免疫球蛋白：口服免疫球蛋白制品(IgA與IgG)可降低NEC發(fā)病率。但靜脈用丙球無(wú)預(yù)防作用?？诜咕兀罕M管有口服氨基糖甙類抗生素預(yù)防NEC的報(bào)道，但對(duì)其療效有爭(zhēng)議，大多主張不用，以免產(chǎn)生耐藥菌株，反而有害。有報(bào)道新生兒在開(kāi)始喂養(yǎng)前48小時(shí)預(yù)防性口服萬(wàn)古霉素可降低NEC發(fā)病率。藥物36【治療】

禁食對(duì)可疑的NEC的患兒應(yīng)開(kāi)始禁食，禁食時(shí)間應(yīng)根據(jù)病人的臨床情況而確定。輕癥5～10天，重癥需要禁食2周或更長(zhǎng)，同時(shí)立即插胃管，進(jìn)行胃腸減壓。待腹脹消失后可開(kāi)始試喂，以新鮮母乳為宜，或1：1配方奶，從少量（3～5ml/次）開(kāi)始，逐漸加量。喂奶前先抽胃內(nèi)容物，如有積乳，可停喂1次，或減少原來(lái)喂奶量。在喂養(yǎng)過(guò)程中，如有腹脹，嘔吐等癥狀復(fù)發(fā)，需再禁食。至癥狀消失后再?gòu)念^開(kāi)始喂奶，有時(shí)需要反復(fù)多次?！局委煛拷?7靜脈補(bǔ)充液體與營(yíng)養(yǎng)禁食期間液體與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需從靜脈補(bǔ)充，液體量約為100~150ml/kg.D，病初熱卡為50kcal/kg.D，逐漸增至100~120kcal/kg.D。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳，電解質(zhì)與微量元素等?？股乜筛鶕?jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用敏感抗生素，針對(duì)腸道桿菌可應(yīng)用廣譜的β－內(nèi)酰胺類抗生素如青霉素，與氨基糖甙類抗生素如慶大霉素聯(lián)合使用，氨芐青霉素(100~200mg/kg.D)靜滴、氧哌嗪青霉素(100~200mg/kg.D)靜滴、慶大霉素(3~5mg/kg.D)靜滴，丁胺卡那霉素(8~10mg/kg.D)，耐藥者可用第三代頭孢類如頭孢哌酮，頭孢他啶(50~100mg/kg.D)靜滴，或頭孢曲松（50~80mg/kg.D）靜滴。對(duì)厭氧菌，首選甲硝唑（15~30mg/kg.D）靜滴。如培養(yǎng)為耐藥金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，可選用萬(wàn)古霉素（20~30mg/kg.D）靜滴。靜脈補(bǔ)充液體與營(yíng)養(yǎng)禁食期間液體與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需從靜脈補(bǔ)充，38抗休克治療出現(xiàn)休克時(shí)可用生理鹽水，低分子右旋糖酐(10ml/kg)、血漿(10ml/kg)、白蛋白(1g/kg)擴(kuò)容，多巴胺、多巴酚丁胺(均為5～10μg/kg.min)維持血壓。腎上腺皮質(zhì)激素地塞米松（0.5～1mg/kg,每6～8小時(shí)一次），可阻滯血管舒緩素、防止產(chǎn)生激肽以終止內(nèi)毒素休克的發(fā)展?？剐菘酥委煶霈F(xiàn)休克時(shí)可用生理鹽水，低分子右旋糖酐(10m39支持療法全血(10ml/kg)、血漿(10ml/kg)或靜脈丙種球蛋白(400～1000mg/kg)。其他出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)要用呼吸機(jī)支持治療，要維持酸堿平衡，糾正電解質(zhì)紊亂，貧血者要輸血。輸血或血漿時(shí)應(yīng)注意輸血后發(fā)生溶血的危險(xiǎn)。PAF拮抗劑為今后治療NEC最有效途徑。支持療法全血(10ml/kg)、血漿(10ml/kg)40外科指征發(fā)生氣腹時(shí)，提示有腸穿孔，除個(gè)別小量氣腹且病情有好轉(zhuǎn)者，均應(yīng)立即手術(shù)治療；腹膜炎癥狀體征明顯，腹壁有明顯紅腫時(shí)，常示有腸壞死或有膿腫，應(yīng)考慮手術(shù)治療。內(nèi)科保守治療后病情繼續(xù)惡化，酸中毒、休克不能糾正，甚或出現(xiàn)DIC時(shí)。外科指征41【預(yù)后】本病病死率仍甚高，約10-50%，存活者中有5-30%可發(fā)生腸狹窄，多發(fā)生于回腸結(jié)腸連接處，或由于腸切除過(guò)多產(chǎn)生短腸綜合征導(dǎo)致嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)障礙，術(shù)后需繼續(xù)隨訪?！绢A(yù)后】本病病死率仍甚高，約10-50%，存活者中有542謝謝！謝43新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診治新進(jìn)展張宇和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診治新進(jìn)展張宇和44新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatalnecrotizingenterocolitis,NEC)臨床上以腹脹、嘔吐、便血為主要表現(xiàn)；腹部X線平片以動(dòng)力性腸梗阻，腸壁囊樣積氣，門靜脈積氣為特征；病理以回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸近端的壞死為特點(diǎn)。