胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件

胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查

和診斷的現(xiàn)狀及進(jìn)展

蔣宇林

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科產(chǎn)前診斷中心

胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查

和診斷的現(xiàn)狀我國的圍產(chǎn)期保健工作全國范圍內(nèi)加強(qiáng)了圍產(chǎn)期保健、嬰幼兒保健工作推行新法接生推廣了圍孕期葉酸補(bǔ)充，全民推行了碘鹽飲食等工作積極開展出生缺陷監(jiān)測和預(yù)防的工作加強(qiáng)了相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究

我國的圍產(chǎn)期保健工作全國范圍內(nèi)加強(qiáng)了圍產(chǎn)期保健、嬰幼兒保健工取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年的21.4‰以下2019年全國神經(jīng)管畸形的出生率為10.6/萬，較2019年的13.6/萬有了明顯的下降人均期望壽命已達(dá)71歲取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)”列為基本國策之一1994年頒布實施《中華人民共和國母嬰保健法》2019年啟動了《中國提高出生人口素質(zhì)、減少

出生缺陷和殘疾行動計劃（2019-2019）》2019衛(wèi)生部頒布了《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》2019年以來大部分省市均相繼出臺具體實施《管理辦法》細(xì)則，建立了各自的省級產(chǎn)前診斷中心2019衛(wèi)生部組織成立全國產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)”列為基本國策之面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉(zhuǎn)變以及出生死亡率的下降（<40‰），出生缺陷問題日益突出，已成為我國嬰兒死亡、兒童和成人殘疾的主要原因之一面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉(zhuǎn)變以及出生死亡率的下降（<4出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結(jié)構(gòu)或功能缺陷目前常見的出生缺陷有先天性心臟病、唇腭裂、多指趾、神經(jīng)管缺陷、唐氏綜合征，先天性耳聾等控制出生缺陷目前是進(jìn)一步提高人口出生素質(zhì)、減少新生兒圍產(chǎn)死亡率的重要挑戰(zhàn)出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結(jié)構(gòu)或功能缺陷出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%1歲內(nèi)診斷出生缺陷及發(fā)育異常率－7%學(xué)齡前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－12-14%18歲前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－17%

（Boyle

associate

1994）

一般認(rèn)為，重大或致死性的出生缺陷發(fā)生率約2-3%包括耳后贅肉、多指等一般性出生缺陷的總發(fā)生率約10%出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%導(dǎo)致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因素及其它未知原因共同作用的結(jié)果大約25％的出生缺陷是由人類本身基因缺陷引起單純由于藥物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷約占2-3%大約65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果導(dǎo)致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因出生缺陷的分類染色體異常

唐氏綜合征

18-三體綜合征

13-三體綜合征

Tuner綜合征發(fā)生率流產(chǎn)胚胎占50%死產(chǎn)嬰占8‰新生兒死亡者占6‰新生活嬰占5-10‰單基因病遺傳性非綜合征型耳聾進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良脊肌萎縮癥

多基因病1-2％

先心病神經(jīng)管缺陷唇腭裂出生缺陷的分類染色體異常單基因病多基因病1-2％我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中

肉眼可識別的先天畸形兒:20萬-30萬每年新增的先天殘疾和智障兒童總數(shù)高達(dá)120萬每30秒—40秒鐘就有一個出生缺陷兒降生約占每年出生人口總數(shù)的4%-6%占全世界每年500多萬出生缺陷兒童的五分之一

我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件年份全國城市農(nóng)村201987.3480.71

101.43

201988.4982.44

102.59201995.5688.22

112.102019101.3094.55

115.78

2000109.79102.46127.09

2019104.86

102.23109.69

2019111.17

109.71

113.84

2019129.79

127.43

133.69

2019128.38126.94130.59

全國總畸形發(fā)生率（1/萬）年份全國城市農(nóng)村201987.3480.71101.4胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件全國先天畸形順位2019年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.

