醫(yī)藥行業(yè)深度報告：創(chuàng)新驅(qū)動ADC藥物發(fā)展加速

醫(yī)藥行業(yè)深度報告：創(chuàng)新驅(qū)動，ADC藥物發(fā)展加速1ADC藥物未來發(fā)展?jié)摿薮?.1近年來多款A(yù)DC藥物獲批上市，市場規(guī)?？焖僭鲩LADC（AntibodyDrugConjugate）是將細胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復(fù)合體，其結(jié)合了靶向藥物和化療藥物的特點，可實現(xiàn)精準治療。ADC藥物的概念早在1900年就被提出，然而受技術(shù)限制長期停留于理論層面。1990-2000年間，單抗藥物獲得廣泛的臨床應(yīng)用，降低了開發(fā)ADC藥物的障礙。近年來ADC藥物獲批數(shù)量加速增長。全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg于2000年獲批。較差的均一性和不穩(wěn)定的藥理學(xué)性質(zhì)限制了Mylotarg的藥效，該藥物一度因副作用較大于2010年退市。2000-2010年間，全球無ADC藥物獲批上市。以Seagen（原西雅圖基因）為代表的公司，歷經(jīng)多年研發(fā)收獲了以Adcetris為代表的第二代ADC藥物。2011-2018年，全球共有4款A(yù)DC藥物獲批。近年來，隨著制藥行業(yè)在靶點研究、毒性小分子、蛋白質(zhì)工程等方面的不斷積累，ADC領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展加速。2019年以來ADC藥物迎來密集獲批，累計共有9款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和。重磅品種頻出，多款A(yù)DC藥物銷售額屢創(chuàng)佳績。受益于ADC藥物逐步擴大的適應(yīng)癥以及優(yōu)異的療效，ADC藥物銷售屢創(chuàng)佳績。2021年全球ADC銷售額近50億元美元，2014-2021年均復(fù)合增長率約30%。Adcetris于2011年獲批，2021年全球銷售約12.7億美元。Kadcyla于2013年獲批，2021年全球銷售額約21.3億美元。新一代ADC藥物未來增長潛力巨大，Enhertu、Padcev均于2019年獲得FDA批準上市，2021年銷售額分別為5億和3.4億美元，《Nature》預(yù)計上述兩款藥物2026年銷售分別將達到62億美元和35億美元。1.2國內(nèi)外藥企一致看好ADC發(fā)展?jié)摿Γa(chǎn)業(yè)熱度節(jié)節(jié)高多個因素催化國內(nèi)外藥企加碼布局ADC藥物。隨著技術(shù)的不斷積累，ADC藥物持續(xù)取得突破，以Enhertu和Trodelvy為代表的第三代ADC藥物獲批上市，其突破了固有的設(shè)計理念，取得了顛覆性的臨床療效，刺激全球藥企積極布局ADC。另一方面，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)處于創(chuàng)新升級階段，疊加部分ADC技術(shù)的滲透傳播，中國藥企紛紛布局ADC藥物。近年來ADC管線交易熱度升高，海外藥企引進ADC項目著眼于新靶點或新技術(shù)平臺。自2013年以來，國內(nèi)外企業(yè)加速布局ADC藥物，管線交易數(shù)量持續(xù)上升。2019年以來數(shù)個重磅品種接連刷新交易金額上限。2019年4月，阿斯利康與第一三共達成總額69億美元的交易，引進新一代HER2ADC藥物Enhertu；2020年9月，吉列德斥資210億美元收購生物科技公司Immunomedics，該公司旗下?lián)碛蠪irstinclassADC藥物Trodelvy。國內(nèi)ADC交易方式愈發(fā)多元化，資源要素流動加快，反映中國ADC領(lǐng)域的逐漸成熟。2019年以前，我國ADC領(lǐng)域的交易合作項目主要系國內(nèi)企業(yè)引進海外的藥物。近年來，國內(nèi)藥企逐漸將在研ADC藥物或ADC技術(shù)平臺授權(quán)給其他藥企，包括國內(nèi)Biopharma及海外MNC藥企。國內(nèi)交易合作的數(shù)量增長及交易合作方式反映了國內(nèi)企業(yè)的ADC技術(shù)及產(chǎn)品逐步接近全球先進水平。ADC藥物研發(fā)投入火熱，管線數(shù)量蓬勃增長。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，目前全球共有400余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的超過200個。國內(nèi)共有170余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的近60個。龍頭生物藥CDMO企業(yè)看好ADC領(lǐng)域發(fā)展?jié)摿Α＝闍DC領(lǐng)域融資額增速加快，推動國內(nèi)生物藥CDMO領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)擴大ADC業(yè)務(wù)平臺布局。2021年5月14日，藥明生物和

