arceva產(chǎn)品簡(jiǎn)介及不良反應(yīng)處理

特羅凱基礎(chǔ)知識(shí)特羅凱概況分子結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)特征特羅凱產(chǎn)品信息作用機(jī)理特羅凱藥物成分通用名：厄洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于喹唑啉類(lèi)EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50=0.002μMMoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48ONNHCIHNOOO特羅凱藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

―吸收，分布，代謝，清除1.Tarceva?(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.Tarceva?(erlotinib)fullprescribinginformation,OSIPharmaceuticals,Inc.,2005.口服特羅凱?的生物利用度為59%1

。與食物同服可將生物利用度提高至近100%2。用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度1。特羅凱通過(guò)肝臟代謝，主要依靠CYP3A4代謝1。中位半衰期約18小時(shí)1。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7-8天1。清除率同年齡、體重以及性別無(wú)明顯聯(lián)系1。吸煙者清除率較不吸煙者提高24%2。特羅凱—更強(qiáng)的藥代動(dòng)力學(xué)特征特羅凱1(150mg/d)吉非替尼2(225mg/d)吉非替尼2(525mg/d)吉非替尼2(700mg/d)Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(ng?hour/mL)38,4205,04114,72736,0771.HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–3279.

2.RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–2250.在推薦劑量下，特羅凱?的血藥濃度遠(yuǎn)高于吉非替尼。吉非替尼要達(dá)到等同于特羅凱的血藥濃度，需要服用3倍以上推薦劑量。特羅凱血藥濃度能有效抑制EGFR突變和野生型BR.21研究中患者服用特羅凱

150mg/天之后隨時(shí)間變化的血藥濃度1.PKdatafromBR.21teinbindingstudyOSI-774-TILL-01;2.KCareyetal,CancerRes2006,66,81661,000100100特羅凱血藥濃度(ng/mL)28 56 84 112 140 168天IC50EGFR野生型2IC50EGFR突變2特羅凱1特羅凱概況分子結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)特征特羅凱產(chǎn)品信息作用機(jī)理EGFR信號(hào)通路配體與EGFR結(jié)合形成二聚體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變1–3

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路被激活4,5

特定的配體與細(xì)胞外的EGFR結(jié)合受體結(jié)構(gòu)的改變形成了二聚體細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域

磷酸化細(xì)胞增殖，遷移，黏附等PPATPATP=adenosinetriphosphatePP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變1–3EGFR失活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，下游信號(hào)通路激活，腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖，遷移，黏附等特羅凱與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合在酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域，抑制磷酸化，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的傳導(dǎo)PPATP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43EGFR信號(hào)通路特羅凱概況分子結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)特征特羅凱產(chǎn)品信息作用機(jī)理20092010201120132012特羅羅凱凱上市市歷歷程程2009中國(guó)獲批二線(xiàn)適應(yīng)癥2006中國(guó)獲批