本病在近20年來(lái)有增加趨勢(shì)，主要是NICU的建立，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒存活率增高，故本病發(fā)生率也隨之增加。在極低出生體重兒中，死于NEC的患兒占早產(chǎn)兒死亡總數(shù)的10%。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatalnecrotizi45極低出生體重兒的NEC發(fā)病率荷蘭6%(4%疑診、2%確診)美國(guó)27%(17%疑診、10%確診)加拿大10%(確診)澳大利亞13%(17%疑診、10%確診)據(jù)報(bào)道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4%（1~6%）極低出生體重兒的NEC發(fā)病率46危險(xiǎn)因素早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息感染RDS臍動(dòng)靜脈插管術(shù)低溫休克缺氧先天心（如PDA等）紅細(xì)胞增多癥貧血快速換血先天性胃腸道畸形喂養(yǎng)過(guò)多、增加過(guò)快鼻—空腸喂養(yǎng)高滲配方乳高滲性藥物NEC流行期間的住院危險(xiǎn)因素早產(chǎn)先天心鼻—空腸喂養(yǎng)47【病因與發(fā)病機(jī)制】

目前對(duì)NEC的病因與發(fā)病機(jī)制還未完全明了，認(rèn)為NEC是未成熟腸道受細(xì)菌及其他多種因素單一或共同作用引起的粘膜病理改變。早產(chǎn)免疫因素新生兒特別是早產(chǎn)兒腸內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原體及其毒素易進(jìn)入腸道內(nèi)，發(fā)生感染?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】目前對(duì)NEC的病因與發(fā)48腸上皮屏障不成熟不成熟的腸道對(duì)高分子物質(zhì)有較高的通透性，因此新生兒腸道對(duì)細(xì)菌等病原體也易通透，促進(jìn)細(xì)菌附著于腸上皮。當(dāng)腸粘膜屏障受破壞時(shí)，腸內(nèi)細(xì)菌可穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液或腸系膜淋巴結(jié)，引起敗血癥。腸腔發(fā)育不成熟分泌的胃酸較少，小腸表面微絨毛少，各種消化酶分泌少，酶的活性低，對(duì)各種毒素的水解能力下降，故腸道易受損害。胃腸蠕動(dòng)能力差，食物易滯留，使細(xì)菌易滋長(zhǎng)，造成食物發(fā)酵、腸脹氣。腸上皮屏障不成熟不成熟的腸道對(duì)高分子物質(zhì)有較高的通透性，49喂養(yǎng)過(guò)度大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。加奶過(guò)快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加。奶液配制過(guò)濃，滲透壓過(guò)高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L可損傷腸粘膜致壞死。高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進(jìn)入胃腸道可能損傷腸粘膜。喂養(yǎng)過(guò)度50感染目前不少學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染是產(chǎn)生NEC的主要原因。與本病有關(guān)的有克雷白氏桿菌、埃希氏大腸桿菌、綠膿桿菌和一些其他腸道致病力不高的細(xì)菌，還有病毒與真菌〔見(jiàn)表〕。細(xì)菌病毒真菌埃希氏大腸桿菌輪狀病毒曲霉菌克雷白氏桿菌冠狀病毒毛霉菌綠膿桿菌陰溝桿菌沙門氏菌表皮葡萄球菌金黃色葡萄球菌梭狀芽孢桿菌感染細(xì)菌病毒真菌埃希氏大腸桿菌輪狀病毒曲霉菌克雷白氏桿菌冠狀51新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細(xì)菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)，過(guò)度繁殖的某種腸道菌群較易侵入腸粘膜引起炎癥。炎癥介質(zhì)可激活血小板活化因子（PAF）、腫瘤壞死因子（TNF）和其他細(xì)胞因子，與前列腺素等參與誘發(fā)NEC的共同通道導(dǎo)致腸道損傷。內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機(jī)理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細(xì)胞三烯（LT）釋放，引起局部動(dòng)脈收縮致缺血?？死装资蠗U菌等細(xì)菌在糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣。部分持不同意見(jiàn)學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血缺氧損傷的繼發(fā)感染。新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細(xì)菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)52缺氧缺血一向認(rèn)為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺血缺氧是發(fā)病的重要原因。因?yàn)樾律鷥褐舷r(shí)，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺血缺氧，腸粘膜受損害，最終導(dǎo)致NEC。有人持不同意見(jiàn)，他們認(rèn)為腸壁缺血缺氧可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細(xì)菌與內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細(xì)血管及其內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導(dǎo)致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC。缺氧缺血53血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞L-精氨酸NOSL-瓜氨酸NADP+O2NO可溶性鳥(niǎo)苷環(huán)化酶GTPcGMP蛋白激酶蛋白磷酸化Ca++血管舒張NO擴(kuò)張血管平滑肌的機(jī)制血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞L-精氨酸NO可溶性鳥(niǎo)GTPcGM54再灌注損傷新生兒窒息、呼吸衰竭、休克、低血壓、低體溫、臍血管插管、快速交換輸血、紅細(xì)胞增多癥、先天心（如PDA）等都可引起血循環(huán)的不穩(wěn)定性，使機(jī)體或某一器官缺血缺氧，恢復(fù)后可產(chǎn)生血流的再灌注，而加重組織的損傷。再灌注損傷55新進(jìn)展最近國(guó)外研究NEC的發(fā)病機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。PAF的生物學(xué)特征：PAF是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié)。PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙?；鉃榱u基，完全失去活性。新進(jìn)展最近國(guó)外研究NEC的發(fā)病機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因56PAF的生物效應(yīng)：促進(jìn)血小板、中性粒細(xì)胞聚集；釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物；促使血管擴(kuò)張和通透性增加；參予血栓形成、低血壓、肺動(dòng)脈高壓，胃腸粘膜損害等疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程。PAF的生物效應(yīng)：57PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細(xì)胞膜表面PAF-R結(jié)合后，通過(guò)磷脂酰肌醇降解途徑，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞死，而PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%。PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細(xì)胞膜58PAF引起腸壞死的作用機(jī)制粘附分子活性氧白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄PAF引起腸壞死的作用機(jī)制59粘附分子在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細(xì)胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附為特征的急性炎癥反應(yīng)，而粘附分子白細(xì)胞β2整合素在炎癥反應(yīng)中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用?；钚匝鮌AF可通過(guò)蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用。粘附分子60白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導(dǎo)產(chǎn)生白三烯和去甲腎上腺素，而導(dǎo)致血管收縮，引起腸損傷。PAF激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成。