阿爾茨海默病的治療與進(jìn)展(研究生)課件

阿爾茨海默病的治療與進(jìn)展老年性癡呆可分為:

阿爾茨海默癡呆（Alzheimerdisease，AD）血管性癡呆（vasculardementia，VD）混合性癡呆.其中AD最為常見，約占70%。

癡呆(Dementia)腦功能障礙致獲得性、持續(xù)性智能損害，并在記憶、認(rèn)知（概括、計算、判斷等）、語言、視空間功能和人格5項心理活動中，有記憶和認(rèn)知功能障礙和另外3項中的一項受損，且足以影響其社會、生活活動功能者。阿爾茨海默病

（Alzheimer’sdisease，AD）隨著世界老年人口的日益增多，威脅老年人晚年生活三大疾病之一的阿爾茨海默病的發(fā)病率也隨之增加。由于其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明了，臨床仍無根治的方法。阿爾茨海默病的治療藥物至今只有為數(shù)不多的幾個短療程治療藥物可用于早、中期的治療，缺少用于晚期病癥的有效治療藥物。故目前各國都在加緊研制工作。概述癡呆是由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性持續(xù)性智能損害綜合征。具有以下精神活動方面至少三項受損：語言（Language）、記憶（Memory）、視空間技能缺損（Visuospatialdeficits）、情感（Mood）或人格（Affect）、認(rèn)知（Cognition）——包括：概括、計算、判斷、綜合和解決問題的能力。獲得性是為了與先天性精神遲滯區(qū)別。持續(xù)性是為了除外急性外傷、代謝和中毒病變引起的意識錯亂狀態(tài)。定義AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。阿爾茨海默病

1.老年人最常見的神經(jīng)變性疾病。2.發(fā)病率隨年齡增高，>65歲患病率約為5%，>85歲為>20%，患病率女：男為1.5-3倍。 65-6970-7475-7980-8485-8990-9495-99年齡(年)DatafromRitchieandKildea,1995病因及發(fā)病機(jī)制遺傳因素神經(jīng)遞質(zhì)障礙細(xì)胞骨架改變氧化應(yīng)激細(xì)胞凋亡炎性/免疫反應(yīng)雌激素其他神經(jīng)病理

1、老年斑(銀染)

含Ab等細(xì)胞外沉積物＋殘存神經(jīng)元突起組成的50~200μm球形結(jié)構(gòu)老年斑附近大量膠質(zhì)細(xì)胞增生等免疫炎性反應(yīng)主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦\杏仁核神經(jīng)病理

2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)

神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚\凝集呈線團(tuán)狀或袢形結(jié)構(gòu)細(xì)胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白&泛素的沉積物AD的NFTs遍及大腦,海馬\內(nèi)嗅皮質(zhì)大錐體細(xì)胞常見神經(jīng)病理

皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失,常伴膠質(zhì)細(xì)胞增生主要累及表淺皮質(zhì)較大的膽堿能神經(jīng)元發(fā)病愈早,神經(jīng)元丟失愈明顯神經(jīng)元&突觸減少與臨床表現(xiàn)相關(guān)

AD神經(jīng)元突觸較正常人減少36%~46%3、神經(jīng)元丟失神經(jīng)病理細(xì)胞漿內(nèi)形成異?？张萁Y(jié)構(gòu),有中心致密顆?？箃ubulin\tau蛋白\泛素抗體呈陽性反應(yīng)物質(zhì)在正常老化中很少發(fā)生分布:海馬錐體細(xì)胞層最易受累4、顆?？张葑冃?/p>

神經(jīng)病理

5.血管淀粉樣變(HE染色)