藥明康德旗下合全藥業(yè)合計出資2億美元成立藥明合聯(lián)，后者專注于ADC藥物的CDMO業(yè)務(wù)，藥明生物將已有的40余個ADC項目轉(zhuǎn)入藥明合聯(lián)。藥明合聯(lián)的成立反映出藥明生物對ADC未來發(fā)展?jié)摿Φ臉酚^態(tài)度。1.3ADC靶點競爭：HER2競爭激烈，創(chuàng)新靶點星羅棋布HER2是目前全球ADC藥物開發(fā)的頭號靶點。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2022年6月8日，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC藥物，其中3款創(chuàng)新藥和1款生物類似物ADC已經(jīng)獲批上市，29款A(yù)DC處于臨床研究中，27款A(yù)DC處于臨床前或申報臨床階段。除HER2以外，全球ADC藥物在新老靶點均有布局，整體分布較為分散。ADC對靶點的要求與傳統(tǒng)單抗有所區(qū)別，因此部分ADC成藥的靶點尚無對應(yīng)單抗療法，Trop-2是代表性ADC原創(chuàng)靶點，全球首款Trop-2ADCTrodelvy，是該靶點首個上市藥物；Claudin18.2是近年來產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的新興靶點，目前全球共有15款在研ADC藥物；此外，在EGFR、CD19、c-Met等相對成熟的靶點也有較多在研藥物。2ADC藥物具備獨特優(yōu)勢，拓寬加深腫瘤治療2.1ADC藥物的作用機制ADC也被稱為“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的靶向殺傷功能的藥物。ADC藥物由三個部分組成：1）抗體、2）連接子（連接子）、3）效應(yīng)分子（小分子細胞毒藥物）。效應(yīng)分子是直接殺傷腫瘤細胞的毒性小分子，按照原理可分為DNA損傷類和微管蛋白抑制類。連接子負責(zé)將效應(yīng)分子與單抗連接起來并在腫瘤組織部位釋放，按照其斷裂的方式可分為可剪切設(shè)計和不可剪切設(shè)計。ADC藥物經(jīng)注射進入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結(jié)合，結(jié)合形成的復(fù)合物被細胞吞入。在細胞內(nèi)，可剪切連接子對腫瘤細胞內(nèi)的環(huán)境因素敏感，會被特定pH值環(huán)境、蛋白酶、或某些化學(xué)物質(zhì)裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。某些ADC藥物的小分子可以穿透細胞膜進一步殺傷周圍的癌癥細胞，即旁觀者殺傷效應(yīng)。此外，ADC也具備CDC、ADCC、ADCP等抗體的免疫效應(yīng)。2.2ADC藥物具備獨特優(yōu)勢ADC藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長或促進腫瘤殺傷的某些信號通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC主要通過直接抑制腫瘤細胞有絲分裂、破壞DNA結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。與單抗等靶向療法相比，ADC從三方面拓展了其適應(yīng)癥。首先，ADC可用于靶向療法并未覆蓋的靶點。比如FIC藥物Trodelvy開拓了靶向Trop-2的療法，為晚期三陰性乳腺癌提供了新的治療選擇。2.3ADC藥物的研發(fā)生產(chǎn)壁壘較高技術(shù)平臺是ADC企業(yè)的首要壁壘。毒素種類、偶聯(lián)化學(xué)方法、連接子的穩(wěn)定性均對藥物最終的臨床效果有重大影響。例如，毒性過低的毒素會限制藥物的臨床有效性；疏水性過強的毒素會導(dǎo)致ADC分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應(yīng)會導(dǎo)致ADC藥物異質(zhì)性過高，降低臨床有效性；穩(wěn)定性差的連接子會增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風(fēng)險。就已上市的ADC藥物來看，惠氏、Immunogen、Seagen和第一三共等公司的ADC技術(shù)平臺采取的毒素的種類、連接子種類各不相同。Seagen公司的vc-PABC-MMAE平臺成熟度最高。第一三共的DXd平臺則是近年來較為突出的創(chuàng)新性技術(shù)。從藥物發(fā)展歷史來看，技術(shù)平臺的迭代也造就了ADC藥物治療效果和市場競爭力的升級。以輝瑞的Mylotarg為代表的第一代ADC存在脫靶毒性高、藥物異質(zhì)性高的缺點，未能取得良好的銷售回報?；赟eagen和Immunogen技術(shù)的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前年銷售額已超過10億美元。第一三共使用專利性DXd平臺所開發(fā)的藥物Enhertu則取得了卓越的臨床效果，未來有望成長為新的重磅品種。ADC藥物的CMC工藝開發(fā)難度更高。與單抗藥物不同，ADC藥物需要將生物大分子與高活性細胞毒小分子結(jié)合，小分子和抗體部分的分子量、親水性等物理、化學(xué)性質(zhì)差異較大。ADC藥物除需要針對抗體和毒素各自進行單獨的工藝開發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應(yīng)進行特殊的工藝開發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進行偶聯(lián)時，需要進行相應(yīng)的工藝開發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應(yīng)溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學(xué)性質(zhì)與藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水性、偶聯(lián)的氨基酸位點均會影響藥物的載藥分布及DAR值。