PLA2參與多種炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)PAF合成。TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄在PAF和TNF-α介導(dǎo)下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)。白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）61小結(jié)早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細(xì)菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過(guò)激活其他炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，在NEC連鎖反應(yīng)中起重要作用。因此，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性強(qiáng)、效價(jià)高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預(yù)防和治療NEC的最有效途徑。小結(jié)早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細(xì)菌感染均能引起體內(nèi)PAF水62【病理】病理變化主要部位在回腸未端與升結(jié)腸近端，腸腔充氣，腸粘膜呈斑片狀或大片狀壞死，腸壁可有不同程度積氣，可見(jiàn)粘膜水腫、出血、潰瘍。鏡下粘膜呈凝固性壞死、粘膜下層有彌漫性出血或壞死，嚴(yán)重者整個(gè)腸壁壞死，可伴有腸穿孔和腹膜炎。【病理】病理變化主要部位在回腸未端與升結(jié)腸近端，腸腔充氣，63【臨床表現(xiàn)

】本病多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，男多于女，生后2～3周內(nèi)發(fā)病，以2～10天為高峰，也有24小時(shí)內(nèi)發(fā)病或生后2個(gè)月才發(fā)病。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃潴留，重者伴有中毒性腸麻痹。腹脹常為首發(fā)癥狀，先有胃潴留然后出現(xiàn)腹脹如鼓，腹壁發(fā)亮，伴有腹膜炎時(shí)，腹壁發(fā)紅發(fā)亮，腸鳴音減少或消失。嘔吐嘔吐物可呈咖啡樣或帶膽汁。腹瀉、血便開(kāi)始時(shí)為水樣便，1～2天后可排血便，可呈鮮血、果醬樣或便中帶血絲。輕癥僅有隱血陽(yáng)性。腹瀉次數(shù)不一，一天多達(dá)10多次不等。全身癥狀體溫可有低熱或不升、拒食、反應(yīng)差，常出現(xiàn)呼吸暫停，心動(dòng)過(guò)緩，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)紫紺、黃疸、皮膚出現(xiàn)瘀斑、酸中毒及休克。并發(fā)癥嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)敗血癥、腸穿孔、腹膜炎?！九R床表現(xiàn)】本病多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，男多于女，生后264新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件65【X線檢查

】腸管呈中度擴(kuò)張，腸腔內(nèi)可能有多個(gè)細(xì)小液平面；腸壁內(nèi)出現(xiàn)積氣，表現(xiàn)為局部密集的小泡沫透亮區(qū)，稱為腸壁囊樣積氣；門靜脈積氣影，自肝門脈處呈向上的樹(shù)枝樣透亮影，可于4小時(shí)內(nèi)消失；氣腹則表示腸穿孔；腹腔積液表示腹膜炎。【X線檢查】腸管呈中度擴(kuò)張，腸腔內(nèi)可能有多個(gè)細(xì)小液平面；66新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件67新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件68新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件69新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件70新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件71新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎課件72【NEC的分期】Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見(jiàn)表）。分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)Ⅰ疑診期ⅠA體溫不穩(wěn)、呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩、萎糜胃潴留、輕度脹氣、嘔吐、大便隱血陽(yáng)性正?；蚰c擴(kuò)張，輕度腸梗阻ⅠB同上同上，便中有鮮血同上Ⅱ確診期ⅡA同上

