手性藥物的結(jié)晶拆分方法

有些人錯(cuò)過(guò)了，永遠(yuǎn)無(wú)法在回到從前;有些人即使遇到了，永遠(yuǎn)都無(wú)法在一起，這些都是一種刻骨銘心的痛！每一個(gè)人都有青春，每一個(gè)青春都有一個(gè)故事，每個(gè)故事都有一個(gè)遺憾，每個(gè)遺憾都有它的青春美。方茴說(shuō)：“可能人總有點(diǎn)什么事，是想忘也忘不了的?！狈杰钫f(shuō)：“那時(shí)候我們不說(shuō)愛(ài)，愛(ài)是多么遙遠(yuǎn)、多么沉重的字眼啊。我們只說(shuō)喜歡，就算喜歡也是偷偷摸摸的?！狈杰钫f(shuō)：“我覺(jué)得之所以說(shuō)相見(jiàn)不如懷念，是因?yàn)橄嘁?jiàn)只能讓人在現(xiàn)實(shí)面前無(wú)奈地哀悼傷痛，而懷念卻可以把已經(jīng)注定的謊言變成童話(huà)。”在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。手性藥物的結(jié)晶拆分方法一一直接結(jié)晶法逆向結(jié)晶法在優(yōu)先結(jié)晶法中，通過(guò)加入不溶的添加物即晶種形成晶核，加快或促進(jìn)與之晶型或立體構(gòu)型相同的對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的生長(zhǎng)。而逆向結(jié)晶法則是在外消旋體的飽和溶液中加入可溶性某一種構(gòu)型的異構(gòu)體［如(R)一異構(gòu)體］，添加的(R)一異構(gòu)體就會(huì)吸附到外消旋體溶液中的同種構(gòu)型異構(gòu)體結(jié)晶體的表面，從而抑制了這種異構(gòu)體結(jié)晶的繼續(xù)生長(zhǎng)，而外消旋體溶液中相反構(gòu)型的(S)一異構(gòu)體結(jié)晶速度就會(huì)加快，從而形成結(jié)晶析出。例如在外消旋的酒石酸鈉銨鹽的水溶液中溶入少量的(S)一(一)一蘋(píng)果酸鈉銨或(S)—(一)一天冬酰胺時(shí)，可從溶液中結(jié)晶得到(R，R)—(十)一酒石酸鈉銨。逆向結(jié)晶中的添加物必須和溶液中的化合物在結(jié)構(gòu)和構(gòu)型上有相關(guān)之處。這樣所添加的物質(zhì)才能嵌入生長(zhǎng)晶體的晶格中，取代其正常的晶格組分并能阻止該晶體的生長(zhǎng)。逆向結(jié)晶是一種晶體生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，添加物的加入造成了結(jié)晶速度上的差別。由于逆向結(jié)晶是晶體生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)的現(xiàn)象，因此當(dāng)結(jié)晶時(shí)間無(wú)限制的延長(zhǎng)下之，最終得到的仍是外消旋的晶體。從化合物的性質(zhì)上來(lái)看，逆向結(jié)晶只能用于能形成聚集體的化合物。在結(jié)晶法的拆分過(guò)程中，若能將優(yōu)先結(jié)晶法中“加入某種單一對(duì)映異構(gòu)體晶體可誘導(dǎo)相同構(gòu)型結(jié)晶生長(zhǎng)”的原理和逆向結(jié)晶中“加入另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體溶液可抑制相同構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體生長(zhǎng)”的原理相結(jié)合，可使結(jié)晶拆分的效率大大提高手性藥物的結(jié)晶拆分方法一一直接結(jié)晶法優(yōu)先結(jié)晶法優(yōu)先結(jié)晶方法(preferentialcrystallization)是在飽和或過(guò)飽和的外消旋體溶液中加入一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的晶種，使該對(duì)映異構(gòu)體稍稍過(guò)量因而造成不對(duì)稱(chēng)環(huán)境，結(jié)晶就會(huì)按非稍的過(guò)程進(jìn)行，這樣旋光性與該晶種相同的異構(gòu)體就會(huì)從溶液中結(jié)晶出來(lái)。優(yōu)先結(jié)晶方法是在巴士德的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的。文獻(xiàn)最早報(bào)道的優(yōu)先結(jié)晶方法是用于腎上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用該方法分離得到鹽酸組氨酸，使人們認(rèn)識(shí)到該方法的實(shí)用性。但直到1963年工業(yè)化學(xué)家Secor對(duì)該方法進(jìn)行綜述后，才引起人們關(guān)注并逐漸發(fā)展成為眾所周知的科學(xué)實(shí)用方法。Secor根據(jù)優(yōu)先結(jié)晶法是聚集物的結(jié)晶的原理，可用其溶解度曲線(xiàn)的相圖來(lái)進(jìn)行結(jié)晶分離過(guò)程的分析。20世紀(jì)60~70年代，優(yōu)先結(jié)晶方法在工業(yè)生產(chǎn)上大規(guī)模的用于由丙烯腈制備L一谷氨酸的拆分，每年的產(chǎn)量可達(dá)1.3萬(wàn)噸。這一技術(shù)不僅在工業(yè)生產(chǎn)上有非常顯著的應(yīng)用價(jià)值，在'實(shí)驗(yàn)室也可用于拆分?jǐn)?shù)克到數(shù)十克的光學(xué)活性的化合物。