醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：亨廷頓舞蹈癥

亨廷頓舞蹈癥（HuntingtonDisease)GeorgeHuntington

WoodyGuthrie亨廷頓舞蹈癥（HuntingtonDisease)Geor是一種遺傳神經(jīng)退化疾病病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展15年到20年

一般患者在中年發(fā)病

前言introduction亨廷頓舞蹈癥前言亨廷頓舞蹈癥

前言introduction單基因顯性遺傳病西歐發(fā)病率3-7/100,000，在某些種群中超過15/10,000。日本、中國、芬蘭以及非洲黑人中較少見。亨廷頓舞蹈癥

前言亨廷頓舞蹈癥前言introductionPedigreeofahuntingtondiseasefamily亨廷頓舞蹈癥前言Pedigreeofahuntingtondis臨床表現(xiàn)symptomsandsigns不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)智力衰減

情緒異常

臨床特征亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)智力衰減情緒異常臨床特征亨廷頓舞臨床表現(xiàn)symptomsandsigns早期情緒異常(MoodSwings)精神易激動(dòng)，易怒情感淡漠、焦慮

異常眼運(yùn)動(dòng)

抑郁

亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)早期情緒異常(MoodSwings)精神易激動(dòng)，臨床表現(xiàn)symptomsandsigns中期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)（chorea）

不自主的運(yùn)動(dòng)；走路、平衡出現(xiàn)障礙；舞蹈樣動(dòng)作、扭動(dòng)扭體動(dòng)作、抽搐、搖擺不穩(wěn)不連貫的步態(tài)；不能控制動(dòng)作的速度和力量；反應(yīng)遲鈍；語言障礙亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)中期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)（chorea）亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)symptomsandsigns晚期認(rèn)知障礙（progressivelyImpairedCognitiveFunctions）身體僵直；運(yùn)動(dòng)徐緩，持續(xù)運(yùn)動(dòng)困難；

劇烈的舞蹈癥；

體重嚴(yán)重下降；不能行走；

不能說話，吞咽困難，生活完全不能自理。亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)晚期認(rèn)知障礙（progressivelyImpa常見婚配類型常染色體顯性遺傳病男女均可發(fā)病，發(fā)病機(jī)會(huì)均等患者的后代有50%可能患病亨廷頓舞蹈癥遺傳學(xué)分析常見婚配類型常染色體顯性遺傳病男女均可發(fā)病，發(fā)病機(jī)會(huì)均等患者亨廷頓舞蹈癥發(fā)病機(jī)制患者第四號(hào)染色體上的Huntingtin基因發(fā)生變異，CAG三核甘酸重復(fù)序列過度擴(kuò)張,導(dǎo)致“亨廷頓包涵體”的有害堆積，造成腦部神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)退化?；坠?jié)、尾狀核、皮質(zhì)細(xì)胞是HD主要靶細(xì)胞。

亨廷頓舞蹈癥發(fā)病機(jī)制患者第四號(hào)染色體上的Huntingtin亨廷頓舞蹈癥

Huntingting基因單拷貝基因

定位于4p16.3

，全長約185kb；

67個(gè)外顯子；

CAG重復(fù)序列位于外顯子，編碼谷氨酰胺。亨廷頓舞蹈癥

Huntingting基因單拷貝基因亨廷頓舞蹈癥1ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggca

ggggcgggctggttccctggccagccattg

61gcagagtccgcaggctagggctgtcaatca

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121cgcggccccgcctccgccggcgcacgtctg

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181cgggtccaagatggacggccgctcaggttc

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241attgccccggtgctgagcggcgccgcgagt

cggcccgaggcctccggggactgccgtgcc

301gggcgggagaccgccatggcgaccctggaa

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361tccttccagcagcagcagcagcagcagcag

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421

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21CAGrepeatsina“normal”/usualHuntingtondiseasegeneHuntingting基因亨廷頓舞蹈癥1ttgctgtgtgaggca(CAG)<36HDgene(Huntingtin)Exon1Normalallele(CAG)>36Mutatedallele(CAG)<36HDgene(Huntingtin)Ex>40repeats，

患者,后代50%患??；36-39repeats，前突變，攜帶者及后代可能患??；29-35repeats，本人不患病，后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加；<29repeats，本人及后代均不患病。亨廷頓舞蹈癥CAG重復(fù)次數(shù)與疾病關(guān)系>40repeats，患者,后代50%患??；亨廷頓舞蹈亨廷頓舞蹈癥何時(shí)會(huì)發(fā)病？發(fā)病年齡取決于CAG重復(fù)次數(shù).CAG重復(fù)次數(shù)>42次，平均37歲發(fā)病，>100次，患者可能在2歲即發(fā)病.CAG<40次，患者發(fā)病年齡>55歲甚至更晚亨廷頓舞蹈癥何時(shí)會(huì)發(fā)病？發(fā)病年齡取決于CAG重復(fù)次數(shù).亨廷頓舞蹈癥Huntingting基因CAG擴(kuò)張?jiān)砗嗤㈩D舞蹈癥Huntingting基因CAG擴(kuò)張?jiān)鞰ary(35y.o.),Samuel(30y.o.),andAlice(29y.o.)aresiblingsat50%risktoinheritHuntingtondiseasefromtheirfather,John,whowasfoundtohaveamutablenormalallelewhenhewastestedfollowingdiagnosisofhisbrother,Bart.Allthreesiblingschosemoleculargenetictestingfollowinggeneticcounselingandneurologicevaluation.Allhavenormalneurologicexaminations.病例分析