ADC生產(chǎn)過程涉及高毒性藥物的暴露風(fēng)險，因此其廠房需要更高級別的防護，例如在生產(chǎn)過程中，小分子毒素的稱量需要在隔離器中進行，后續(xù)操作需要在相對負壓的廠房中進行。ADC的偶聯(lián)反應(yīng)需要在專門設(shè)計的車間進行，因此產(chǎn)線投資較一般單抗藥物更高。2.4定點偶聯(lián)技術(shù)有望提升ADC治療效果連接子與抗體結(jié)構(gòu)中的某些氨基酸通過化學(xué)反應(yīng)相連接，偶聯(lián)反應(yīng)（偶聯(lián)方式）可分為隨機偶聯(lián)和定點偶聯(lián)。目前已獲批的ADC藥物主要采用隨機偶聯(lián)方式，具體而言可按照抗體表面參與偶聯(lián)反應(yīng)的氨基酸分為1）賴氨酸隨機偶聯(lián)或2）半胱氨酸隨機偶聯(lián)：采用隨機偶聯(lián)的ADC藥物往往均一性較差，實際上是由偶聯(lián)了不同數(shù)量小分子的抗體組成的混合物，部分ADC藥物中甚至還有一定比例的裸抗。均一性差的ADC藥物，裸抗會和搭載了小分子的、真正具有治療效果的ADC分子競爭靶點蛋白，降低ADC藥物的抗癌活性。例如Mylotarg有50%的抗體為裸抗，而Kadcyla、Adcetris的裸抗比例相對較低。利用基因工程等新一代的生物技術(shù)，多家企業(yè)開發(fā)了均一化偶聯(lián)技術(shù)。均一化偶聯(lián)可以大幅收窄ADC藥物的載藥分布，改善藥物的結(jié)構(gòu)和藥學(xué)性質(zhì)，從而提高藥物抗癌活性。3以海外重磅品種為例看ADC藥物創(chuàng)新方向3.1Enhertu：創(chuàng)新技術(shù)突破治療格局人表皮生長因子受體2（HER2）可抑制細胞凋亡、促進細胞增殖。HER2的異常表達可增加腫瘤細胞的侵襲力，促進腫瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多種癌癥中均有部分患者的HER2異常表達。目前HER2陽性的檢測標準包括免疫組化IHC3+和（或）熒光原位雜交（FISH）陽性。以曲妥珠單抗為代表的靶向HER2分子的療法在乳腺癌、胃癌獲得了廣泛應(yīng)用。2020年羅氏的曲妥珠單抗銷售額達到37億瑞士法郎。然而HER2靶向療法最終會產(chǎn)生耐藥，HER2ADC藥物可以克服傳統(tǒng)HER2靶向療法產(chǎn)生的耐藥，為病人提供新的治療選擇。ADC藥物有望拓寬加深HER2靶向療法，假設(shè)HER2ADC藥物僅獲批用于HER2陽性的乳腺癌和胃癌患者的二線用藥，按照年用藥費用10萬元來計算，預(yù)計國內(nèi)HER2ADC藥物2025年市場空間超過50億元。3.1.1Enhertu臨床試驗結(jié)果a）Enhertu在乳腺癌上取得了超過Kadcyla的療效Destiny-Breast01試驗是一項關(guān)鍵性II期臨床，試驗納入了184名平均接受過六線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，全部接受過曲妥珠單抗及T-DM1治療。在給予5.4mg/kg的TDXd治療后，ORR為60.9%，mPFS為16.4月。安全性方面，在184例患者中TEAE率為99.5%，消化系統(tǒng)及血液毒性是發(fā)生率最高的不良事件。3級以上不良事件率為50.2%，13.6%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病。主要為3級以下程度，減量停藥并及時給予糖皮質(zhì)激素可有效控制ILD的嚴重程度。與Kadcyla相比，Enhertu在藥物設(shè)計的多個維度進行創(chuàng)新，專利性小分子配合高DAR值設(shè)計以及旁殺效應(yīng)，取得了明顯優(yōu)于Kadcyla的療效。FDA基于Destiny-Breast01試驗批準了Enhertu的上市。為進一步探索Enhertu相對于Kadcyla在HER2陽性乳腺癌二線治療的優(yōu)勢，第一三共開展了DESTINY-Breast03頭對頭研究。該研究共納入524例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，分別接受Enhertu和Kadcyla治療。首要臨床終點為PFS，次要臨床終點包括OS、ORR。DESTINY-Breast03試驗中期分析結(jié)果表明，EnhertuvsKadcyla的12個月PFS率為75.8%vs34.1%，HR（95%Cl）=0.28；12個月OS率為94.1%vs85.9%，HR（95%Cl）=0.56；EnhertuvsKadcyla的ORR為79.7%vs34.2%。Enhertu在頭對頭研究中展現(xiàn)出遠超Kadcyla的療效。b）Enhertu成功突破胃癌適應(yīng)癥胃癌是全球常見的惡性腫瘤，晚期胃癌預(yù)后較差，2020年全球新發(fā)胃癌108.9萬例，死亡病例76.8萬例。其中中國發(fā)病47.8萬例，死亡37.3萬例。有發(fā)表在Lancet的文獻認為HER2突變的患者約占全體患者的17%-20%，據(jù)此估計全球每年新發(fā)HER2陽性胃癌病例數(shù)在20萬例以上，而現(xiàn)有的靶向HER2的藥物效果不佳。Enhertu在HER2陽性的胃癌取得了良好的治療效果。