三線(xiàn)適應(yīng)癥

2011中國(guó)獲批維持治療適應(yīng)癥2013計(jì)劃劃中中國(guó)國(guó)獲獲批批一線(xiàn)線(xiàn)突突變變適應(yīng)應(yīng)癥癥2005歐洲獲批二線(xiàn)/三線(xiàn)治療適應(yīng)癥2010歐洲美國(guó)獲批批一線(xiàn)維持適應(yīng)癥歐洲申請(qǐng)一線(xiàn)突變適應(yīng)癥OPTIMAL研究結(jié)果發(fā)表表2004FDA批準(zhǔn)二線(xiàn)/三線(xiàn)適應(yīng)癥特羅凱中國(guó)適應(yīng)癥特羅凱單藥適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。兩個(gè)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)中，結(jié)果顯示特羅凱聯(lián)合鉑化療方案(卡鉑+杉醇；或者吉西他濱+順鉑)作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線(xiàn)治療，相對(duì)單用鉑化療增加臨床獲益，因此不推薦用于上述情況的一線(xiàn)治療。本品用于EGFR突變?nèi)巳阂痪€(xiàn)治療的臨床研究正在進(jìn)行中。建議經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)本品和同類(lèi)藥物研究進(jìn)展以及患者自身狀況綜合考慮治療選擇。特羅凱單藥可用于經(jīng)4個(gè)周期以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(BO18192)結(jié)果[見(jiàn)(臨床試驗(yàn))]。目前尚獲得比較一線(xiàn)化療后進(jìn)展和進(jìn)展后使用特羅凱治療的臨床研究數(shù)據(jù)。特羅凱用法、用量特羅凱?的推薦劑量為為每日150mg特羅凱?應(yīng)在餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用特羅凱?規(guī)格有兩種：：150mg,100mg特羅凱注意事項(xiàng)及劑劑量調(diào)整策略略注意事項(xiàng)1育齡婦女用藥藥期間應(yīng)避免免妊娠。因吸煙可減少少血中藥物濃濃度，應(yīng)推薦薦戒煙。1.Tarceva?(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.ShepherdFAetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Dataonfile,OSIPharmaceuticals,Inc.劑量調(diào)整策略略1必要時(shí)可按每每50mg一級(jí)的梯度減減藥。6%患者因皮疹需需要減量，1%患者因腹瀉而而需減藥。在特羅凱?關(guān)鍵性臨床試試驗(yàn)中詳細(xì)說(shuō)說(shuō)明了難以控控制的3級(jí)以上皮疹或或腹瀉患者的的劑量調(diào)整指指南2,3—暫時(shí)停藥直至至癥狀≤1級(jí)2—減量50mg1特羅凱不良反反應(yīng)的處理不良反應(yīng)胃腸道異常腹瀉惡心嘔吐口腔炎腹痛肝功能異常皮膚和皮下組織異常皮疹瘙癢皮膚干燥全身不適和用藥部位情況乏力感染和侵染感染*代謝和營(yíng)養(yǎng)異常食欲下降眼疾結(jié)膜炎干燥性角結(jié)膜炎罕見(jiàn)角膜潰瘍呼吸道、胸部和縱隔異常呼吸困難咳嗽肝毒性罕見(jiàn)間質(zhì)性肺病*嚴(yán)重感染，伴伴有或不伴有有中性粒細(xì)胞胞缺乏，包括括肺炎、膿血血癥和蜂窩織織炎。表皮生長(zhǎng)因子子受體抑制劑劑引起的皮膚膚不良反應(yīng)中中國(guó)臨床治治療指導(dǎo)原則則EGFRIs相關(guān)皮膚毒性性的發(fā)病機(jī)制制臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率分級(jí)治療預(yù)防EGFRIs相關(guān)皮膚不良良反應(yīng)的機(jī)制制相關(guān)皮膚不良良反應(yīng)的發(fā)生生機(jī)制尚未完完全明確通常認(rèn)為對(duì)濾濾泡以及濾泡泡間細(xì)胞表皮皮生長(zhǎng)信號(hào)傳傳導(dǎo)通路的干干擾是關(guān)鍵的的原因EGFR在表皮中起著著重要作用:刺激表皮細(xì)胞胞生長(zhǎng)、抑制制其分化、保保護(hù)細(xì)胞抵抗抗紫外線(xiàn)相關(guān)關(guān)損傷、抑制制炎癥并加速速創(chuàng)面愈合藥物抑制EGFR后