腦血管內(nèi)皮細(xì)胞可見Ab沉積血管淀粉樣變與老年斑類淀粉核心都是Ab膽堿能系統(tǒng)：腦內(nèi)隔區(qū)、Meynert基底核等部位的膽堿能神經(jīng)元明顯減少。大腦皮質(zhì)及海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)活性降低。ACh水平降低，且降低的程度與癡呆的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。神經(jīng)遞質(zhì)障礙IntheADbrainAChEactivityfalls

whereasBuChEactivityrisesAChECortex(–30%)Hippocampus(–40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)Enzymeactivity Giacobini,1997腦萎縮老年斑（Senileplaques，SP）神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillarytangles，NFT）膽堿能神經(jīng)元丟失（選擇性神經(jīng)元死亡）顆?？张葑冃陨窠?jīng)病理機(jī)制神經(jīng)病理腦組織萎縮，腦重量減輕，腦回變薄、腦溝變寬、變深，腦室擴(kuò)大。AD正常膽堿能神經(jīng)元不足進(jìn)行性膽堿能神經(jīng)元丟失Ach進(jìn)行性減弱ADL受損,行為認(rèn)知障礙海馬皮層N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978膽堿能神經(jīng)元與AD臨床癥狀“A”―ADL(activityofdailyliving)反映患者社會生活能力下降程度?！癇”―behavior(行為異常)

神經(jīng)癥狀和體征

精神病性癥狀“C”―cognition(認(rèn)知功能障礙)

臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)

—記憶障礙（memoryimpairment）

早期以近記憶下降為主，表現(xiàn)為剛發(fā)生的事不能記憶，剛做過的事或說過的話不能回憶，熟悉的人名記不起來，時常忘記物品放置何處，忘記約會，常感“記的不如忘的快”。疾病后期遠(yuǎn)記憶也受累及，日常生活受到影響。

臨床表現(xiàn)

—認(rèn)知障礙（cognitiveimpairment）視空間障礙：穿外套時手伸不進(jìn)袖子，鋪臺布不能把臺布的角和桌角對齊，外出迷路，不能畫最簡單的幾何圖形。失用：原先熟悉掌握的技能喪失，甚至不會拿勺和筷子。失認(rèn)：不認(rèn)識鏡中的自己，和鏡中的自己對話，不認(rèn)識親人和熟悉的朋友。畫鐘試驗—2:45正常中度認(rèn)知功能障礙輕度認(rèn)知功能障礙重度認(rèn)知功能障礙臨床表現(xiàn)

—精神障礙異常敏感、多疑、易激惹、易傷感，焦慮、抑郁。終日忙碌，重復(fù)無意義的動作，無目的的徘徊，半夜起床活動或吵鬧不休等。終日無所事事，寡言少動。有的忽略進(jìn)食或貪食。輔助檢查1．神經(jīng)心理學(xué)：簡易智能狀態(tài)檢測量表（MMSE）

2．神經(jīng)影像學(xué)3．神經(jīng)電生理4．其他檢查腦脊液（CSF）常規(guī)檢查多正常；ELISA檢測CSF中的tau蛋白升高、Aβ42降低正常AD影像學(xué)檢測內(nèi)側(cè)顳葉萎縮:

MRI作為MCI的生物學(xué)指標(biāo)正常MCI[11C]SB-13PET對照B:74歲AD患者10mCi[11C]SB-13;0-2hr.A:68歲健康女性;10mCiof[11C]SB13;0-2hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoABPET掃描顯示A?在AD患者腦中的沉積Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormal診斷標(biāo)準(zhǔn)世界衛(wèi)生組織的《國際疾病分類》第10版（ICD-10）美國精神病協(xié)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）美國神經(jīng)病、語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）診斷標(biāo)準(zhǔn)中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-2R）ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)存在癡呆；隱襲起病，緩慢進(jìn)展；無臨床依據(jù)或特殊檢查的結(jié)果提示癡呆是由全身性疾病或腦疾病所致；缺乏突然卒中樣發(fā)作，在疾病早期無局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。鑒別診斷1.輕度認(rèn)知障礙（MCI）：一般僅有記憶力障礙，無其他認(rèn)知功能障礙。2.抑郁癥：表現(xiàn)抑郁心境，對各種事情缺乏興趣，睡眠障礙，易疲勞或無力。3.其他疾病導(dǎo)致的癡呆：如血管性癡呆、帕金森病癡呆等。血管性癡呆