先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2019年1.總唇裂(13.6/萬）

2.多指趾(12.6/萬）

3.先天性心臟病(10.6/萬）

4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）

5.先天性腦積水(7.5/萬）

6.肢體短縮(6.5/萬）注：唐氏綜合征目前尚沒有全國可靠的數(shù)據(jù)，估計發(fā)生率

在10/萬左右全國先天畸形順位2019年2019年注：唐氏綜合征目前尚沒有出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經(jīng)管畸形的醫(yī)療費用超過2億元先天性心臟病的治療費高達(dá)120億元。每年政府將支付67億元左右的經(jīng)費用于唐氏綜合征患兒的醫(yī)療和社會救濟(jì)存活下來的出生缺陷兒多為終生殘疾或智力障礙，無法治愈，由此給社會和家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)出生缺陷對家庭造成的心理負(fù)擔(dān)和精神痛苦更是無法用金錢來衡量的出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經(jīng)管畸形的醫(yī)療費用超控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現(xiàn)狀已經(jīng)不僅僅是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對我國人口素質(zhì)、國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和諧都會產(chǎn)生重大的影響。最大可能的降低這類患兒的出生率，使我國控制人口數(shù)量，提高人口素質(zhì)的基本國策得到落實，已到了刻不容緩的地步控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現(xiàn)狀已經(jīng)不僅僅是一個嚴(yán)重的出生缺陷的預(yù)防措施－WTO措施類別效果一級預(yù)防預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率

婚前保健二級預(yù)防避免出生，降低部分出生缺陷率

產(chǎn)前診斷三級預(yù)防避免致殘，可降低致殘率，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”

新生兒疾病篩查出生缺陷的預(yù)防措施－WTO出生缺陷三級預(yù)防措施

一級預(yù)防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最佳的生育年齡、孕期合理營養(yǎng)、預(yù)防感染、謹(jǐn)慎用藥、戒煙戒酒、避免接觸放射線和有毒有害物質(zhì)等二級預(yù)防主要是在孕期通過篩查和產(chǎn)前診斷的方法，及早識別胎兒的先天缺陷，及早干預(yù)，減少異常胎兒的出生率三級預(yù)防是指對出生缺陷的治療出生缺陷三級預(yù)防措施

一級預(yù)防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最二級預(yù)防尤為重要一級預(yù)防主要是通過健康教育，提高國民的文化素質(zhì)和保健水平，治理環(huán)境污染，是一件長期持久的工作，并且不能有效的預(yù)防由遺傳因素造成的出生缺陷三級預(yù)防則為補(bǔ)救措施，對于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依據(jù)我國國情，目前二級預(yù)防措施是最重要，最有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

二級預(yù)防尤為重要一級預(yù)防主要是通過健康教育，提高國民的文化素畸形名稱圍產(chǎn)期病死率（％）致死、致殘主要預(yù)防措施神經(jīng)管缺陷44.72致死、致殘一級+二級腦積水42.30致死、致殘一級+二級唇腭裂

嚴(yán)重影響生活質(zhì)量一級+二級+三級食道閉鎖或狹窄29.03

二級（B超檢查）直腸肛門閉鎖23.29嚴(yán)重影響生活質(zhì)量二級（B超檢查） 膀胱外翻60.00

二級（B超檢查）馬蹄足內(nèi)翻18.45嚴(yán)重影響生存質(zhì)量二級（B超檢查）主要出生缺陷的圍產(chǎn)期病死率、對患兒的影響和可能的預(yù)防措施

神經(jīng)管缺陷44.72

食道閉鎖或狹窄29.03

直腸肛門閉鎖畸形名稱圍產(chǎn)期病死率（％）致死、致殘主要預(yù)防措施肢體短縮28.84致殘二級（B超檢查）先天性膈疝37.50常常致死二級（B超檢查）臍膨出33.33常常致死二級（B超檢查）腹裂47.83常常致死二級（B超檢查）聯(lián)體雙胎33.33致死二級（B超檢查）唐氏綜合征16.67嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和人均期望壽命一級+二級先天性心臟病11.42嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和人均期望壽命一級+二級+三級主要出生缺陷的圍產(chǎn)期病死率、對患兒的影響和可能的預(yù)防措施肢體短縮28.84先天性膈疝37.50臍膨出33.33腹裂4唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，DS）

21三體綜合征/先天愚型足月新生兒最常見的染色體疾病，發(fā)病率1/800臨床特征先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發(fā)育遲滯，并伴有其他嚴(yán)重的多發(fā)畸形至今沒有根治方法唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns智能低下

mentaldisability

21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)智能低下mentaldisab21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns特殊面容

characteristicfacies21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)特殊面容characterist21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns

發(fā)育遲緩

developmentalretardation

四肢短

shortextremities

韌帶松弛

laxityofligament21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩dev21-三體綜合征

癥狀體征sympyomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

癥狀體征皮紋特征dermatoglyp

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome臨床表現(xiàn)symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome21-三體綜合征