應(yīng)當(dāng)指出的是，優(yōu)先結(jié)晶方法僅適用于拆分能形成聚集體的外消旋體，而且該聚集體是穩(wěn)定的結(jié)晶形式。換句話(huà)講，假若該外消旋體可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的溫度范圍內(nèi)，只可以以聚集物的形式結(jié)晶出來(lái)，而刁；是產(chǎn)生外消旋化合物的結(jié)晶。例如鹽酸組氨酸在45°C以上溫度進(jìn)行的優(yōu)先結(jié)晶拆分。減肥藥物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前體去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究說(shuō)明了優(yōu)先結(jié)晶拆分的局限性。在對(duì)(6)和(7)與非手性的有機(jī)酸形成的50多個(gè)鹽進(jìn)行聚集物性質(zhì)研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有五個(gè)(6)的鹽和三個(gè)(7)的鹽是聚集體，但其中有兩個(gè)鹽不能使用優(yōu)先結(jié)晶法結(jié)晶，這兩個(gè)鹽是(6)的苯氧乙酸鹽和(7)的二氯乙酸鹽。(6)的苯氧乙酸鹽在室溫下以不穩(wěn)定的聚集體和穩(wěn)定的外消旋化合物的形式發(fā)生共結(jié)晶，而(7)的二氯乙酸鹽在結(jié)晶過(guò)程中會(huì)發(fā)生異手性(heterochiralgrowth)生長(zhǎng)，即一種對(duì)映異構(gòu)體的晶體生長(zhǎng)在另一種異構(gòu)體晶體的表面，得到晶體的光學(xué)純度很低。聚集體通常在一定的溫度范圍內(nèi)是穩(wěn)定的，一旦超過(guò)該溫度范圍則叫咱S形成聚集體的亞穩(wěn)態(tài)的形式，這種亞穩(wěn)態(tài)的形式也可以用優(yōu)先結(jié)晶的方法拆分，但得到的將是亞穩(wěn)態(tài)多晶型的形式。例如鹽酸組氨酸在25C時(shí)的結(jié)晶。也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)一3一羥基丙酸(8)，可以形成熱力學(xué)穩(wěn)定的聚舊體的形式，但在溶劑中結(jié)晶時(shí)總是生成亞穩(wěn)態(tài)的外消旋化合物，而且該外消旋化合物的溶解度約是其對(duì)映異構(gòu)體的7倍，這種情況難以用優(yōu)先結(jié)晶法進(jìn)行結(jié)晶。優(yōu)先結(jié)晶法是一種高效、簡(jiǎn)單而又快捷的拆分方法，晶種的加入造成兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體具有不同的結(jié)晶速率是該動(dòng)態(tài)過(guò)程控制的關(guān)鍵。延長(zhǎng)結(jié)晶時(shí)間可提高產(chǎn)品的產(chǎn)率，但產(chǎn)品的光學(xué)純度有所下降。從優(yōu)先結(jié)晶法中得到晶體后，如要進(jìn)一步提高產(chǎn)物的光學(xué)純度，可“噢，居然有土龍肉，給我一塊!”老人們都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壯如虎的成年人則是一陣笑罵，數(shù)落著自己的孩子，拎著骨棒與闊劍也快步向自家中走去。石村不是很大，男女老少加起來(lái)能有三百多人，屋子都是巨石砌成的，簡(jiǎn)樸而自然。在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。有些人錯(cuò)過(guò)了，永遠(yuǎn)無(wú)法在回到從前;有些人即使遇到了，永遠(yuǎn)都無(wú)法在一起，這些都是一種刻骨銘心的痛！每一個(gè)人都有青春，每一個(gè)青春都有一個(gè)故事，每個(gè)故事都有一個(gè)遺憾，每個(gè)遺憾都有它的青春美。方茴說(shuō)：“可能人總有點(diǎn)什么事，是想忘也忘不了的，方茴說(shuō)：“那時(shí)候我們不說(shuō)愛(ài)，愛(ài)是多么遙遠(yuǎn)、多么沉重的字眼啊。我們只說(shuō)喜歡，就算喜歡也是偷偷摸摸的，方茴說(shuō)：“我覺(jué)得之所以說(shuō)相見(jiàn)不如懷念，是因?yàn)橄嘁?jiàn)只能讓人在現(xiàn)實(shí)面前無(wú)奈地哀悼傷痛，而懷念卻可以把已經(jīng)注定的謊言變成童話(huà)，在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。經(jīng)過(guò)反復(fù)的重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)。在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，尤其在工、限生產(chǎn)過(guò)程中，利用優(yōu)先結(jié)晶方法的特點(diǎn)進(jìn)行循環(huán)往復(fù)的結(jié)晶分離。這一方法從20世紀(jì)50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中間體D一蘇型?1一對(duì)硝基苯基一2一氨基一1，3一丙二醇(10)的拆分，至今工業(yè)生產(chǎn)中仍然在使用。循環(huán)優(yōu)先結(jié)晶方法又稱(chēng)為“交*誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法”。