2022肝硬化患者需加強(qiáng)新冠肺炎的防治(全文)

2022肝硬化患者需加強(qiáng)新冠肺炎的防治（全文）肝硬化患者感染新型冠狀病毒后即使呼吸道肺部表現(xiàn)不嚴(yán)重，也會導(dǎo)致肝功能惡化、肝臟功能失代償，以及肝病相關(guān)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險顯著增加。為此，肝硬化患者預(yù)防新冠肺炎尤為重要，除了手衛(wèi)生、戴口罩等常規(guī)措施外，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下在合適時機(jī)及時接種新冠疫苗。代償期肝硬化患者特別是沒有肝炎活動時疫苗接種的安全性良好。失代償期肝硬化、活動性肝硬化在積極治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榇鷥斊诟斡不?、靜止期肝硬化的患者也應(yīng)及時接種疫苗。當(dāng)然，在疫苗接種期間需要加強(qiáng)基礎(chǔ)肝病的治療并密切觀察病情變化和疫苗反應(yīng)，以便及時處理可能發(fā)生的不良事件。以嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）至今仍肆虐全球。在COVID-19大流行期間，慢性肝炎和肝硬化患者定期醫(yī)院就診，較普通人群暴露于SARS-CoV-2的機(jī)會增加，報道顯示2%-11%的SARS-CoV-2感染患者存在慢性肝病病史[1]。COVID-19患者可出現(xiàn)不同程度的肝臟生化學(xué)異常，在中國1099例COVID-19患者中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>40U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）>40U/L、總膽紅素升高發(fā)生率分別為22.2%、21.3%和10.5%[2]。肝損傷主要與免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、缺血缺氧再灌注、免疫調(diào)節(jié)障礙以及病毒的直接感染等多種因素有關(guān)[3]。研究報道，COVID-19患者肝臟可出現(xiàn)脂肪變性、輕度小葉和（或）匯管區(qū)炎癥、肝血竇充血及微血栓形成等病理改變[4,5]。不同肝病人群對SARS-CoV-2的易感性，感染后疾病嚴(yán)重程度及SARS-CoV-2感染是否會加重慢性肝病，進(jìn)展為慢加急性肝衰竭、出現(xiàn)急性肝功能失代償?shù)龋加写谶M(jìn)一步深入研究。本文闡述肝硬化患者合并COVID-19的臨床病程和預(yù)后情況，旨在為臨床治療提供依據(jù)。肝硬化患者感染SARS-CoV-2時呼吸道癥狀不明顯，而以肝臟功能受損表現(xiàn)更顯著，因此肝硬化患者出現(xiàn)呼吸道癥狀、原有肝病病情惡化及新發(fā)或再發(fā)肝功能失代償時應(yīng)積極評估是否存在SARS-CoV-2感染。與慢性肝炎相比，COVID-19合并肝硬化患者呼吸道癥狀無明顯加重，但易出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝損傷、更多的并發(fā)癥和更高的病死率。COVID-19合并肝硬化患者肝損傷發(fā)生率高且出現(xiàn)時間早，多見于病程第一周，而慢性肝炎患者肝損傷大部分發(fā)生在第三周甚至更晚[6]。肝硬化患者的肝損傷主要與藥物或缺氧有關(guān)，肝臟生化學(xué)主要表現(xiàn)為AST顯著高于ALT、ALT/堿性磷酸酶比值較低、膽紅素迅速升高，死亡患者的上述生化學(xué)特征更為明顯[7]。另外有報道稱COVID-19合并肝硬化患者肝損傷可能與COVID-19相關(guān)的線粒體功能障礙、微血栓繼發(fā)的肝臟灌注改變以及肝細(xì)胞脂肪變性等多種因素有關(guān)[8]。急性肝損傷在失代償期肝硬化患者中更嚴(yán)重，且與高病死率相關(guān)。因此，COVID-19合并肝硬化患者應(yīng)在治療中給予優(yōu)先考慮，避免使用肝毒性藥物，動態(tài)監(jiān)測肝功能，及早發(fā)現(xiàn)肝損傷，加強(qiáng)保肝治療及呼吸、循環(huán)支持。肝臟相關(guān)并發(fā)癥主要指急性肝功能失代償和慢加急性肝衰竭（ACLF）。肝功能失代償事件包括腹水出現(xiàn)或加重、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及食管胃底靜脈曲張出血等。肝硬化患者存在內(nèi)毒素血癥、高水平炎癥因子以及肝硬化相關(guān)免疫功能障礙綜合征，感染SARS-CoV-2時可產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ACLF的發(fā)生[8,9]。一項(xiàng)29個國家130個地區(qū)的回顧性研究顯示，386例COVID-19合并肝硬化患者中，179（46%）例發(fā)生急性肝功能失代償事件，89（23%）例出現(xiàn)ACLF。COVID-19合并肝硬化患者肝臟合成功能及肝功能儲備越差，肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率越高。不同肝功能等級患者之間失代償事件發(fā)生率存在顯著差異，Child-PughA、B和C級肝硬化患者分別為30%、56%和64%[10]。多項(xiàng)研究顯示，COVID-19合并肝硬化患者ACLF發(fā)生率為10%~40%，慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-器官功能衰竭評分（CLIF-C）越高者預(yù)后越差，病死率越高[7,10]。COVID-19合并肝硬化患者病死率高達(dá)30%左右[7,10,12,13]，病死率在各年齡段相同，基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度是決定預(yù)后的主要因素。慢性肝炎進(jìn)展Child-PughA、B、C級肝硬化者病死率遞增，分別為8%、19%、35%51%，其中Child-PughC級ICU病區(qū)患者病死率為79%，需有創(chuàng)通氣治療的患者病死率高達(dá)90%。與無肝硬化的慢性肝病人群相比，Child-PughA、B、C級肝硬化人群死亡風(fēng)險分別增加1.90、4.14和9.32倍[10]。來自亞洲13個國家的回顧性研究同樣證實(shí)了肝病嚴(yán)重程度與病死率的密切相關(guān)性。COVID-19合并失代償期肝硬化的病死率約為代償期肝硬化的兩倍（33.3%對16.3%），經(jīng)肝移植改善肝功能后可使死亡風(fēng)險恢復(fù)到普通人群水平[7]。患者感染SARS-CoV2時的Child-Pugh評分、終末期肝病模型評分、CLIF-C評分對肝硬化患者的生存率均具有一定的預(yù)測價值。上述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了肝臟功能儲備的重要性以及肝硬化患者住院期間仔細(xì)監(jiān)測的必要性。另外，由于肝硬化患者肝臟解毒、代謝功能受損較重，COV