（vasculardementia,VaD）1.定義：腦血管疾病所致的智能及認(rèn)知功能障礙臨床綜合征。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：①癡呆多伴有腦血管事件突然發(fā)生，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和抑郁等情緒改變。②病情呈階段式加重。③局灶性神經(jīng)功能缺損的定位體征。④CT或MRI檢查證實存在多發(fā)性腦缺血病變。

阿爾茨海默病的藥物治療由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級活動，減輕疾病過程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：

①增加腦內(nèi)乙酰膽堿濃度的藥物；②促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；③減少Aβ的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。阿爾茨海默病的治療藥物膽堿酯酶抑制劑美金剛腦血循環(huán)改善劑腦能量代謝激活劑鈣離子拮抗劑神經(jīng)營養(yǎng)因子抗氧化劑非甾體類抗炎藥雌激素他汀類藥物β-淀粉樣蛋白疫苗中醫(yī)藥如銀杏提取物第一節(jié)膽堿能增強(qiáng)藥

一、膽堿酯酶抑制藥是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服生物利用度低、個體差異大、作用時間短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。膽堿酯酶抑制劑（AchE-I）

他克林(tacrine)安理申(aricept,多奈哌齊)艾斯能(exelon，卡巴拉汀、利斯的明)加蘭他敏(galantamine)石衫堿甲(huperzineA，哈伯因)他克林tacrine

【體內(nèi)過程】口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h。【藥理作用】臨床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。機(jī)制：①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②促進(jìn)腦內(nèi)AChE的釋放。③增加大腦皮質(zhì)和海馬的N-R密度。④促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。他克林tacrine【臨床應(yīng)用】治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。【不良反應(yīng)】最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。石杉堿甲【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用?！九R床應(yīng)用】可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。二、膽堿受體激動藥

占諾美林

占諾美林為M1受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認(rèn)知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓）的不良反應(yīng)。第二節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)藥一、神經(jīng)營養(yǎng)因子

屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，是一類能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。同時具有保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)損傷以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用，有望成為新的抗老年癡呆藥。二、神經(jīng)保護(hù)藥

主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海特琴等。因為Ca2+的超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯酶，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。該類藥物抑制Ca2+內(nèi)流，起到保護(hù)神經(jīng)的作用。第三節(jié)其他治療藥

一、腦代謝增強(qiáng)藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、奈非西坦、V-B類等。能促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦ATP/ADP的比值，改善腦血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人參皂苷可促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的增加，明顯增加小鼠海馬部位的突觸數(shù)目，對多種化學(xué)藥品造成的記憶障礙有顯著改善作用。腦血流減少和代謝降低是AD重要的病理生理改變。吡咯烷酮衍生物（如吡拉西坦、茴拉西坦等）麥角堿類（如海得琴、尼麥角林）銀杏葉提取物制劑（金納多、達(dá)納康等）都可喜、鈣離子拮抗劑（尼莫地平）改善腦循環(huán)和腦代謝二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥

關(guān)鍵在于阻止β淀粉樣蛋白（β-AP）產(chǎn)生和促進(jìn)β-AP代謝。合用非類固醇消炎鎮(zhèn)痛藥抗炎治療，有益于防止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。三、抗氧化治療藥

藥物干預(yù)可提高AD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)水平，改善自由基清除系統(tǒng)的缺陷。如褪黑素、維生素E被認(rèn)為是內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)。近年來較廣泛報道的銀杏制劑也有一定的抗氧化效果。