拆分時(shí)，先將外消旋的D,L一蘇型一1一對(duì)硝基苯基一2一氨基一1，3一內(nèi)二醇(俗稱(chēng)氨基醇)制成過(guò)飽和溶液，向過(guò)飽和溶液中加入其中任何一種較純的旋光體結(jié)晶(如右旋氨基醇)作為晶種，通過(guò)冷卻使右旋體析出，析出的右旋體遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于所加入的右旋體的量，迅速進(jìn)行分離得到光學(xué)純的右旋氨基醇。由于右旋體的大量析出，使溶液中左旋體的量多于右旋體，再往溶液中加入外消旋的氨基醇使其成為過(guò)飽和溶液，重復(fù)如前的操作，則可得到大量的左旋體的氨基醇。如此可交*循環(huán)拆分多次。工業(yè)上利用循環(huán)優(yōu)先結(jié)晶方法進(jìn)行拆分的應(yīng)用實(shí)例還有，如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴(methyldopa，11)，默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氫鹽通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶拆分法進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)；另一方面，甲基多巴拆分后的無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體D-甲基多巴需經(jīng)過(guò)消旋化轉(zhuǎn)變成外消旋的下基多巴，其轉(zhuǎn)變后的中間體a一乙酰氨基-a一香草墓丙腈(12)也是通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶拆分法進(jìn)行拆分。優(yōu)先結(jié)晶方法還廣泛地用于氨基酸的拆分，通常先將氨基酸轉(zhuǎn)化為鈉鹽、鹽酸或硫酸鹽再進(jìn)行拆分。其他應(yīng)用優(yōu)先結(jié)晶方法的例子還有氫化苯偶姻的拆分等。優(yōu)先拆分法效率的高低可用拆分指數(shù)(resolutionindex，R1)來(lái)進(jìn)行計(jì)價(jià)。拆分指數(shù)定義為：所得拆分產(chǎn)物的質(zhì)量(以純對(duì)映開(kāi)構(gòu)體計(jì)算W產(chǎn)物)與該對(duì)映異構(gòu)體最初時(shí)過(guò)量(E過(guò)量)RI=[W產(chǎn)物乂￡?一W晶種]/E過(guò)量其中，ep為對(duì)映體純度(enantiomericpurity)，等同于e.e.。當(dāng)RI=1時(shí)，只相當(dāng)于回收了所有過(guò)量加入的對(duì)映異構(gòu)體；只有當(dāng)RIN1時(shí)，才能認(rèn)為優(yōu)先結(jié)晶拆分是有效率的。影響優(yōu)先結(jié)晶拆分的因素有以下幾點(diǎn)。外消旋體的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)比形成共價(jià)外消旋體更容易通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶法拆分。溶解度比(ax=SR/SA，SR和SA分別為外消旋體和一種對(duì)映異構(gòu)體的溶解度)小于2時(shí)比大于2更有利于優(yōu)先結(jié)晶法拆分。因?yàn)楫?dāng)外消旋體的溶解度小于對(duì)映異構(gòu)體的溶解度時(shí)，可擴(kuò)大溶解度曲線(xiàn)圖中可用于優(yōu)先結(jié)晶的區(qū)域。適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣葘?duì)促進(jìn)晶體的生長(zhǎng)有利，但若一味地提高攪拌速度會(huì)使所不期望的對(duì)映異構(gòu)體也自發(fā)的成核結(jié)晶析出，降低了產(chǎn)品的光學(xué)純度。所使用晶種的顆粒大小和組成必須均。盡可能減少溶液中存在的其他粒子和顆粒，以免成為所不期望的晶核影響結(jié)晶。手性藥物的結(jié)晶拆分方法一一直接結(jié)晶法自發(fā)結(jié)晶拆分法自發(fā)結(jié)晶拆分(spontaneousresolution)是指當(dāng)外消旋體在結(jié)晶的過(guò)程中，自發(fā)的形成聚集體。這種結(jié)晶方式是在平衡條件下進(jìn)行的，不管是在慢速結(jié)晶條件還是加晶種誘導(dǎo)的快速結(jié)晶條件下，兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體都以對(duì)映結(jié)晶的形式等量地自發(fā)析出。由于形成的聚集體結(jié)晶是對(duì)映結(jié)晶，結(jié)晶體之間也是互為鏡像的關(guān)系，可用人工的方法將兩個(gè)對(duì)映體分開(kāi)。最早巴士德報(bào)道的拆分方法就是這種方法。自發(fā)結(jié)晶方法的先決條件是外消旋體必須能形成聚集體，這樣才能利用所生成的結(jié)晶體之間互為鏡像的關(guān)系而將其拆分。但在實(shí)際情況下，大概只有5%—10%的有機(jī)化合物能形成聚集體。