可影響角質(zhì)質(zhì)化細(xì)胞的增增生，分化，，遷移以及黏黏附，這一理理論有助于解解釋丘疹膿皰皰及干燥病的的形成LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–12表皮生長(zhǎng)因子子受體抑制劑劑引起的皮膚膚不良反應(yīng)中中國(guó)臨床治治療指導(dǎo)原則則EGFRIs相關(guān)皮膚毒性性的病因及發(fā)發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率分級(jí)治療預(yù)防EGFRIs相關(guān)皮膚不良良反應(yīng)的臨床床表現(xiàn)脫發(fā)丘疹膿皰型皮皮疹干燥病搔癢癥眼或睫毛異常常指甲改變EGFRIs相關(guān)的皮膚不不良反應(yīng)的臨臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率肺癌生物靶向向治療周周彩存皮疹發(fā)展的進(jìn)進(jìn)程0－1周皮膚紅斑及水腫伴感覺(jué)障礙1－3周丘疹膿皰樣皮疹3－5周皮疹結(jié)痂5－8周紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張癥皮疹的臨床表現(xiàn)EGFRIs相關(guān)的皮膚不不良反應(yīng)的臨臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率Erbitux治療后的甲溝溝炎甲溝炎的臨床床表現(xiàn)Iressa治療后的甲溝溝炎EGFRIs相關(guān)的皮膚不不良反應(yīng)的臨臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率毛發(fā)的毒性臨臨床表現(xiàn)EGFRIs相關(guān)的皮膚不不良反應(yīng)的臨臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率皮膚干燥的臨臨床表現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子子受體抑制劑劑引起的皮膚膚不良反應(yīng)中中國(guó)臨床治治療指導(dǎo)原則則EGFRIs相關(guān)皮膚毒性性的病因及發(fā)發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)及發(fā)發(fā)生率分級(jí)治療預(yù)防EGFRIs相關(guān)皮膚不良良反應(yīng)分級(jí)—NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)局限于頭面和和上軀干部幾乎無(wú)主觀癥癥狀對(duì)日常生活無(wú)無(wú)影響無(wú)繼發(fā)感染范圍比較廣泛泛主觀癥狀輕對(duì)日常常生活活有輕輕微的的影響響無(wú)繼發(fā)發(fā)感染染的征征象范圍廣廣泛主觀癥癥狀嚴(yán)嚴(yán)重對(duì)日常常生活活影響響較大大有繼發(fā)發(fā)感染染的可可能Grade1Grade2Grade3/4LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21中度輕度重度痤瘡樣樣皮疹疹的分分級(jí)表皮生生長(zhǎng)因因子受受體抑抑制劑劑引起起的皮皮膚不不良反反應(yīng)中中國(guó)國(guó)臨床床治療療指導(dǎo)導(dǎo)原則則EGFRIs相關(guān)皮皮膚毒毒性的的病因因及發(fā)發(fā)病機(jī)機(jī)制臨床表表現(xiàn)及及發(fā)生生率分級(jí)治療預(yù)防治療療病人教教育：：皮膚膚毒性性與生生存的的關(guān)系系藥物治治療：：局部部、全全身劑量調(diào)調(diào)整與與停藥藥皮疹與與療效效、生生存的的相關(guān)關(guān)性皮疹的嚴(yán)嚴(yán)重程度度同療效效正相關(guān)關(guān)皮疹患者者的生存存期顯著著優(yōu)于未未出現(xiàn)皮皮疹的患患者BR21，TRUST，PA3試驗(yàn)均證證實(shí)了在在EGFR-TKI中，特羅羅凱有較高的的皮疹發(fā)發(fā)生率，，且皮疹疹可以作作為臨床床獲益的的信號(hào)特羅凱II期臨床試試驗(yàn):2/3度皮疹明明顯改善善生存SurvivaldistributionfunctionTime(月月)Grade2/3(n=17)Grade1(n=26)Norash(n=14)0 510152025301.000.750.500.250*vsnorashPérez-SolerR,etal.JClinOncol2004;22:3238–47