在DESTINY-Gastric01試驗中，187例晚期胃或胃食管交界處腺癌患者按照2:1的比例分別接受Enhertu（6.4mg/kg，Q3W）或經(jīng)醫(yī)生選擇的化療治療，首要臨床終點為ORR，次要臨床終點包括OS、PFS。Enhertu組的患者ORR顯著高于化療組（51%vs14%），同時Enhertu對患者的OS獲益顯著超過化療組（12.5個月vs8.4個月，HR=0.59）。安全性方面，Enhertu組有12例病例發(fā)生了間質(zhì)性肺病/肺炎，其中3級以上間質(zhì)性肺病/肺炎有3例，并導(dǎo)致1例患者死亡，此外血液系統(tǒng)的不良事件較化療組更為嚴重。c）探索未被傳統(tǒng)HER2療法覆蓋的適應(yīng)癥Enhertu還在HER2低表達（IHC2+/1+,ISH-）的乳腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌等實體瘤中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。相較于HER2陽性的乳腺癌或胃癌，上述適應(yīng)癥由于腫瘤HER2分子表達量更低，或表達異質(zhì)性更高，因此傳統(tǒng)的HER2靶向療法未能覆蓋。Enhertu有望成為上述適應(yīng)癥的首款HER2靶向療法。3.1.2Enhertu采取創(chuàng)新ADC設(shè)計目前海外一共有兩款HER2ADC獲批，分別為羅氏的Kadcyla（通用名Trastuzumabemtansine，簡稱T-DM1）與第一三共/阿斯利康的Enhertu（通用名Trastuzumabderuxtecan，簡稱T-DXd）。Kadcyla是第一代HER2ADC藥物，于2013年獲FDA批準上市。Enhertu由第一三共研發(fā)，系基于第一三共全新技術(shù)平臺的新一代HER2ADC。與Kadcyla相比，Enhertu在藥物設(shè)計方面有諸多優(yōu)勢，并且在臨床試驗中取得了壓倒性的數(shù)據(jù)，未來將成為HER2ADC的新標桿。Kadcyla與Enhertu的抗體部分均為曲妥珠單抗，但在小分子、連接子及偶聯(lián)方式、DAR值等諸多設(shè)計有所不同。Kadcyla由曲妥珠單抗和微管抑制劑DM1經(jīng)硫醚鍵連接而成，DAR值約為4,；Enhertu的小分子DXd是一種DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，DAR值約為8。此外Enhertu采用了一種四肽連接子，可被細胞中的蛋白酶剪切；Enhertu具有旁殺效應(yīng)而Kadcyla沒有。相較于Kadcyla，Enhertu的設(shè)計具有諸多優(yōu)勢：1）乳腺癌治療中常用的紫杉烷類化療藥物作用于微管蛋白，DXd通過破壞DNA分子結(jié)構(gòu)起作用，避免了與紫杉烷類化療藥發(fā)生交叉耐藥。2）均一的DAR值分布減少了裸抗占位，提高了藥物的有效性。3）DXd具有良好的膜通透性，結(jié)合可剪切四肽連接子，Enhertu可以實現(xiàn)旁殺效應(yīng)。由于實體瘤中HER2分子的表達呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，即使腫瘤整體表現(xiàn)為HER2陽性，但并非所有癌細胞表面均有HER2分子高表達，限制了靶向藥物的治療效果，而旁殺效應(yīng)可以克服這一問題。由于采取了諸多創(chuàng)新的ADC設(shè)計，Enhertu取得了堪稱驚艷的臨床效果，在臨床試驗數(shù)據(jù)方面實現(xiàn)了對Kadcyla的全面超越。憑借優(yōu)異的療效，Enhertu有望開拓更多適應(yīng)癥及更廣闊的的市場，甚至有望探索部分未被曲妥珠單抗覆蓋的患者群，如HER2低表達的乳腺癌患者、非小細胞肺癌患者等。3.2Trodelvy：從靶點研究到FirstinClassADC藥物Trodelvy是由Immunomedics公司開發(fā)一款靶向Trop-2（人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原）的ADC藥物。2020年9月，Gilead宣布以210億美元收購Immunomedics，獲得了Trodelvy的所有權(quán)。目前Trodelvy已獲得FDA正式批準用于二線治療三陰性乳腺，以及加速批準用于二線治療晚期尿路上皮癌。Trop-2蛋白在人體正常組織中低表達，而在乳腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肺癌、尿路上皮癌等多種癌癥中過度表達，有文獻認為Trop-2賦予了腫瘤細胞增殖及侵襲的能力?？紤]到Trop-2過表達的癌癥患者數(shù)量巨大（云頂新耀認為我國Trop-2過表達的癌癥患者共計約350萬人，占全部癌癥患者的的78.9%），未來Trodelvy進一步拓展其市場的潛力巨大。三陰性乳腺癌目前主要采取化療治療，普遍存在響應(yīng)率低、響應(yīng)時間短、副作用較大等問題。Trodelvy對轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者展示出良好的治療效果。ASCENT研究納入了235名無腦轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)難治性三陰性乳腺癌患者，至少接受過兩線以上化療治療。接受10mg/kg，Q2W3的Trodelvy或化療治療后，ORR為35%vs5%，中位PFS為5.6個月vs1.7個月，中位OS為12.1個月vs6.7個月，其治療效果顯著優(yōu)于化療對照組。