為了能增加生成這種聚集體的可能性，叮將非聚集體的化合物通過(guò)衍生化的方法(通常是使其成鹽)轉(zhuǎn)變成具有聚集體的特性，，對(duì)于在常溫條件下為液態(tài)的化合物也可以采用這樣的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂芯奂w性質(zhì)的固體。例如將e-苯乙胺(1)生成硫酸鹽(3)或與肉桂酸生成鹽(4)，將a一苯乙醇(2)和3,5—二硝基苯甲酸形成酯(5)可得到具有聚集體性質(zhì)的固體。然而自發(fā)結(jié)晶的方法要求所生成的結(jié)晶必須要有一定的形狀，否則無(wú)法分離，其應(yīng)明顯然有極大的局限性，“噢，居然有土龍肉，給我一塊!”老人們都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壯如虎的成年人則是一陣笑罵，數(shù)落著自己的孩子，拎著骨棒與闊劍也快步向自家中走去。石村不是很大，男女老少加起來(lái)能有三百多人，屋子都是巨石砌成的，簡(jiǎn)樸而自然。在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。有些人錯(cuò)過(guò)了，永遠(yuǎn)無(wú)法在回到從前;有些人即使遇到了，永遠(yuǎn)都無(wú)法在一起，這些都是一種刻骨銘心的痛！每一個(gè)人都有青春，每一個(gè)青春都有一個(gè)故事，每個(gè)故事都有一個(gè)遺憾，每個(gè)遺憾都有它的青春美。方茴說(shuō)：“可能人總有點(diǎn)什么事，是想忘也忘不了的，方茴說(shuō)：“那時(shí)候我們不說(shuō)愛(ài)，愛(ài)是多么遙遠(yuǎn)、多么沉重的字眼啊。我們只說(shuō)喜歡，就算喜歡也是偷偷摸摸的，方茴說(shuō)：“我覺(jué)得之所以說(shuō)相見(jiàn)不如懷念，是因?yàn)橄嘁?jiàn)只能讓人在現(xiàn)實(shí)面前無(wú)奈地哀悼傷痛，而懷念卻可以把已經(jīng)注定的謊言變成童話(huà)，在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。故很少使用。但是若在這種能生成聚集體的溶液中加入某一純的對(duì)映異構(gòu)體晶種，使其平衡的結(jié)晶過(guò)程變?yōu)榉瞧胶膺^(guò)程，叮使該對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)先結(jié)晶析出，這引是優(yōu)先結(jié)晶方法。外消旋體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分在外消旋體的拆分中，假若其中某一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體被100%的拆分出來(lái)，其拆分的產(chǎn)率最高也只能達(dá)到50%，而另外一半的對(duì)映異構(gòu)體將成為廢物被浪費(fèi)掉。實(shí)際應(yīng)用中常將所不需要的構(gòu)型的化合物進(jìn)行外消旋化，以便繼續(xù)拆分和利用。如果將拆分和外消旋化的過(guò)程同時(shí)進(jìn)行，則一次就可以拆分得到超過(guò)50%產(chǎn)率的對(duì)映異構(gòu)體，也有稱(chēng)之為動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。外消旋體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化有兩種情況。一級(jí)不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化指在外部手性試劑的作用下，溶液中對(duì)映異構(gòu)體之間的平衡發(fā)生移動(dòng)，產(chǎn)生非等量的關(guān)系，形成外消旋體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分。這種轉(zhuǎn)化通常發(fā)生在非對(duì)映異構(gòu)體之間，將在后面的內(nèi)容中加以敘述。二級(jí)不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化指在平衡混合物中，其十一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體自發(fā)緩慢的結(jié)晶或加入純對(duì)映異構(gòu)體晶種結(jié)晶時(shí)，由于其結(jié)晶速度比平衡速度慢，則溶液中的平衡不斷被打破，形成外消旋體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)?；徒Y(jié)晶拆分。這種情況又被稱(chēng)為“結(jié)晶誘導(dǎo)的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化”是將外消旋體轉(zhuǎn)變成單一純對(duì)映異構(gòu)體（圖6-5）。最早使用該方法的例子是外消旋體季銨鹽（13）的拆分。將（13）的氯仿溶液在室溫下讓具緩慢自發(fā)結(jié)晶數(shù)個(gè)月后，得到一個(gè)對(duì)映異構(gòu)純的晶體，而結(jié)晶后的母液仍保持外消旋的性質(zhì)。因?yàn)樵谠撊芤褐兴５哪撤N對(duì)映異構(gòu)體發(fā)生消旋化所致。外消旋體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分相結(jié)合的方法最適合用于a-3性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在堿性條件下，羰基a—手性碳原子上的H原子通過(guò)烯醇化發(fā)生外消旋。