中位生存期

(95%CI)

(months)

Norash

1.5(1–2.2)

Grade1

8.5(4.8–14.8),p<0.0001*

Grade2/3

19.6(10.8–22.1+),p<0.0001*

BR.21研究中特特羅凱生存期與與皮疹的的關(guān)系除去入組組試驗(yàn)28日內(nèi)死亡亡的患者者兩者間相相互關(guān)系系數(shù)據(jù)源源自多變變量分析析生存概率率1.00.750.500.2500 61218243036生存期(月)0度(n=86)中位:3.3個(gè)月1度(n=135)中位:7.1個(gè)月2+度(n=223)中位:11.1個(gè)月級(jí)別HR95%CIp值2+vs00.290.22–0.38<0.0011vs00.410.31–0.55<0.0012+vs10.700.54–0.900.005WackerB,etal.ClinCancerRes2007;13:3913––21TRUST亞洲：PFS與皮疹嚴(yán)嚴(yán)重程度度的關(guān)系系MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.P<0.0001N=609N=556藥物治療療：推薦薦治療規(guī)規(guī)范ororEGFRIs相關(guān)皮膚膚不良反反應(yīng)的推推薦治療療規(guī)范EGFRIs相關(guān)皮膚膚不良反反應(yīng)的推推薦治療療規(guī)范分級(jí)毒性治療11出現(xiàn)無(wú)癥狀斑、丘疹或紅斑治療選擇和2級(jí)一致，見(jiàn)下2a發(fā)生斑、膿皰疹或紅斑伴瘙癢或其他可以耐受的癥狀局部2％克林霉素、1％氫化可的松軟膏局部使用Bid2b發(fā)生斑或膿皰疹或紅斑并瘙癢或其他癥狀干擾日常生活局部2％克林霉素、1％氫化可的松軟膏局部使用Bid口服米諾環(huán)素100mgBid×4周并持續(xù)至皮疹消退結(jié)痂破損局部使用2％克林霉素、0.1％曲安奈德3嚴(yán)重的，全身性皮膚發(fā)紅或斑疹，廣泛爆發(fā)停止特羅凱?治療1周，由100mg每天重新開(kāi)始局部2％克林霉素、1％氫化可的松軟膏局部使用Bid口服米諾環(huán)素100mgBid×4周并持續(xù)至皮疹消退為1或1a級(jí)結(jié)痂破損局部使用2％克林霉素、0.1％曲安奈德軟膏2014年ESMO一項(xiàng)大型型、多中中心、開(kāi)開(kāi)放性、、前瞻性性II期臨床研研究顯示示：EGF軟膏可使使剝脫性性皮疹、、痤瘡樣樣皮疹分分別改善善55.7%、44.1%；皮疹、、瘙癢等等分級(jí)均均明顯降降低21.BarbaraL.Meloskyetal.,2014ASCOAbs.8013.2.H.Kimetal.,ESMO2014;1339PD.特羅凱?所致皮疹疹的米諾環(huán)素素分級(jí)治療療方案甲溝炎的的推薦治治療規(guī)范范一旦出現(xiàn)現(xiàn)甲溝炎炎，則可可應(yīng)用金金銀花水水泡足/手，百多多邦、環(huán)環(huán)丙沙星星（達(dá)維維邦）或或夫西地地酸（立立思汀））外涂，，每日1~2次；若癥癥狀無(wú)緩緩解，給給予美滿(mǎn)滿(mǎn)霉素100mgBid或頭孢呋呋辛（西西力欣））250mgBid口服；嚴(yán)重者可可外科拔拔甲治療療。對(duì)指甲脫脫色、褶褶皺等改改變，可可不做特特殊處理理肺癌生物物靶向治治療周周彩存存表皮生長(zhǎng)長(zhǎng)因子受受體抑制制劑引起起的皮膚膚不良反反應(yīng)中中國(guó)臨床床治療指指導(dǎo)原則則EGFRIs相關(guān)皮膚膚毒性的的病因及及發(fā)病機(jī)機(jī)制臨床表現(xiàn)現(xiàn)及發(fā)生生率分級(jí)治療預(yù)防合理的預(yù)預(yù)防性措措施是控控制EGFRIs皮膚不良良反應(yīng)的的重要步步驟:囑患者注注意避光，靶向藥藥物多有有光敏反反應(yīng)，尤尤其是小小分子抑抑制劑每天要保保持身體體的清潔及干燥部位位皮膚的的濕潤(rùn)。