安全性方面，Trodelvy組整體不良事件發(fā)生率高于化療組，主要是血液學(xué)事件及腹瀉事件，其中3級以上中性粒細胞減少癥的發(fā)生率為51%vs33%，3級以上腹瀉的發(fā)生率為10%vs1%。不良事件導(dǎo)致的停藥率為5%。Immunomedics公司由時任美國肯塔基大學(xué)教授Goldenberg創(chuàng)立于1982年。Goldenberg研究團隊及Immunomedics對Trop-2分子的研究歷史非常悠久，圍繞這一靶點發(fā)表了多篇研究論文，并嘗試開發(fā)腫瘤治療藥物達30年之久。Trodelvy采用了SN-38作為毒性小分子。SN-38系化療藥物伊立替康的活性成分，是一種DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑。Trodelvy采用了pH敏感的可剪切連接子設(shè)計，DAR值約為7-8，具備旁觀者殺傷效應(yīng)。Trodelvy采用的CL2A連接子穩(wěn)定性較弱，臨床前研究表明其半衰期不足1天。但由于游離SN-38在體內(nèi)穩(wěn)定較差，因此脫靶毒性可控。在給藥數(shù)小時后Trodelvy即可到達腫瘤組織，通過在腫瘤組織細胞外釋放部分游離SN-38藥物，協(xié)同ADC藥物入胞共同殺傷腫瘤組織。4他山之石：海外ADC技術(shù)平臺型公司的發(fā)展之路4.1Seagen：創(chuàng)新ADC技術(shù)平臺，股價二十年上漲二十倍Seagen憑借基于MMAE+二肽連接子+鏈間二硫鍵偶聯(lián)的ADC技術(shù)平臺多年來獨步全球ADC領(lǐng)域。Seagen（原名SeattleGenetics）成立于1998年，是全球研發(fā)ADC藥物技術(shù)的先驅(qū)。公司于2001年成功合成了靶向微管蛋白的專利小分子細胞毒藥物MMAE，基于MMAE分子，開發(fā)了多種二肽連接子，并篩選出以纈氨酸-瓜氨酸為主要結(jié)構(gòu)的二肽連接子，通過還原鏈接二硫鍵生成的巰基實現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)，從而構(gòu)建了專利ADC技術(shù)平臺。2002年-2010年，公司通過向海外大型藥企授權(quán)ADC技術(shù)獲取收入，其代表性合作方包括基因泰克（后被羅氏收購）。Adcetris上市標志Seagen的ADC技術(shù)獲得認可，公司股價20年上漲20倍。在成立之初，Seagen主要收入來源為ADC專利技術(shù)的授權(quán)費用。公司的首款產(chǎn)品Adcetris于2011年獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤及間變性大細胞淋巴瘤。Adcetris的上市開啟了公司商業(yè)化時代。2019年，公司的第二款藥物Padcev獲批。Seagen目前現(xiàn)有4款藥物獲批上市，其中3款A(yù)dcetris、Padcev、Tivdak為ADC藥物，1款靶向HER2的小分子藥物Tucatinib。隨著ADC產(chǎn)品的獲批銷售，Seagen股價一路上漲，自2001年上市至2021年，股價漲幅最高達到20倍。2021年Seagen實現(xiàn)收入15.7億美元，其中產(chǎn)品銷售收入14億美元，Adcetris銷售收入為7.1億美元（北美地區(qū)，北美以外地區(qū)由武田銷售）。2021年Seagen凈虧損6.7億美元。在研ADC藥物獲Merck看好。公司靶向LIV-1的ADC藥物處于晚期研發(fā)階段。2020年，Seagen與默克達成合作，雙方將共同開發(fā)LIV-1ADC藥物ladiratuzumabvedotin，并就該藥物與Keytruda的聯(lián)合用藥開展臨床研究。默克向Seagen支付6億美元首付款以及最高可達26億美元的里程碑付款，并對Seagen進行10億美元的股權(quán)投資。Adcetris是一款靶向CD30的ADC藥物，CD30在多種淋巴瘤中高表達，而在健康情況下，人體僅有較少部分淋巴細胞表面表達CD30。Adcetris采用MMAE作為毒性小分子，通過mc-vc-PABC可裂解連接子與單抗cAC10的半胱氨酸殘基偶聯(lián)，DAR值約為4。根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，Seagen圍繞Adcetris開展了144項臨床試驗，覆蓋霍奇金淋巴瘤，原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤，系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤，蕈樣肉芽腫，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤等適應(yīng)癥。ECHELON-1是一項隨機對照III期臨床研究，研究Adcetris聯(lián)合化療用于一線治療III期或IV期的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，研究共納入了1334例病例。5年隨訪結(jié)果表明，患者5年P(guān)FS率為82.2%vs75.3%，顯示出了持久穩(wěn)定的治療獲益。Tisotumabvedotin是一款靶向組織因子的ADC藥物，組織因子在人體正常組織中參與凝血。組織因子在多種實體瘤內(nèi)高表達，與腫瘤血管生成、腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。在InnovaTV204試驗中，101例患者患者接受了2.0mg/kgQ3W的Tisotumabvedotin，中位隨訪10個月，客觀緩解率為24%，中位無進展生存期為4.2個月，中位總生存期為12.1個月。