例如，對(duì)甲氧基苯基芐酮（14）在堿性條件下可發(fā)生外消旋體的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化。植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（paclobutraz01）的前體酮（15）的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和結(jié)晶也是利用堿性條件的作用。非甾體抗炎藥物萘普生（naproxen）的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化和拆分則是在熔融條件下進(jìn)行的。將萘普生甲酯（16）和甲醇鈉在70°C下熔融，快速冷卻至67^加入（+）—萘普生甲酯的晶種使其結(jié)晶，可得到87%產(chǎn)率的（+）—萘普生甲酯。（+）—萘普生甲酯是一個(gè)聚集體，其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體單體的結(jié)晶將同時(shí)伴隨著另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的消旋化。使用萘普生的乙胺鹽溶液也可以得到同樣的結(jié)果，拆分的收率可達(dá)到90%。非對(duì)映異構(gòu)體的形成和拆分原理利用外消旋體（式6-1中dlA）的化學(xué)性質(zhì)仗其與某一光學(xué)活性試劑（拆分劑）（式6—1中dB）作用以生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后利用兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度差異，將它們分離，最后再脫去拆分劑，便可以分別得到一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。這是一種經(jīng)典的應(yīng)用最廣的方法迄今為止，大多數(shù)光學(xué)活性藥物的生產(chǎn)均用此方法。適用十這種光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。按式6—1，當(dāng)A和B形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽（式6-1中，dA?dB和lA?dB）時(shí)，若兩者的旋光方向一致，則此種類(lèi)型的鹽稱(chēng)為p鹽：旋光方向相反的A和B所形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽稱(chēng)為n鹽。在通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體的拆分方法中，拆分劑的選擇是一個(gè)重要的影響因素。使用非對(duì)映異構(gòu)體熬進(jìn)行的拆分是以所生成鹽溶解度之間的不同為基礎(chǔ)的，在拆分過(guò)程中當(dāng)A和B混合在一起進(jìn)行成鹽時(shí)，由于使用的溶劑不同，有時(shí)是n鹽的結(jié)晶先形成，有時(shí)則是p鹽的結(jié)晶先形成。在對(duì)扁桃酸和a—苯乙胺形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的拆分研究中，人們認(rèn)為這種差“噢，居然有土龍肉，給我一塊!”老人們都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壯如虎的成年人則是一陣笑罵，數(shù)落著自己的孩子，拎著骨棒與闊劍也快步向自家中走去。石村不是很大，男女老少加起來(lái)能有三百多人，屋子都是巨石砌成的，簡(jiǎn)樸而自然。在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。有些人錯(cuò)過(guò)了，永遠(yuǎn)無(wú)法在回到從前;有些人即使遇到了，永遠(yuǎn)都無(wú)法在一起，這些都是一種刻骨銘心的痛！每一個(gè)人都有青春，每一個(gè)青春都有一個(gè)故事，每個(gè)故事都有一個(gè)遺憾，每個(gè)遺憾都有它的青春美。方茴說(shuō)：“可能人總有點(diǎn)什么事，是想忘也忘不了的，方茴說(shuō)：“那時(shí)候我們不說(shuō)愛(ài)，愛(ài)是多么遙遠(yuǎn)、多么沉重的字眼啊。我們只說(shuō)喜歡，就算喜歡也是偷偷摸摸的，方茴說(shuō)：“我覺(jué)得之所以說(shuō)相見(jiàn)不如懷念，是因?yàn)橄嘁?jiàn)只能讓人在現(xiàn)實(shí)面前無(wú)奈地哀悼傷痛，而懷念卻可以把已經(jīng)注定的謊言變成童話(huà)，在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。別的形成是由于其中一種化合物的分子穿過(guò)了另一種化合物的晶格所致。晶體X射線(xiàn)結(jié)晶學(xué)的研究揭示在不同鹽的晶體中存在著氫鍵的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這種氫鍵網(wǎng)絡(luò)不僅存在在每個(gè)晶胞之間，而且也存在在許多的離子柱狀物中。氫鍵加上陽(yáng)離子和陰離子的苯環(huán)之間的范德華力構(gòu)成了非對(duì)映異構(gòu)體鹽固體之間的溶解度差異。