21-trisomysyndrome

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

21-trisomysyndrome伴發(fā)畸型合并先心病５０％消化道畸型先天性甲狀腺功能減低癥白血病其他伴發(fā)畸型合并先心?。担埃?/p>

47,XY,+2147,XY,+2131胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件唐氏兒中的天才-周周唐氏兒中的天才-周周發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:42.18三體綜合征(Edwardssyndrome)

生長發(fā)育障礙,小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足。主要臨床特征：發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:435

18三體綜合征(Edwardssyndrome)18三體綜合征(Edwardssyndrome)362.18三體綜合征（Edward綜合征）

智力嚴(yán)重低下,45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死

發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型其他為各種易位2.18三體綜合征（Edward綜合征）智力嚴(yán)重37胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件38發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Patausyndrome)主要臨床特征：中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷，發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下,小眼或無眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45％在出生1月內(nèi)死亡發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Pat39胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件403.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。3.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,X41危害嚴(yán)重我國每年約2000萬新生兒每年約有26600個DS兒出生我國有大約60萬以上的DS患者復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院研究報告顯示：一個唐氏綜合征患兒所產(chǎn)生的疾病負(fù)擔(dān)約為45萬元提高產(chǎn)前篩查質(zhì)量，及時診斷DS并適時終止妊娠，降低和防止DS兒的出生成為迫切需要危害嚴(yán)重我國每年約2000萬新生兒胎兒染色體異常的產(chǎn)前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)羊膜腔穿刺培養(yǎng)臍血穿刺培養(yǎng)年齡篩查血清學(xué)篩查超聲篩查篩查方法介入診斷方法實驗室診斷方法傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)＋核型分析熒光原位雜交分析實時定量熒光PCR胎兒染色體異常的產(chǎn)前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)年齡篩查篩查方法介為什么不能對所有孕婦直接產(chǎn)前診斷？羊膜腔穿刺的流產(chǎn)率在1/200絨毛取材的流產(chǎn)率在1/100而唐氏綜合征的發(fā)病率在1/800-1000所以對所有孕婦直接進(jìn)行產(chǎn)前診斷，每發(fā)現(xiàn)1例唐氏患兒將伴隨4-8例正常胎兒的損失所以針對所有孕婦人群廣范圍的開展產(chǎn)前診斷是不可行的為什么不能對所有孕婦直接產(chǎn)前診斷？羊膜腔穿刺的流產(chǎn)率在1/2篩查的概念篩查試驗確診試驗篩查的概念篩查試驗確診試驗

篩查指征危害嚴(yán)重發(fā)病率較高,人群分布明確對于普通人群直接行診斷試驗代價過高篩查陽性有進(jìn)一步明確診斷方法篩查方法較簡易篩查費用明顯低于治療費用

篩查指征危害嚴(yán)重篩查相關(guān)的重要概念三個重要的概念

檢出率DetectionRate,DR

所有患病者中被篩查試驗判為高危的比例越高越好！假陽性率FalsePositiveRate,FPR

所有正常人被篩查試驗判定為高危的比例越低越好！

風(fēng)險切割值Cut-offvalue

高危和低危的風(fēng)險臨界值，合適就好！篩查相關(guān)的重要概念三個重要的概念篩查的假陽性與假陰性篩查的假陽性與假陰性胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件假陽性率

假陽性率=假陽性人數(shù)/（假陽性+真陰性人數(shù)）=被識別為高危的正常孕婦在正常孕婦中

占的比例檢出率

檢出率=真陽性人數(shù)/（真陽性+假陰性人數(shù)）

=被識別為高危的唐氏孕婦占所有唐氏孕婦的比例篩查的假陽性率與檢出率假陽性率篩查的假陽性率與檢出率假陽性率＝41/(41+949)

＝4.1%檢出率＝9/(1+9)＝90%假陽性率檢出率檢出率、假陽性率與風(fēng)險切割值的關(guān)系在同一個篩查模式中，檢出率和假陽性率隨著風(fēng)險切割值的變動而一起變化風(fēng)險切割值越趨于高風(fēng)險（1/300至1/200），假陽性率越低，檢出率越低，反之亦然檢出率、假陽性率與風(fēng)險切割值的關(guān)系在同一個篩查模式中，檢出率正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數(shù)高風(fēng)險值切割值假陽性率越低檢出率越低低風(fēng)險值切割值越趨向高風(fēng)險正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數(shù)高風(fēng)險值切割值假陽性率越低檢出率越如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標(biāo)同一篩查模式中，檢出率隨假陽性率的升高而升高目前研究中一般將固定在5%的假陽性水平下相應(yīng)的檢出率的高低作為不同篩查模式的比較標(biāo)準(zhǔn)在同一假陽性率水平下，檢出率越高的篩查模式效率越高如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標(biāo)2019-12海南經(jīng)銷商會議產(chǎn)前篩查部分篩查方案及選擇產(chǎn)篩流程:以Down’s為例有創(chuàng)的診斷如:

