藥物代謝動(dòng)力學(xué)非線性(第五章)課件

第五章非線性藥物動(dòng)力學(xué)臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸，甲氧萘丙酸等）；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過(guò)去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥物代謝酶具有可飽和性，其次腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性（dosedependent），此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過(guò)程，一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比變化。上述這些情況在藥動(dòng)學(xué)上被稱之為非線性動(dòng)力學(xué)（nonlinearpharmacokinetics）。非線性藥物動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)臨床上一些治療指數(shù)較窄的藥物（如苯妥英等）來(lái)說(shuō)意義非常重大，了解它們的藥動(dòng)學(xué)特征，有利于避免出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和保證臨床療效。目前新藥的藥動(dòng)學(xué)研究中規(guī)定，必須對(duì)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，即研究不同劑量下藥物的藥動(dòng)學(xué)行為是否發(fā)生變化，有時(shí)還需研究藥物在中毒劑量下的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。第一節(jié)非線性藥物消除一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的表達(dá)方法藥物的生物轉(zhuǎn)化，腎小管主動(dòng)分泌及膽汁的分泌，通常需要酶或載體系統(tǒng)參與，這些系統(tǒng)相對(duì)于底物有較高的專屬性，且能力有一定的限度，即具有飽和性，通常這些飽和過(guò)程的動(dòng)力學(xué)可以用米氏方程來(lái)表征C指血藥濃度；Vm為酶促反應(yīng)的最大速率，其單位為濃度/時(shí)間；Km為米氏速率常數(shù)，其單位為濃度，其定義為酶促反應(yīng)達(dá)到最大速率一半時(shí)的血藥濃度。1．當(dāng)劑量或濃度較低時(shí)，C<<Km,此時(shí)米氏方程分母中的C可以忽略不計(jì)，則上式可簡(jiǎn)化為此時(shí)相當(dāng)于一級(jí)過(guò)程。由圖5-1可見(jiàn)，低濃度時(shí)logC-t為一直線。2．當(dāng)劑量或濃度較高時(shí)，C》Km分母中的Km可以忽略不計(jì)，則（5-1）式簡(jiǎn)化為此時(shí)相當(dāng)于零級(jí)過(guò)程，由圖5-1可見(jiàn)，高濃度時(shí)logC幾乎不隨t變化，原因是酶的作用出現(xiàn)飽和，此時(shí)t1/2與初濃度成正比關(guān)系即t1/2隨C0而遞增。3．當(dāng)劑量或濃度適中時(shí)，則（5-1）式不變此時(shí)藥物在體內(nèi)的消除呈現(xiàn)為混合型。LogC-t為一曲線，見(jiàn)圖5-1二、動(dòng)力學(xué)特征據(jù)上所述，可將非線性藥物動(dòng)力學(xué)的動(dòng)力學(xué)特征總結(jié)如下：1．高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程。2．低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過(guò)程。3．消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)。4．AUC與劑量不成比例。圖5-2非線性動(dòng)力學(xué)與線性動(dòng)力學(xué)的logC-t圖比較圖5-3線性與非線性動(dòng)力學(xué)的AUC與劑量X0間的關(guān)系第二節(jié)米氏參數(shù)的估算方法一、對(duì)米數(shù)方程兩端取倒數(shù)，以dC/dt的倒數(shù)作圖可得一條直線，從截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。（5－14）2．對(duì)米氏方程兩端取倒數(shù)后×C4．生物半衰期法由半衰期公式圖5－4

不同方法計(jì)算米氏參數(shù)的示意圖5．計(jì)算機(jī)擬合法最小二乘法對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合求出Km和Vm。上式經(jīng)變換后可得到不同形式的方程穩(wěn)態(tài)濃度給藥速率函數(shù)多次給藥后，體內(nèi)藥量不斷增加，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，進(jìn)入和消除到達(dá)平衡，血為穩(wěn)態(tài)水平Css。于是dc/dt=0，則當(dāng)給藥速率R很小,CSS速率呈線性，便隨著R增加逐步呈非線性藥物R接近Rmax，達(dá)到酶飽和時(shí)，CSS急驟上升。2、利用R和R/Css的關(guān)系式：第四節(jié)非線性藥物吸收藥物的吸收過(guò)程至少有兩三種機(jī)制參與，被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。而主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又分為主動(dòng)吸收和主動(dòng)外排。大多數(shù)藥物的吸收是通過(guò)在小腸粘膜的被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入到血液的；一部分藥物的吸收是靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)完成的，如β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和ACE抑制劑依那普利等可通過(guò)腸粘膜上皮細(xì)胞腔面的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEPT1的攝取而得到吸收；另一些藥物在進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞或血液后又通過(guò)P-gp或MRP等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌至腸腔。第五節(jié)非線性藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展一、最近發(fā)現(xiàn)的一些非線性消除的藥物近年來(lái)又有一些非線性藥物代謝的新的研究報(bào)靜注0.2mg/kg,0.4mg/kgand0.8mg/kg三種劑量的半衰期分別為0.61,0.72and1.07h，其AUC增大的比例超過(guò)劑量增加的比例，MRT也隨劑量增加而延長(zhǎng)，類(lèi)似的情況也在抗微生物藥voriconazole，抗老年癡呆癥藥rivastigmine,(fluvastatin),抗癌藥表皮生長(zhǎng)因子抗體C225、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑NB-506等，和HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶藥Efavirnz等。四、藥物的非線性結(jié)合研究除了對(duì)吸收和代謝方面的研究外，最近也注意到了蛋白結(jié)合引起的非線性代謝。如對(duì)一種新的青霉素類(lèi)藥物MK-