生理學(xué)及病理生理學(xué)課件

生理學(xué)及病理生理學(xué)25金中初21生理學(xué)及病理生理學(xué)25金中初212

浙江大學(xué)金中初《生理學(xué)及病理生理學(xué)》課程《病理生理學(xué)》2浙江大學(xué)金中初《生理學(xué)及病理生理學(xué)》課程《病理生3應(yīng)激-2

3應(yīng)激-24HSP誘導(dǎo)生成機制（參考）

HS基因轉(zhuǎn)錄表達調(diào)控分子機制：

順式調(diào)控啟動序列：

HS反應(yīng)元件(HSE)-啟動子-HS基因

HSE:-107bp～-18bp,由3個bp重復(fù)序列“nGAAn”組成,高保守性。

HSF

(HS轉(zhuǎn)錄因子):通常HSF以單體與HSP結(jié)合(無轉(zhuǎn)錄活性),應(yīng)激時變?yōu)槿垠w(有轉(zhuǎn)錄活性)與HSE結(jié)合-激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。4HSP誘導(dǎo)生成機制（參考）HS基因轉(zhuǎn)錄表達調(diào)5圖HSP誘導(dǎo)生成的機制（參考）

啟動HS基因轉(zhuǎn)錄(HSmRNA)

和選擇翻譯表達應(yīng)激原

HSF（單體）

HSF（三體）（細(xì)胞核）生成HSP↑

結(jié)合激活HSE5圖HSP誘導(dǎo)生成的機制（參考）啟動HS基因轉(zhuǎn)錄(6HSP基本功能分子伴侶概念:一類介導(dǎo)蛋白質(zhì)分子內(nèi)/分子間相互作用的起

“蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物”蛋白質(zhì)。功能：邦助蛋白質(zhì)折迭、裝配、移位、

維持和降解,對新生蛋白的三維結(jié)構(gòu)和正確定位進行時空控制,從而達到穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu),維持蛋白質(zhì)活性和細(xì)胞正常生理功能，起

“蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物”作用。6HSP基本功能分子伴侶7

?概念:應(yīng)激時,受損蛋白質(zhì)暴露疏水區(qū)，易被HSP底物識別區(qū)識別,利于清除受損蛋白。

?機制；應(yīng)激時，單體HSF從與HSP結(jié)合中解離，形成HSF聚體并與HSE結(jié)合，調(diào)控HS基因轉(zhuǎn)錄表達,HSP↑↑↑，通過識別區(qū)識別受損蛋白質(zhì)并經(jīng)酶解清除。

(右圖)清除/修復(fù)受損的蛋白質(zhì)應(yīng)激原↓(細(xì)胞)蛋白質(zhì)受損/肽鏈錯誤折迭(疏水區(qū)暴露)↓HSP與受損蛋白結(jié)合↓HSF游離,磷酸化,三聚體形成↓結(jié)合激活HSE,啟動HS基因轉(zhuǎn)錄(HSmRNA)和翻譯(選擇性)↓

HSP(↑↑↑)↓

清除受損蛋白(與蛋白質(zhì)N端結(jié)合,由肽鏈內(nèi)切酶水解)7?概念:應(yīng)激時,受損蛋白清除/修復(fù)受損的蛋白質(zhì)8應(yīng)激原籃斑/交感-腎上腺髓質(zhì)激活→NE、CA↑下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激

→CRH、GC↑催乳素、胰高糖素、ADH、內(nèi)啡肽等↑

胰島素等↓神經(jīng)內(nèi)分泌改變HSP↑AP↑機能代謝改變細(xì)胞反應(yīng)小結(jié)：神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞反應(yīng)（自習(xí)）8應(yīng)激原籃斑/交感-腎上腺髓質(zhì)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激9應(yīng)激時機體的代謝變化?特點：三高一低(高代謝率、高血糖、高血脂、

低蛋白合成)。

?高代謝率：能量代謝↑；物質(zhì)代謝-分解↑,合成↓。

?糖利用↓(胰島素)/糖分解↑：應(yīng)激性高血糖/糖尿。

?脂肪動員(脂解激素)：血游離脂酸和酮體↑。

?蛋白質(zhì)合成↓，分解與破壞↑：負(fù)氮平衡、尿氮↑。9應(yīng)激時機體的代謝變化?特點：三高一低(高代謝率、高血糖、10應(yīng)激時機體的功能變化(自習(xí))?CNS系統(tǒng)

?良性應(yīng)激：調(diào)動CNS功能

?劣性應(yīng)激：CNS功能紊亂和

心理或精神障礙(認(rèn)知障礙或精神創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙)?免疫系統(tǒng)

?良性應(yīng)激：免疫功能增強

?劣性應(yīng)激：免疫功能的抑制和紊亂“自免病”

?神經(jīng)-內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)作用?心血管系統(tǒng)