根據(jù)非對(duì)映異構(gòu)體之間溶解度差異進(jìn)行的拆分方法，必須有兩個(gè)必備的條件：①所形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽中至少有一個(gè)能夠結(jié)晶：②兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度差別必須顯著。而對(duì)這兩個(gè)條件影響最大的還是結(jié)晶所使用的溶劑。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)用二甲氧基士的寧作拆分劑拆分2,2’一二甲基一6,6'一二羧酸基聯(lián)苯時(shí)，在非特異性的溶劑中未能成功；當(dāng)改用甲醇一丙酮(7：3)作溶劑拆分時(shí)得到約100%e.e..值的(S)—(+)一異構(gòu)體。將從母液中回收的鹽用丙酮結(jié)晶可得到約99%e.e.值的(R)—(一)一異構(gòu)體。當(dāng)溶解度差別比較大時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體鹽只需通過(guò)用溫?zé)岬娜軇_洗或簡(jiǎn)單的研磨即可分離，而不需要重結(jié)晶。但是在拆分過(guò)程中有兩種情況會(huì)妨礙拆分的正常進(jìn)行。①如果兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體之間可能發(fā)生相互作用生成復(fù)鹽或加成化合物，其結(jié)果會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體同時(shí)結(jié)晶析出，得到消旋體的結(jié)晶。②兩種非對(duì)映異構(gòu)體在固態(tài)情況下可能發(fā)生部分混合形成固體溶液，也會(huì)達(dá)不到拆分的效果。在式6-1中使用光學(xué)活性的拆分劑B來(lái)拆分外消旋體A，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中也可以用光學(xué)活性的A作為拆分劑來(lái)拆分外消旋體B，這一過(guò)程稱(chēng)為“交互拆分”(reciprocalresolution)o例如，通常是用(一)一麻黃堿［(—)—Eph］來(lái)拆分外消旋的N一芐氧羰基丙氨酸［(土)一Z—AIa)，但也可以用(一)一或(+)一的從芐氧羰基丙氨酸來(lái)拆分外消旋的麻黃堿。另一個(gè)對(duì)經(jīng)典的拆分方法進(jìn)行的重要改進(jìn)是“相互拆分”(mutualresolution)的方法。在這一新的方法中采用外消旋體［(土)一B］來(lái)代替試驗(yàn)中原有的光學(xué)活性體［(一)一或(+)—B］作為拆分劑。這樣拆分劑和待拆分的化合物都是外消旋體，拆分劑和待拆分的化合物之間相互進(jìn)行拆分，同時(shí)形成四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體dA?dB、dA.lB、lA?dB和lA?lB。在拆分過(guò)程中，當(dāng)兩個(gè)外消旋體溶解在溶劑中時(shí)，有兩對(duì)對(duì)映異構(gòu)體互相平衡著，利用其中一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的溶解度小，如果(dA?dB)/(lA?lB)對(duì)映體溶解度較小，則可以加入(dA?dB)或(lA?lB)晶種，使其中一種同構(gòu)型的鹽優(yōu)先析出。此時(shí)在溶液中還存在著一個(gè)溶解度較小的鹽和另一對(duì)溶解度較大對(duì)映體鹽，采用上述加入晶種的結(jié)晶方法就可以得到四個(gè)光學(xué)活性化合物。這種改進(jìn)了的相互拆分方法不必需要提供光學(xué)純的拆分劑，省去了繁瑣的操作，使拆分方法更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用。但需指出的是該方法使用的前提條件是使用拆分劑的逆向拆分必須是可行的。有關(guān)麻黃堿和N一芐氧羰酰丙氨酸的正常拆分、交互拆分及相互拆分的結(jié)果見(jiàn)表6—2o制藥工業(yè)的生產(chǎn)中使用相互拆分的方法進(jìn)行磷霉素(fosfomycin)的拆分，用(土)一a一苯乙胺為拆分劑得到(一)一磷霉素一(+)—a一苯乙胺的結(jié)晶，經(jīng)氫氧化鈉解析得到(一)一磷霉索(20)。上面所討論的使用拆分劑進(jìn)行拆分的方法中，拆分試劑的用量都是化學(xué)計(jì)量的，即被拆分的化合物和拆分劑是等摩爾比，為了提高拆分劑的有效利用率，有文獻(xiàn)報(bào)道采用半量拆分方法。半量拆分法中拆分劑的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用無(wú)光學(xué)活性的酸和堿。此法的優(yōu)點(diǎn)不僅節(jié)約了拆分劑的用量，而且有時(shí)可增大溶解度的差異。因?yàn)榇朔ǖ娜芤褐写嬖谒姆N鹽的平衡，所以又稱(chēng)之為“平衡法”。dlA+dB+KOH>lA?dB+K?dA+H2O或dlB+dA+HCldA?dB+dB?HCI“噢，居然有土龍肉，給我一塊!”老人們都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壯如虎的成年人則是一陣笑罵，數(shù)落著自己的孩子，拎著骨棒與闊劍也快步向自家中走去。石村不是很大，男女老少加起來(lái)能有三百多人，屋子都是巨石砌成的，簡(jiǎn)樸而自然。