勿接觸觸堿性和和刺激性性強(qiáng)的的洗漱用用品，沐沐浴后涂涂溫和的的潤(rùn)膚露露建議使用用SPF>15的廣譜防防曬用品品若患者出出現(xiàn)皮疹疹，則按按以上共共識(shí)進(jìn)行行處理預(yù)防及教教育有趾甲倒刺刺（逆剝））的患者者用藥過(guò)過(guò)程中可可能出現(xiàn)現(xiàn)甲溝炎炎及局部部增生反反應(yīng)，EGFRIs治療期間間需改變變足部受受力習(xí)慣慣、穿寬寬松、透透氣鞋EGFRIs治療前一一周即熱熱溫水泡泡足（在在用藥中中繼續(xù)））或食用用鹽+水+白蘿卜片片（或花椒椒）（煮煮沸）泡泡足后后涂抹護(hù)護(hù)膚物或或硅霜可可預(yù)防足足部皮疹疹的發(fā)生生積極治療療足癬肺癌生物物靶向治治療周周彩存存病人教育育加強(qiáng)與患患者的溝溝通交流流，用藥藥前醫(yī)護(hù)護(hù)人員即即告之可可能發(fā)生生的皮膚膚不良反反應(yīng)合理解釋釋皮疹嚴(yán)嚴(yán)重程度度與療效效和生存存期的關(guān)關(guān)系協(xié)同家屬屬給予患患者各方方面的支支持指導(dǎo)患者者采取正正確的預(yù)預(yù)防措施施肺癌生物物靶向治治療周周彩存存如何處理理特羅凱凱引起的的腹瀉發(fā)生率為為50-60%，通常是輕輕或中度度只有6％的患者者是3級(jí)或4級(jí)中位發(fā)生生時(shí)間:12天通常是暫暫時(shí)性的的只有1％的患者者因腹瀉瀉需要減減量肺癌生物物靶向治治療周周彩存存腹瀉的處處理多數(shù)患者者可用洛哌丁胺胺(易蒙停停)控制推薦方案案在癥狀出出現(xiàn)時(shí)應(yīng)應(yīng)用4mg洛哌丁胺胺，然后每每2-4小時(shí)應(yīng)用用2mg，直到患患者腹瀉瀉停止12小時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充充水分在嚴(yán)重腹腹瀉患者者(洛哌丁胺胺治療無(wú)效效)，特羅凱凱應(yīng)減量量或停藥藥肺癌生物物靶向治治療周周彩存存間質(zhì)性肺肺炎(ILD)的發(fā)生機(jī)機(jī)制所有試驗(yàn)驗(yàn)中（包包括無(wú)對(duì)對(duì)照組試試驗(yàn)和有有同時(shí)化化療的試試驗(yàn)）共共4900例厄洛替替尼治療療患者ILD總的發(fā)生生率約為為0.6%可能的危危險(xiǎn)因素素：男性；吸煙；合并間質(zhì)質(zhì)性肺炎炎；接受過(guò)胸胸部放療療或化療療的患者者肺癌生物靶靶向治療周周彩存存間質(zhì)性肺炎炎(ILD)的臨床表現(xiàn)現(xiàn)呼吸困難咳嗽發(fā)熱癥狀迅速惡惡化特羅凱發(fā)生生ILD的的中位發(fā)病病時(shí)間為47天TKI引起起的ILD預(yù)后差，，死亡率高高達(dá)33-44%肺癌生物靶靶向治療周周彩存存間質(zhì)性肺炎炎(ILD)的處理懷疑出現(xiàn)ILD時(shí)，立即停停用藥物并給予吸氧氧及全身應(yīng)應(yīng)用激素支持治療：：機(jī)械通氣，，采用低潮潮氣量的通通氣方式限制輸液肺癌生物靶靶向治療周周彩存存有關(guān)EGFRIs減量或停藥藥的專(zhuān)家建建議EGFRIs減量或停藥藥須作為III度皮膚不良良反應(yīng)治療療失敗后的的最后選擇擇，只有皮皮膚反應(yīng)持持續(xù)2-4周仍無(wú)法消消除時(shí)才中中斷治療EGFRIs停藥期間，，對(duì)皮疹的的治療不能能停止，因因?yàn)榭赡艹殖掷m(xù)很長(zhǎng)時(shí)時(shí)間部分患者僅僅需暫時(shí)停停藥，待皮皮疹改善后后即可繼續(xù)續(xù)用藥當(dāng)患者懷疑疑ILD時(shí)，應(yīng)停藥藥，排除診診斷后可繼繼續(xù)使用，，一旦確診診ILD，將永久停停用出現(xiàn)嚴(yán)重肝肝功能受損損時(shí)應(yīng)停藥藥，待肝功功能恢復(fù)后后應(yīng)減量使使用出現(xiàn)3度以上腹瀉瀉時(shí)應(yīng)停藥藥，待腹瀉瀉停止后減減量使用必須根據(jù)肝肝毒性的嚴(yán)嚴(yán)重程度及其對(duì)對(duì)患者造成成的影響，對(duì)每每位患者進(jìn)進(jìn)行個(gè)體化管理理1管理原則監(jiān)測(cè)方案必須嚴(yán)密監(jiān)監(jiān)測(cè)肝毒性性2啟用TKI治療前進(jìn)