?良性應(yīng)激：心血管防御?心血管系統(tǒng)

?劣性應(yīng)激(交感-腎上腺系統(tǒng)過度興奮)：原發(fā)性高血壓、心肌缺血、心律失常?消化系統(tǒng)：

?慢性應(yīng)激：厭食或進入增加

?劣性應(yīng)激：胃腸粘膜受損,胃腸運動異常,“應(yīng)激性潰瘍”或“潰瘍性結(jié)腸炎”?血液系統(tǒng)：急性應(yīng)激促凝、慢性應(yīng)激貧血?泌尿生殖系統(tǒng)：

?尿少,比重高,水鈉排泄減少

?生殖和性功能負(fù)效應(yīng)10應(yīng)激時機體的功能變化(自習(xí))?CNS系統(tǒng)?心血管系統(tǒng)11應(yīng)激與疾病概念：應(yīng)激性疾?。簯?yīng)激起主要致病作用的疾病,如應(yīng)激性潰瘍。應(yīng)激相關(guān)性疾?。簯?yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中是一個重要的原因或誘因,如應(yīng)激相關(guān)心血管疾病(原發(fā)性高血壓、冠心病和心律失常)。心身疾病(軀體病)與心理精神障礙：概念。11應(yīng)激與疾病概念：12應(yīng)激性潰瘍概念：

由應(yīng)激引起的消化道(胃、十二指腸)粘膜急性潰瘍。病變特點：

急性、多發(fā)、淺表、愈合快。臨床實驗依據(jù):圖豚鼠應(yīng)激性胃潰瘍捆梆浸水(24oC)應(yīng)激模型.A.對照,B.24h.C.48hABC12應(yīng)激性潰瘍概念：病變特點：圖豚鼠應(yīng)激性胃潰瘍13應(yīng)激性潰瘍發(fā)病機制-1胃黏膜缺血(基本條件)：?缺血致膜HCO3--粘液屏障破壞,胃腔H+順梯度入膜(圖示)?缺血不能運走H+或不能被血HCO3-中和而積蓄H+致?lián)p膜?粘膜再生差受損后難修復(fù)圖胃粘液-HCO3-屏障pH2.31±0.04

HCO3-

→←H+↑pH↓pH7.26±0.15上皮粘液胃腔13應(yīng)激性潰瘍發(fā)病機制-1胃黏膜缺血(基本條件)：圖胃14?胃腔H+向黏膜內(nèi)逆向彌散(必要條件)：

?胃腔pH越低(pH＜1.5),H+反彌散使粘膜固有

層pH越低,直至pH梯度消失。?反彌散量與粘膜血流量相關(guān)，粘膜血流減少,H+

運走和HCO3-緩沖減少,致膜內(nèi)pH↓↓。?其它因素：

?糖皮質(zhì)激素分泌增多：抑/減胃黏液分泌和細(xì)胞

蛋白合成。

?胃黏膜合成PGs減少：減弱對胃黏膜保護。

?酸中毒、膽汁逆流等：促進損膜作用。應(yīng)激性潰瘍發(fā)病機制-214?胃腔H+向黏膜內(nèi)逆向彌散(必要條件)：應(yīng)激性潰瘍發(fā)病生理學(xué)及病理生理學(xué)25金中初21生理學(xué)及病理生理學(xué)25金中初2116

浙江大學(xué)金中初《生理學(xué)及病理生理學(xué)》課程《病理生理學(xué)》2浙江大學(xué)金中初《生理學(xué)及病理生理學(xué)》課程《病理生17應(yīng)激-2

3應(yīng)激-218HSP誘導(dǎo)生成機制（參考）

HS基因轉(zhuǎn)錄表達調(diào)控分子機制：

順式調(diào)控啟動序列：

HS反應(yīng)元件(HSE)-啟動子-HS基因

HSE:-107bp～-18bp,由3個bp重復(fù)序列“nGAAn”組成,高保守性。

HSF

(HS轉(zhuǎn)錄因子):通常HSF以單體與HSP結(jié)合(無轉(zhuǎn)錄活性),應(yīng)激時變?yōu)槿垠w(有轉(zhuǎn)錄活性)與HSE結(jié)合-激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。4HSP誘導(dǎo)生成機制（參考）HS基因轉(zhuǎn)錄表達調(diào)19圖HSP誘導(dǎo)生成的機制（參考）

啟動HS基因轉(zhuǎn)錄(HSmRNA)

和選擇翻譯表達應(yīng)激原

HSF（單體）

HSF（三體）（細(xì)胞核）生成HSP↑

結(jié)合激活HSE5圖HSP誘導(dǎo)生成的機制（參考）啟動HS基因轉(zhuǎn)錄(20HSP基本功能分子伴侶概念:一類介導(dǎo)蛋白質(zhì)分子內(nèi)/分子間相互作用的起

“蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物”蛋白質(zhì)。功能：邦助蛋白質(zhì)折迭、裝配、移位、

維持和降解,對新生蛋白的三維結(jié)構(gòu)和正確定位進行時空控制,從而達到穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu),維持蛋白質(zhì)活性和細(xì)胞正常生理功能，起

“蛋白質(zhì)自穩(wěn)調(diào)節(jié)物”作用。6HSP基本功能分子伴侶21

?概念:應(yīng)激時,受損蛋白質(zhì)暴露疏水區(qū)，易被HSP底物識別區(qū)識別,利于清除受損蛋白。

?機制；應(yīng)激時，單體HSF從與HSP結(jié)合中解離，形成HSF聚體并與HSE結(jié)合，調(diào)控HS基因轉(zhuǎn)錄表達,HSP↑↑↑，通過識別區(qū)識別受損蛋白質(zhì)并經(jīng)酶解清除。

(右圖)清除/修復(fù)受損的蛋白質(zhì)應(yīng)激原↓(細(xì)胞)蛋白質(zhì)受損/肽鏈錯誤折迭(疏水區(qū)暴露)↓HSP與受損蛋白結(jié)合↓HSF游離,磷酸化,三聚體形成↓結(jié)合激活HSE,啟動HS基因轉(zhuǎn)錄(HSmRNA)和翻譯(選擇性)↓

HSP(↑↑↑)↓

清除受損蛋白(與蛋白質(zhì)N端結(jié)合,由肽鏈內(nèi)切酶水解)7?概念:應(yīng)激時,受損蛋白清除/修復(fù)受損的蛋白質(zhì)22應(yīng)激原籃斑/交感-腎上腺髓質(zhì)激活→NE、CA↑下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激

→CRH、GC↑催乳素、胰高糖素、ADH、內(nèi)啡肽等↑

胰島素等↓神經(jīng)內(nèi)分泌改變HSP↑AP↑機能代謝改變細(xì)胞反應(yīng)小結(jié)：神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞反應(yīng)（自習(xí)）8應(yīng)激原籃斑/交感-腎上腺髓質(zhì)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激23應(yīng)激時機體的代謝變化?特點：三高一低(高代謝率、高血糖、高血脂、

低蛋白合成)。

?高代謝率：能量代謝↑；物質(zhì)代謝-分解↑,合成↓。

?糖利用↓(胰島素)/糖分解↑：應(yīng)激性高血糖/糖尿。

?脂肪動員(脂解激素)：血游離脂酸和酮體↑。

?蛋白質(zhì)合成↓，分解與破壞↑：負(fù)氮平衡、尿氮↑。9應(yīng)激時機體的代謝變化?特點：三高一低(高代謝率、高血糖、24應(yīng)激時機體的功能變化(自習(xí))?CNS系統(tǒng)

?良性應(yīng)激：調(diào)動CNS功能

?劣性應(yīng)激：CNS功能紊亂和

心理或精神障礙(認(rèn)知障礙或精神創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙)?免疫系統(tǒng)

?良性應(yīng)激：免疫功能增強

?劣性應(yīng)激：免疫功能的抑制和紊亂“自免病”

?神經(jīng)-內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)作用?心血管系統(tǒng)

?良性應(yīng)激：心血管防御?心血管系統(tǒng)

?劣性應(yīng)激(交感-腎上腺系統(tǒng)過度興奮)：原發(fā)性高血壓、心肌缺血、心律失常?消化系統(tǒng)：

?慢性應(yīng)激：厭食或進入增加

?劣性應(yīng)激：胃腸粘膜受損,胃腸運動異常,“應(yīng)激性潰瘍”或“潰瘍性結(jié)腸炎”?血液系統(tǒng)：急性應(yīng)激促凝、慢性應(yīng)激貧血?泌尿生殖系統(tǒng)：

?尿少,比重高,水鈉排泄減少

?生殖和性功能負(fù)效應(yīng)10應(yīng)激時機體的功能變化(自習(xí))?CNS系統(tǒng)?心血管系統(tǒng)25應(yīng)激與疾病概念：應(yīng)激性疾病：應(yīng)激起主要致病作用的疾病,如應(yīng)激性潰瘍。應(yīng)激相關(guān)性疾?。簯?yīng)激在疾病發(fā)生發(fā)展中是一個重要的原因或誘因,如應(yīng)激相關(guān)心血管疾病(原發(fā)性高血壓、冠心病和心律失常)。心身疾病(軀體病)與心理精神障礙：概念。11應(yīng)激與疾病概念：26應(yīng)激性潰瘍概念：

由應(yīng)激引起的消化道(胃、十二指腸)粘膜急性潰瘍。病變特點：

急性、多發(fā)、淺表、愈合快。臨床實驗依據(jù):圖豚鼠應(yīng)激性胃潰瘍捆梆浸水(24oC)應(yīng)激模型.A.對照,B.24h.C.48hABC