在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。有些人錯(cuò)過(guò)了，永遠(yuǎn)無(wú)法在回到從前;有些人即使遇到了，永遠(yuǎn)都無(wú)法在一起，這些都是一種刻骨銘心的痛！每一個(gè)人都有青春，每一個(gè)青春都有一個(gè)故事，每個(gè)故事都有一個(gè)遺憾，每個(gè)遺憾都有它的青春美。方茴說(shuō)：“可能人總有點(diǎn)什么事，是想忘也忘不了的，方茴說(shuō)：“那時(shí)候我們不說(shuō)愛(ài)，愛(ài)是多么遙遠(yuǎn)、多么沉重的字眼啊。我們只說(shuō)喜歡，就算喜歡也是偷偷摸摸的，方茴說(shuō)：“我覺(jué)得之所以說(shuō)相見(jiàn)不如懷念，是因?yàn)橄嘁?jiàn)只能讓人在現(xiàn)實(shí)面前無(wú)奈地哀悼傷痛，而懷念卻可以把已經(jīng)注定的謊言變成童話(huà)，在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。也可直接使用外消旋堿的鹽酸鹽(或其他酸的鹽)和半量的光學(xué)活性酸的銨鹽(或其他無(wú)機(jī)鹽)，對(duì)被拆分的化合物為外消旋酸時(shí)正好和上面的情況相反。dBH+?1BH+?2C1—+NH4?dAdA?lB+dBH+?C1+H2O這一技術(shù)已成功的用于非甾體抗炎藥物萘普生的拆分。在拆分過(guò)程中，外消旋的萘普生和半量的手性拆分劑付-烷基葡萄糖胺以及另一半量的非手性的胺，在該系統(tǒng)中形成四個(gè)不同的鹽：(S)一酸和手性胺的鹽、(S)一酸和非手性胺的鹽、(R)一酸和手性胺的鹽、(R)一酸和非手性胺的鹽。其中只有(S)一酸和手性胺的鹽形成固體結(jié)晶析出，經(jīng)酸解析得到(S)一萘普生(21)。半量拆分方法還用于抗結(jié)核藥物乙胺丁醇的中間體2一氨基丁醇(22)的拆分。將2一氨皋丁醇和半量的2,3—二苯甲酰酒石酸、半量的鹽酸在95%乙醇中進(jìn)行結(jié)晶拆分，國(guó)內(nèi)有關(guān)研究機(jī)構(gòu)也曾對(duì)此方法進(jìn)行過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)用硫酸代替鹽酸所得到的效果更好。匈牙利專(zhuān)利報(bào)道將2一氨基丁醇和D一酒石酸以4：1的摩爾比在甲苯一甲醇混合溶劑進(jìn)行拆分，得到一個(gè)中性的鹽［由兩份(+)2一氨基丁醇與一份酒石酸生成的鹽］，效果比較好。TheLphenylalanineandDphenylalaninehasbeenbepreparedinhighopticalpuritybytreatingNacetylphenylalanineinwaterusingfreeaminoacylaseasacatalyst.Anumberofinfluencingfactorstotheresolutionreactionwerediscussed,includingpHvalue,reactiontemperature,amountofaminoacylase,concentrationofsubstrateandCo2+.Inend,Lphenylalaninewasobtainedwith98.8%opticalpurityin70.3%yield,Dphenylalaninewasobtainedwith96%opticalpurityin63%yield外消旋體的有關(guān)性質(zhì)通常認(rèn)為，對(duì)于一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體來(lái)講，除了各自的旋光方向相反、強(qiáng)度相等外，其他物理性質(zhì)應(yīng)該相同，這也就造成了所構(gòu)成的外消旋體的物理性質(zhì)完全相同。但是實(shí)際情況并不完全一樣，對(duì)映異構(gòu)體之間存在著相互作用的影響，而這種影響在稀溶液和氣相的情況下可以忽略不計(jì)，但在固態(tài)、純?nèi)芤?、濃溶液的情況下，這種影響還是比較大的。特別是在固態(tài)條件下，由于晶態(tài)外消旋體分子之間親和力的影響，造成了以下一些特殊的情況。外消旋混合物外消旋混合物(racemicmixture)又稱(chēng)為聚集體(conglomerate)，指兩個(gè)相反構(gòu)型純異構(gòu)體晶體的混合物，在結(jié)晶過(guò)程中外消旋物的兩個(gè)異構(gòu)體分別各自聚結(jié)、自發(fā)地從溶液中以純結(jié)晶的形式析出。產(chǎn)生的主要原因是由于兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子之間的親和力小于同構(gòu)型分子之間的親和力，結(jié)晶時(shí)只要其中一個(gè)構(gòu)型的分子析出結(jié)晶，在它的上面就會(huì)有與之相同構(gòu)型的結(jié)晶增長(zhǎng)上去，分別長(zhǎng)成各自構(gòu)型的晶體。形成等量的、兩種相反構(gòu)型晶體的混合物。這種聚集體也具有不對(duì)稱(chēng)的習(xí)性，各自的結(jié)晶體都呈現(xiàn)互為鏡像關(guān)系。外消旋混合物的性質(zhì)和一般混合物的性質(zhì)相似，其熔點(diǎn)低于單一純對(duì)映異構(gòu)體，溶解度大于單一純對(duì)映異構(gòu)體(圖6-1)。外消旋化合物外消旋化合物(racemiccompound)指兩種對(duì)映異構(gòu)體以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的結(jié)晶。