Tisotumabvedotin已于2021年9月20日獲FDA加速批準，成為Seagen第四款上市的自有產(chǎn)品。4.2第一三共：創(chuàng)新技術(shù)平臺突破ADC藥物設(shè)計理念第一三共在TOP-I抑制劑類化療藥物領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗。第一三共由日本的第一制藥和三共制藥與2005年合并成立。第一制藥在開發(fā)化療藥伊立替康的過程中積累了抗腫瘤化療藥物研發(fā)經(jīng)驗。伊立替康是一種DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑，是晚期結(jié)直腸癌治療的特效藥物。第一制藥在將伊立替康轉(zhuǎn)讓給輝瑞后，曾嘗試研發(fā)伊喜替康，相比于伊立替康，伊喜替康提高了水溶性和對拓撲異構(gòu)酶的親和性，并且對MDR-1轉(zhuǎn)運蛋白導(dǎo)致的耐藥具有抵抗性，但最終因為其毒性較大，臨床試驗結(jié)果欠佳。第一三共還曾通過一種四肽（GGFG）連接子將伊喜替康連接到可降解的羧甲基葡聚糖，以擴展其用藥劑量，但最終因為未能取得預(yù)期的效果而終止開發(fā)。第一三共基于伊喜替康衍生物DXd構(gòu)建了專利性ADC技術(shù)平臺。第一三共宣稱DXd具有多項優(yōu)良的性質(zhì)，其活性為伊立替康活性代謝物SN-38的10倍，并且對耐藥細胞也展現(xiàn)出了良好的活性。此外，動物實驗表明DXd比常用的ADC毒素DM1和MMAE具有更短的半衰期，有利于降低其脫靶毒性?；趯＠苑肿覦Xd，第一三共的ADC采取了諸多創(chuàng)新性設(shè)計，突破了原有的ADC設(shè)計思路。不同于此前的成功上市的ADC藥物毒素大多作用于微管蛋白，DXd分子是通過抑制DNA拓撲異構(gòu)酶I造成DNA損傷實現(xiàn)抗腫瘤效果。此外，傳統(tǒng)上行業(yè)普遍認為要兼顧ADC藥物的安全性及穩(wěn)定性，DAR值的最優(yōu)范圍在2-4之間，而第一三共的Enhertu的DAR值為8。憑借先進的ADC技術(shù)平臺，第一三共積極拓展在研藥物，構(gòu)建了豐富的ADC在研管線。靶向HER2的Enhertu于2019年末上市，是第一三共首款獲批的ADC，用于治療乳腺癌和結(jié)直腸癌。靶向Trop-2的Dato-DXd治療NSCLC的適應(yīng)癥已進入III期臨床，靶向HER-3的HER3-DXd用于治療EGFR突變的NSCLC適應(yīng)癥也已進入II期關(guān)鍵性臨床。DS-1062展現(xiàn)出優(yōu)效潛力。目前DS-1062的III期臨床正在進行中，在一項名為TROPION-PanTumor01的I期臨床試驗的三陰性乳腺癌隊列中，44名患者接受了6mg/kg或8mg/kg的DS-1062治療，在其中未接受Trodelvy前線治療的27名患者中，ORR為52%。安全性方面，3級以上TEAE的比例為23%，6名患者（14%）因不良事件導(dǎo)致治療中斷，1名患者（2%）因不良事件導(dǎo)致治療終止，藥物整體安全性可控。5重點公司分析5.1

榮昌生物榮昌生物成立于2008年，其高管團隊由行業(yè)資深科學(xué)家擔(dān)任。創(chuàng)始人包括王威東、房健民，首席醫(yī)學(xué)官由何如意擔(dān)任。榮昌生物建立了完整的ADC技術(shù)平臺，目前其ADC管線已布局HER2、間皮素、c-Met、Claudin18.2等靶點。維迪西妥單抗是第一款上市的國產(chǎn)ADC藥物，其靶點為HER2，于2021年6月獲批用于HER2過表達的晚期胃/胃食管交界處癌的三線治療。2021年維迪西妥單抗銷售額達8400萬元。維迪西妥單抗的尿路上皮癌適應(yīng)癥于2020年9月獲美國FDA授予突破性療法資格，并于2020年4月獲批開展II期臨床試驗。維迪西妥單抗使用了MMAE小分子和纈氨酸-蛋氨酸二肽（mc-vc-PABC）連接子，為可剪切設(shè)計，通過還原性半胱氨酸偶聯(lián)到一種新型HER2抗體，其DAR值約為4。2021年8月，榮昌生物與Seagen公司達成協(xié)議，將維迪西妥單抗在亞洲（不包括日本和新加坡）以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益授予Seagen，并獲得后者2億美元首付款、最高可達24億美元的里程碑付款及高個位數(shù)到百分之十幾的銷售分成。HER2過表達胃癌在一項II期臨床試驗中，127例晚期胃/胃食管交界處癌患者在接受2.5mg/kg的維迪西妥單抗治療后，ORR為24.4%，中位PFS為4.1個月，中位OS為7.6個月。憑借該實驗結(jié)果，維迪西妥單抗獲得國家藥監(jiān)局批準用于晚期胃/胃食管交界處癌的三線治療。HER2過表達尿路上皮癌RC48-C009試驗是一項注冊性II期臨床試驗，以評估維迪西妥單抗在HER2過表達尿路上皮癌的療效。該研究共納入64名患者，接受2mg/kgQ2W的維迪西妥單抗治療。2021年3月，該實驗的初步分析顯示整體cORR為50%，中位PFS為5.1個月，中位OS為14.2個月。HER2過表達/低表達乳腺癌在RC48用于治療乳腺癌的I期臨床中，70名HER2陽性乳腺癌患者分別接受了1.5、2.0、2.5mg/kg藥物的治療，各劑量亞組的ORR分別為22.2%、42.9%、40.0%，中位PFS分別為4.0個月、5.7個月和6.3個月。而在另一項正在進行中的Ib期試驗已入組的48里HER低表達患者中，也觀察到了對RC48一定的響應(yīng)率。5.2