同上，加腸鳴音消失，伴或不伴腹部輕度壓痛腸擴(kuò)張、腸梗阻、腸積氣NEC的Bell分期標(biāo)準(zhǔn)【NEC的分期】Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ73分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)ⅡB同上，加輕度代謝性酸中毒和血小板減少同上，加腸鳴音消失，腹部中度壓痛，伴或不伴腹部蜂窩織炎或右下腹包塊同上ⅡA，加門脈積氣、伴或不伴腹水Ⅲ進(jìn)展期ⅢA病情嚴(yán)重腸完整同ⅡB，加低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重呼吸暫停伴呼吸性和代謝性中毒，DIC和中性粒細(xì)胞減少同上，加彌漫性腹膜炎體征，腹部重度壓痛和腹脹同ⅡB，加明顯的腹水ⅢB病情嚴(yán)重腸穿孔同ⅢA同ⅢA同ⅡB，加氣腹分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)ⅡB同上，加輕度代謝性酸中74【實(shí)驗(yàn)檢查】血常規(guī)白細(xì)胞增高，核左移，血小板減少。大便常規(guī)與培養(yǎng)鏡下可見(jiàn)數(shù)量不等的紅細(xì)胞與白細(xì)胞，隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率約30-40%，以埃希氏大腸桿菌、克雷白氏桿菌、綠膿桿菌多見(jiàn)。血培養(yǎng)大多為革蘭氏陰性桿菌，與大便培養(yǎng)結(jié)果大致相同。血生化嚴(yán)重時(shí)可有代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，敗血癥時(shí)可有CRP持續(xù)升高。腹腔液培養(yǎng)腹腔穿刺或手術(shù)時(shí)取腹腔液作培養(yǎng)，陽(yáng)性率高。【實(shí)驗(yàn)檢查】血常規(guī)白細(xì)胞增高，核左移，血小板減少。75腹部B超檢查：有時(shí)可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)及門脈內(nèi)間歇出現(xiàn)氣體栓塞；有時(shí)還可見(jiàn)腹水及炎性團(tuán)塊。紅細(xì)胞膜表面的隱性抗原（TFC）陽(yáng)性，有助于早期診斷。有報(bào)道，NEC最早癥狀出現(xiàn)前的8~28小時(shí)內(nèi)呼吸中的氫氣（H2）含量顯著升高。腹部B超檢查：有時(shí)可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)及門脈內(nèi)間76【診斷與鑒別診斷】凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因應(yīng)密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹腹瀉時(shí)應(yīng)立即做腹部平片并行大便隱血試驗(yàn)，這對(duì)早期診斷有幫助，必要時(shí)可做腹部平片動(dòng)態(tài)觀察，這是確診NEC最重要的方法。臨床上應(yīng)與下列疾病相鑒別：中毒性腸麻痹；機(jī)械性小腸梗阻；先天性巨結(jié)腸；腸扭轉(zhuǎn)；自發(fā)性胃穿孔；胎糞性腹膜炎；新生兒出血癥。可根據(jù)NEC臨床典型癥狀與體征，放射影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷?！驹\斷與鑒別診斷】凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史77【預(yù)防】提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的PAF-AH活性較高，是預(yù)防NEC的最好乳品。對(duì)早產(chǎn)兒特別是低出生體重兒，應(yīng)采用謹(jǐn)慎的每次少量增加進(jìn)乳量的喂養(yǎng)方法。對(duì)易患NEC的新生兒每日增加的奶量不能超過(guò)40~60ml/kg，每日總奶量不能超過(guò)150ml/kg。NEC流行期保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生，做好消毒隔離措施，防止交叉感染?！绢A(yù)防】提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的P78藥物腎上腺皮質(zhì)激素：對(duì)產(chǎn)前母親應(yīng)用皮質(zhì)激素有預(yù)防NEC作用，有報(bào)道對(duì)母親產(chǎn)前未接受皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后進(jìn)行激素治療（地塞米松2mg/kg.D，IV）可明顯降低NEC的發(fā)病率及死亡率。免疫球蛋白：口服免疫球蛋白制品(IgA與IgG)可降低NEC發(fā)病率。但靜脈用丙