Mary(35y.o.),Samuel(30y.oWhatdotheseresultsmean?Mary38CAGrepeatsSamuel35CAGrepeatsAlice42CAGrepeatsBartJohnMutablenormalWhatdotheseresultsmean?Mar亨廷頓舞蹈癥

致謝！亨廷頓舞蹈癥

致謝！亨廷頓舞蹈癥（HuntingtonDisease)GeorgeHuntington

WoodyGuthrie亨廷頓舞蹈癥（HuntingtonDisease)Geor是一種遺傳神經(jīng)退化疾病病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展15年到20年

一般患者在中年發(fā)病

前言introduction亨廷頓舞蹈癥前言亨廷頓舞蹈癥

前言introduction單基因顯性遺傳病西歐發(fā)病率3-7/100,000，在某些種群中超過15/10,000。日本、中國、芬蘭以及非洲黑人中較少見。亨廷頓舞蹈癥

前言亨廷頓舞蹈癥前言introductionPedigreeofahuntingtondiseasefamily亨廷頓舞蹈癥前言Pedigreeofahuntingtondis臨床表現(xiàn)symptomsandsigns不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)智力衰減

情緒異常

臨床特征亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)智力衰減情緒異常臨床特征亨廷頓舞臨床表現(xiàn)symptomsandsigns早期情緒異常(MoodSwings)精神易激動(dòng)，易怒情感淡漠、焦慮

異常眼運(yùn)動(dòng)

抑郁

亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)早期情緒異常(MoodSwings)精神易激動(dòng)，臨床表現(xiàn)symptomsandsigns中期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)（chorea）

不自主的運(yùn)動(dòng)；走路、平衡出現(xiàn)障礙；舞蹈樣動(dòng)作、扭動(dòng)扭體動(dòng)作、抽搐、搖擺不穩(wěn)不連貫的步態(tài)；不能控制動(dòng)作的速度和力量；反應(yīng)遲鈍；語言障礙亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)中期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)（chorea）亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)symptomsandsigns晚期認(rèn)知障礙（progressivelyImpairedCognitiveFunctions）身體僵直；運(yùn)動(dòng)徐緩，持續(xù)運(yùn)動(dòng)困難；

劇烈的舞蹈癥；

體重嚴(yán)重下降；不能行走；

不能說話，吞咽困難，生活完全不能自理。亨廷頓舞蹈癥臨床表現(xiàn)晚期認(rèn)知障礙（progressivelyImpa常見婚配類型常染色體顯性遺傳病男女均可發(fā)病，發(fā)病機(jī)會(huì)均等患者的后代有50%可能患病亨廷頓舞蹈癥遺傳學(xué)分析常見婚配類型常染色體顯性遺傳病男女均可發(fā)病，發(fā)病機(jī)會(huì)均等患者亨廷頓舞蹈癥發(fā)病機(jī)制患者第四號(hào)染色體上的Huntingtin基因發(fā)生變異，CAG三核甘酸重復(fù)序列過度擴(kuò)張,導(dǎo)致“亨廷頓包涵體”的有害堆積，造成腦部神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)退化?；坠?jié)、尾狀核、皮質(zhì)細(xì)胞是HD主要靶細(xì)胞。

亨廷頓舞蹈癥發(fā)病機(jī)制患者第四號(hào)染色體上的Huntingtin亨廷頓舞蹈癥

Huntingting基因單拷貝基因

定位于4p16.3

，全長約185kb；

67個(gè)外顯子；

CAG重復(fù)序列位于外顯子，編碼谷氨酰胺。亨廷頓舞蹈癥

Huntingting基因單拷貝基因亨廷頓舞蹈癥1ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggca

ggggcgggctggttccctggccagccattg

61gcagagtccgcaggctagggctgtcaatca

tgctggccggcgtggccccgcctccgccgg

121cgcggccccgcctccgccggcgcacgtctg

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181cgggtccaagatggacggccgctcaggttc

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241attgccccggtgctgagcggcgccgcgagt

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21CAGrepeatsina“normal”/usualHuntingtondiseasegeneHuntingting基因亨廷頓舞蹈癥1ttgctgtgtgaggca(CAG)<36HDgene(Huntingtin)Exon1Normalallele(CAG)>36Mutatedallele(CAG)<36HDgene(Huntingtin)Ex>40repeats，

患者,后代50%患病；36-39repeats，前突變，攜帶者及后代可能患病；29-35repeats，本人不患病，后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加；<29repeats，本人及后代均不患病。亨廷頓舞蹈癥CAG重復(fù)次數(shù)與疾病關(guān)系>40repeats，患者,后代50%患病；亨廷頓舞蹈亨廷頓舞蹈癥何時(shí)會(huì)發(fā)病？發(fā)病年齡取決于CAG重復(fù)次數(shù).CAG重復(fù)次數(shù)>42次，平均37歲發(fā)病，>100次，患者可能在2歲即發(fā)病.CAG<40次，患者發(fā)病年齡>55歲甚至更晚亨廷頓舞蹈癥何時(shí)會(huì)發(fā)病？發(fā)病年齡取決于CAG重復(fù)次數(shù).亨廷頓舞蹈癥Huntingting