浙江醫(yī)藥浙江醫(yī)藥控股子公司新碼生物引進了Ambrx公司的非天然氨基酸定點偶聯(lián)技術(shù)，用于開發(fā)靶向HER2的ADCARX788。在一項名為ACE-Breast-01的I期臨床研究中，69名HER2陽性的乳腺癌患者接受了ARX788治療。在最高劑量組（1.5mg/kg）的29名患者中ORR為66%，DCR為100%。此外，ARX788在胃癌上也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在ACE-Gastric-01試驗中，13例接受1.5mg/kgARX788治療的患者，其ORR為46%，DCR為46%。ARX788在安全性方面展現(xiàn)出了對現(xiàn)有ADC藥物的優(yōu)勢。在ACE-Breast-01中，69名患者的3級以上不良事件率僅有23.2%；在ACE-Pan-Tumor-01和ACE-Gastric-01試驗中。3級以上不良事件率分別為33.3%和30%。5.3

科倫藥業(yè)科倫藥業(yè)旗下控股子公司科倫博泰專注于抗體藥物的研發(fā)創(chuàng)新，在腫瘤免疫、腫瘤靶向療法和心血管領(lǐng)域均有所布局。目前科倫博泰共有三款在研ADC藥物。分別為靶向HER2的A166、靶向Trop-2的SKB264和靶向CLDN18.2的SKB315。科倫博泰與SorrentoTherapeutics合作開發(fā)了一款靶向HER2的ADC藥物A166。科倫引進了后者的ADC技術(shù)，包括毒素Duo-5、可裂解連接子和一種基于抗體表面賴氨酸的定點偶聯(lián)技術(shù)。根據(jù)公開專利信息，科倫博泰利用賴氨酸定點偶聯(lián)技術(shù)得到了一種DAR值為2的高度均一化的ADC產(chǎn)物。臨床前研究表明A166在血液循環(huán)中非常穩(wěn)定，毒素發(fā)生解離的比例較低。在給藥第一周期后（500h），游離毒素的Cmax和AUC分別僅占全部A166摩爾濃度的0.1%和0.2%。表明其連接子在血液循環(huán)中較穩(wěn)定，提示藥物的脫靶毒性可能較低。A166用于晚期HER2陽性乳腺癌末線治療的I期臨床試驗中，在接受中位4線治療的患者中，A166初步表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。在4.8/6.0mg/kgA166治療組中，ORR分別為73.9%和68.6%，mPFS分別為12.3個月和9.4個月。TRAEs發(fā)生率=100%，發(fā)生率較高的3級以上TRAEs發(fā)生率角膜上皮病變（34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍性結(jié)膜炎（10.3%），眼部不良事件經(jīng)用藥調(diào)整和對癥治療后均可恢復(fù)。SKB-264是科倫博泰開發(fā)的一款靶向Trop-2分子的ADC，其使用的小分子是Belotecan衍生物，該藥物作用于TOP-I酶。該藥物采用了一種可剪切連接子，DAR值約為8。劑量爬坡試驗仍然正在進行中。科倫博泰在2021年ESMO大會公布了SKB264的I期臨床初步結(jié)果。對18例實體瘤患者給予2.4-6mg/kg的SKB-264，其副作用主要為骨髓抑制。在給藥第一周期后（500h），游離毒素的Cmax和AUC分別僅占全部A166摩爾濃度的6%和5%，表明其連接子在血液循環(huán)中較穩(wěn)定。SKB-264在17例納入檢測的患者中均表現(xiàn)出一定療效，總體ORR為35.3%。2022年5月，科倫藥業(yè)旗下科倫博泰將大分子腫瘤項目A授權(quán)給MSD，后者已向科倫博泰支付4700萬美元，后續(xù)里程碑付款累計不超過13.63億美元，并向科倫博泰支付約定比例的凈銷售額提成。5.4樂普生物樂普生物于2018年7月收購了美雅珂生物63.01%的股權(quán)，支付對價為3.8億元。后者為胡朝紅博士于2014年成立的ADC研發(fā)平臺。胡朝紅博士曾任職于Seagen、GSK等公司，曾參與Adcetris的研發(fā)。樂普生物的ADC在研管線豐富，靶點覆蓋EGFR、HER2、CD20、TissueFactor和Claudin18.2等。其中靶向EGFR的ADC藥物MRG003和靶向HER2的ADC藥物MRG002已進入II期臨床研究。MRG004A系靶向TissueFactor的ADC藥物，其使用了Synaffix的糖基化工程定點偶練技術(shù)。2019年，美雅珂生物獲得荷蘭的Synaffix公司授權(quán)使用其定點偶聯(lián)技術(shù)GlycoConnect和HydraSpace開發(fā)ADC藥物，美雅珂向后者支付首付款及里程碑付款1.25億美元，以及后續(xù)的銷售分成。2020年1月，美雅珂宣布擴大合作以開發(fā)第二個靶點的ADC藥物。MRG003是一款靶向EGFR的ADC藥物，其毒素為MMAE，采用二肽連接子。Ib期臨床研究入組了39名EGFR陽性的癌癥患者，包括頭頸鱗癌、鼻咽癌及結(jié)直腸癌。經(jīng)2.5mg/kg的MRG003治療，27名可評估的患者的ORR為29.6%，其中10名頭頸鱗癌患者的ORR為40%，9名鼻咽癌患者的ORR為44.4%。Ib期研究39名患者中發(fā)生3級以上TRAE的比例為23%。5.5

恒瑞醫(yī)藥恒瑞醫(yī)藥經(jīng)過多年的探索，已建立自有ADC藥物技術(shù)平臺，就ADC藥物相關(guān)技術(shù)申請了42件專利，公開24件專利，包括定點偶聯(lián)技術(shù)、新型毒素及靶向PSMA、Claudin18.2、Trop-2等靶點的ADC分子。公司目前擁有4款A(yù)DC藥物處于臨床開發(fā)階段，2款A(yù)DC處于臨床前研究階段。其中SHR-A1811系一款靶向HER2分子的ADC藥物，SHR-A1811采用了新型毒素9106-IM-2，系TOP-I酶抑制劑，其作用機制與Enhertu的毒素DXd類似。該藥物采用半胱氨酸偶聯(lián)方法，DAR值為5.5，目前其劑量爬坡試驗正在進行中。5.6