產(chǎn)生的主要原因是由于兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子之間的親和力大于同構(gòu)型分子之間的親和力，結(jié)晶時(shí)兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子等量析出，共存于同一晶格中。由于分子間的相互作用增強(qiáng)，其熔點(diǎn)常比純的對(duì)映體高，有尖銳的熔點(diǎn)。外消旋化合物的其他物理性質(zhì)也與組成它的純對(duì)映體的物理性質(zhì)不同，其熔點(diǎn)處于熔點(diǎn)曲線(xiàn)的最高點(diǎn)，當(dāng)向外消旋化合物中加入一一些純的對(duì)映體時(shí)，會(huì)引起熔點(diǎn)的下降(圖6-2)。固態(tài)的紅外光譜也顯示差異。假外消旋體假外消旋體(pseudoracemate)是外消旋化合物的一種特殊情況，在假消旋體中兩種對(duì)映異構(gòu)體以非等量的形式存在晶格中，形成的是一種固體溶液，也稱(chēng)為外消旋固體溶液。產(chǎn)生“噢，居然有土龍肉，給我一塊!”老人們都笑了，自巨石上起身。而那些身材健壯如虎的成年人則是一陣笑罵，數(shù)落著自己的孩子，拎著骨棒與闊劍也快步向自家中走去。石村不是很大，男女老少加起來(lái)能有三百多人，屋子都是巨石砌成的，簡(jiǎn)樸而自然。在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。有些人錯(cuò)過(guò)了，永遠(yuǎn)無(wú)法在回到從前;有些人即使遇到了，永遠(yuǎn)都無(wú)法在一起，這些都是一種刻骨銘心的痛！每一個(gè)人都有青春，每一個(gè)青春都有一個(gè)故事，每個(gè)故事都有一個(gè)遺憾，每個(gè)遺憾都有它的青春美。方茴說(shuō)：“可能人總有點(diǎn)什么事，是想忘也忘不了的，方茴說(shuō)：“那時(shí)候我們不說(shuō)愛(ài)，愛(ài)是多么遙遠(yuǎn)、多么沉重的字眼啊。我們只說(shuō)喜歡，就算喜歡也是偷偷摸摸的，方茴說(shuō)：“我覺(jué)得之所以說(shuō)相見(jiàn)不如懷念，是因?yàn)橄嘁?jiàn)只能讓人在現(xiàn)實(shí)面前無(wú)奈地哀悼傷痛，而懷念卻可以把已經(jīng)注定的謊言變成童話(huà)，在村頭有一截巨大的雷擊木，直徑十幾米，此時(shí)主干上唯一的柳條已經(jīng)在朝霞中掩去了瑩光，變得普普通通了。這些孩子都很活潑與好動(dòng)，即便吃飯時(shí)也都不太老實(shí)，不少人抱著陶碗從自家出來(lái)，湊到了一起。石村周?chē)菽矩S茂，猛獸眾多，可守著大山，村人的食物相對(duì)來(lái)說(shuō)卻算不上豐盛，只是一些粗麥餅、野果以及孩子們碗中少量的肉食。的主要原因是由于同構(gòu)型分子之間與相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大，結(jié)晶時(shí)兩種構(gòu)型的分子以任意比例相互混雜析出。其熔點(diǎn)曲線(xiàn)是凸形或凹形的，理想的情況下是一條直線(xiàn)(圖6.3)。假外消旋體的物理性質(zhì)與純對(duì)映異構(gòu)體基本相同。但在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，假外消旋體的情況是比較少見(jiàn)的。外消旋體的結(jié)晶形式如圖6-4。區(qū)分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體的常用方法有：①紅外光譜法(IR);②粉末X射線(xiàn)衍射法(XRD)；③差熱分析法(DSC)。由于外消旋化合物是兩種對(duì)映異構(gòu)體以等量的形式共同存在晶格中，因此其紅外光譜、XRD譜、DSC譜與純對(duì)映異構(gòu)體相比都有較大的差別；而外消旋混合物的晶格中只含有一個(gè)構(gòu)型的分子，其紅外光譜、XRD譜、DSC譜與純對(duì)映異構(gòu)體無(wú)顯著差異。特別是外消旋化合物的DSC譜中，熔化潛熱幾乎是單一對(duì)映異構(gòu)體的1倍。利用溶解度曲線(xiàn)和熔點(diǎn)也可以區(qū)分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體。當(dāng)將外消旋體和任一純對(duì)映異構(gòu)體混合時(shí)，由于外消旋混合物具有混合物的性質(zhì)，混合后的熔點(diǎn)會(huì)升高；而外消旋化合物混合后的熔點(diǎn)會(huì)降低；假外消旋體的混合熔點(diǎn)則沒(méi)有顯著變化。這是由于外消旋混合物具有混合物的特點(diǎn)，假外消旋體屬于外消旋固體溶液的緣故。在外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體各自的飽和溶液中，加入任一純對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶后，對(duì)外消旋混合物和假外消旋體溶液，結(jié)晶不溶解；而外消旋化合物的飽和溶液中結(jié)晶會(huì)溶解，并產(chǎn)生旋光。這是由于外消旋混合物和假外消旋體的飽和溶液中，任一種純對(duì)映體都已經(jīng)處于飽和狀態(tài)，故結(jié)晶不再溶解。手性試劑(1S,2S)-(+)-N-對(duì)甲苯磺?；?1,2-二