抗氧化劑：維生素E、丙炔苯丙胺和拉扎貝胺有可能延緩AD的病情進(jìn)展興奮性氨基酸受體拮抗劑：美金剛（memantine)神經(jīng)生長因子（NGF）雌激素替代療法非甾體類抗炎藥A疫苗免疫可能是AD治療的發(fā)展方向神經(jīng)保護(hù)性治療非藥物治療藥物治療只是防治措施中的一個環(huán)節(jié)，除此之外，還應(yīng)重視病人的心理調(diào)節(jié)、智能訓(xùn)練、睡眠、護(hù)理等諸多方面，即給予綜合康復(fù)治療，才能取得較好的療效。預(yù)后AD病程通常持續(xù)4~10年或以上。常死于肺部感染、褥瘡等并發(fā)癥。關(guān)于阿爾茨海默病研究的進(jìn)展俄羅斯國立莫斯科大學(xué)和瑞典于默奧大學(xué)的研究人員人工合成了一種名為ABB的蛋白，也會轉(zhuǎn)變成淀粉樣原纖維蛋白。在某些動物的器官和組織內(nèi)不受控制地沉積，從而可能引發(fā)阿爾茨海默病等疾病。如果能使體液中帶電荷的分子增多，改變異常蛋白分子的離子力，控制體溫和酸堿度，就有可能抵消某些危險的靜電力作用，使淀粉樣原纖維蛋白不會演變成異常結(jié)構(gòu)，從而防止阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生。研究人員最近發(fā)現(xiàn)，一項基于免疫的抗阿爾茨海默病（AD）療法不僅能去除引起這種疾病的腦堵塞蛋白斑塊，而且還可針對這種疾病的特點發(fā)動細(xì)胞的蛋白廢物處理系統(tǒng)以除去蛋白紊亂的腦細(xì)胞。高葉酸攝取與阿爾茨海默病的風(fēng)險降低相關(guān)聯(lián)。

美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病科Reisberg等的研究首次證實,美金剛(memantine,Ebixa)對中~重度阿爾茨海默病(AD)有顯著長期療效。進(jìn)展

最近有報道，阿爾茨海默病能夠通過眼中的指示蛋白而被早期檢測，

哈佛醫(yī)學(xué)院Lee

Goldstein和他的同事們發(fā)表在Lancet上的一篇文獻(xiàn)報道，beta淀粉樣蛋白能夠在晶狀體和眼睛環(huán)境液體中發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)是阿爾茨海默病的標(biāo)志。大量的流行病調(diào)查和生物學(xué)證據(jù)表明吸煙與阿爾茨海默病存在負(fù)性相關(guān)關(guān)系。消瘦加快可能是阿爾茨海默病先兆之一最近，日本東京神經(jīng)科學(xué)學(xué)院的YoshioOkura博士所領(lǐng)銜的課題研究組研制出一種可以用來預(yù)防阿爾茨海默病的AβDNA疫苗，并且已在實驗鼠模型中得以證實其效果及安全性。研究人員報告，較高的胰島素水平與腦脊液中的炎癥標(biāo)志物水平和β淀粉樣物增加相關(guān)，提示高胰島素血癥與阿爾茨海默病（AD）之間的因果關(guān)系。結(jié)語目前臨床治療阿爾茨海默病首選膽堿酯酶抑制劑，同時可根據(jù)病情聯(lián)合應(yīng)用抗氧自由基藥物、腦細(xì)胞代謝激活劑等，進(jìn)行綜合治療，但大多只能緩解AD癥狀。根據(jù)AD的病因、發(fā)病機(jī)制研究，今后研究的熱點是抗Aβ治療和tau蛋白去磷酸化治療，針對AD病因的研究是未來發(fā)展的方向。謝謝大家!Thankyou!王某，女，65歲，已婚，退休高級教師，大專文化。因記憶力減退兩年余，性格改變半年于2001年4月5日入院?，F(xiàn)病史：患者原在當(dāng)?shù)啬持攸c中學(xué)教初中數(shù)學(xué)，5年前（60歲）退休，在家給學(xué)生進(jìn)行一周二次家教輔導(dǎo)，偶爾擔(dān)任代課老師，生活正常。一年后自覺記憶減退，所閱讀書籍中的一些新題型內(nèi)容不能記憶，學(xué)生反映對其講解不能理解，有時甚至有錯誤。患者自覺輔導(dǎo)學(xué)生壓力較大，逐漸出現(xiàn)失眠多夢，精神不振，頭昏、疲倦感，曾在外院就診，按“神經(jīng)衰弱、頸椎病”治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)?；颊呒凹胰司J(rèn)