百濟神州百濟神州于2018年與Zymerworks達成合作，引入后者靶向HER2ADC藥物ZW49。ZW49是基于公司HER2雙抗ZW25的ADC藥物，根據(jù)ADCReview，其毒素采用了Auristatin衍生物。有研究表明，HER2雙抗可以促進細胞表面的HER2分子交聯(lián)，從而加速抗體的內(nèi)化速度，ZW49有望借助于這一機制加快內(nèi)化速度。體外研究表明，與基于曲妥珠單抗的ADC相比，ZW49可以更快的誘導(dǎo)內(nèi)化。目前ZW49在海外正處于I期臨床研究中。初步臨床結(jié)果顯示藥物耐受性良好，多數(shù)不良事件均為3級以下，擴大隊列入組患者采用2.5mg/kgQ3W劑量，I期臨床結(jié)果預(yù)計于2022年公布。5.7

云頂新耀云頂新耀于2019年4月從Immunomedics引入Trodelvy中國大陸、中國臺灣、香港、新加坡及東南亞多個國家的商業(yè)化權(quán)利，向后者支付首付款6500萬美元、總計7.7億美元的里程碑付款（包括2.4億美元開發(fā)里程碑及5.3億美元銷售里程碑），以及中十位數(shù)至百分之二十的銷售分成。云頂新耀于我國就Trodelvy治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌開展了橋接臨床研究，該研究系一項單臂2b期臨床試驗，該研究結(jié)果表明，在80名至少接受過兩線系統(tǒng)性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中，其接受Trodelvy治療后的ORR為38.8%，其安全性特征與此前研究中的數(shù)據(jù)相似。根據(jù)這一結(jié)果，公司已于2021年5月18日提交了BLA申請，并被納入優(yōu)先審評。目前該藥物正處于審評審批中。5.8

華東醫(yī)藥華東醫(yī)藥于2020年10月公告與Immunogen達成合作，引進后者靶向FRα的ADC藥物MirvetuximabSoravtansine在中國的臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，并向后者支付4000萬美元首付款和2.65億美元里程碑付款。Immunogen成立于1981年并于1989年11月在納斯達克上市，主要從事ADC藥物的開發(fā)。ImmunoGen研發(fā)的ADC產(chǎn)品Kadcyla于2013年獲批并由羅氏進行銷售。Immunogen于2021年11月30日宣布，在一項名為SORAYA的單臂臨床研究中，106名FRα高表達的、鉑類耐藥的卵巢癌患者接受MirvetuximabSoravtansine治療后，ORR為32.4%，而在AURELIA研究中，鉑類耐藥的乳腺癌患者接受化療單藥治療的ORR僅為12%。華東醫(yī)藥已于2021年8月獲批就該藥物進行一項關(guān)鍵性單臂臨床試驗，預(yù)計在2021年12月完成首例受試者入組。5.9

石藥集團石藥集團旗下的全資子公司中奇制藥負責(zé)ADC藥物開發(fā)，并且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)體系。目前共有兩款自主研發(fā)的在研ADC藥物，分別為靶向HER2的DP303c和靶向Claudin18.2的SYSA1801。2017年5月，中奇制藥以970萬美元收購美國德豐的全部股份，德豐專注于研發(fā)抗體偶聯(lián)藥物和雙特異性抗體，搭建了生物大分子定點修飾平臺。石藥集團采用工程設(shè)計改造谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶定點偶聯(lián)技術(shù)（mTGase），用于開發(fā)ADC藥物。DP303cDP303c是由石藥集團基于mTGase技術(shù)自主研發(fā)，由對HER2有高度選擇的抗體和細胞毒素偶聯(lián)而成。2018年2月，DP303c獲得FDA頒發(fā)就治療胃癌（包括胃食管結(jié)合部腫瘤）的孤兒藥資格認定。SYSA1801SYSA1801是Claudin18.2靶向的ADC藥物，是一種抗Claudin18.2全人源單克隆抗體-MMAE藥物偶聯(lián)物。2020年11月，SYS1801用于治療胃癌的適應(yīng)癥獲得FDA孤兒藥資格認定。臨床前數(shù)據(jù)顯示，該藥物可以有效的將小分子毒素帶入腫瘤細胞而起到治療胃癌和胰腺癌的作用，展現(xiàn)出良好的活性和安全性。5.10特瑞思特瑞思高管團隊具備深厚的海外產(chǎn)業(yè)背景，創(chuàng)始人吳幼玲博士于1991年在美國羅格斯大學(xué)獲得博士學(xué)位，爾后曾在施貴寶、強生、賽諾菲(健贊)及西雅圖基因等多家海外知名藥企工作，曾領(lǐng)導(dǎo)了全球第一個ADC產(chǎn)品成功獲得FDA臨床批準（BR96-Dox），亦曾負責(zé)西雅圖基因重磅ADC維布妥昔單抗的CMC法規(guī)工作。CD20ADC療法有望拓寬CD20靶向療法的治療效果。特瑞思已布局四款A(yù)DC藥物，其中TRS005是一款靶向CD20的ADC藥物，獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”專項支持。CD20在B細胞發(fā)育的最初和最后階段不表達，在B細胞淋巴瘤、毛細