羊水穿刺絨毛膜取樣0,6–1,5%流產(chǎn)的可能

年齡

血清學(xué)篩查(超聲)35歲以上孕婦直接做羊水穿刺2019-12海南經(jīng)銷商會議產(chǎn)前篩查部分篩查方案及選擇產(chǎn)前篩查的發(fā)展歷程產(chǎn)前篩查的發(fā)展歷程年齡：最早的篩查指標(biāo)年齡是唐氏綜合征產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)的第一個指標(biāo)

35歲往往作為產(chǎn)前診斷的風(fēng)險切割值年齡：最早的篩查指標(biāo)年齡是唐氏綜合征產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)的第一個指標(biāo)孕婦年齡與唐氏發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系孕婦年齡

足月發(fā)生率

中孕期發(fā)生率 33 1/625 1/416 34 1/500 1/333 35 1/385 1/250 36 1/303 1/192 37 1/227 1/149 38 1/175 1/115 39 1/137 1/89 40 1/106 1/69 41 1/81 1/53 42 1/64 1/41 43 1/50 1/31 44 1/38 1/25 45 1/30 1/12孕婦年齡與唐氏發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系孕婦年齡 足月發(fā)生上世紀(jì)80年代前的產(chǎn)前篩查策略80年代前—未系統(tǒng)開展產(chǎn)前篩查的工作，也沒有統(tǒng)一的產(chǎn)前診斷規(guī)范Hagard（1976）建議對40歲以上的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷說明：1.

ACOG（2019）明確提出應(yīng)對所有分娩年齡大于35歲的產(chǎn)婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷（羊膜腔穿刺+羊水細(xì)胞核型分析）2.我國（2019）頒布實施《母嬰保健法》規(guī)定應(yīng)對所有年齡大于35歲的初產(chǎn)婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷上世紀(jì)80年代前的產(chǎn)前篩查策略80年代前—問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現(xiàn)率問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現(xiàn)率以年齡為指標(biāo)的產(chǎn)前篩查優(yōu)點—

思路清楚，易于理解，操作簡便

—能夠發(fā)現(xiàn)其他的染色體異常缺點—

檢出率只有25-30%

假陽性率偏高（基本相當(dāng)于高齡產(chǎn)婦率）羊水穿刺率高，正常胎兒損失多

以年齡為指標(biāo)的產(chǎn)前篩查優(yōu)點—思路清楚，易于理解，操作簡便中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染色體異常特別是DS胎兒的孕婦的血清aFP水平偏低建議將aFP作為35歲以下孕婦胎兒染色體異常的第二個篩查指標(biāo)中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染中孕期產(chǎn)前篩查1987年，發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕婦的2倍非結(jié)合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%提示HCG及uE3可以作為另兩個篩查指標(biāo)1991年P(guān)APP-A（妊娠相關(guān)血漿蛋白A）與DS有關(guān)1994，發(fā)現(xiàn)可以將HCG分為a-HCG和?-HCG分別進(jìn)行檢測，并作為篩查指標(biāo)2019年，抑制素A成為第四種血清檢測指標(biāo)中孕期產(chǎn)前篩查1987年，發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促各指標(biāo)在常見胎兒染色體異常中的表現(xiàn)指標(biāo)唐氏綜合征18三體13三體AFP－25%－35%輕度升高UE3－30%－35%－30%Free?HCG＋2倍－50%－50%InhA＋2倍－＋2倍各指標(biāo)在常見胎兒染色體異常中的表現(xiàn)指標(biāo)唐氏綜合征18三體13中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查以上單個指標(biāo)進(jìn)行唐氏綜合征的篩查其檢出率均太低（30-40%）如果將幾個指標(biāo)共同檢測，聯(lián)合計算風(fēng)險則檢出率將大大增加aFP、HCG和uE3三項指標(biāo)聯(lián)合起來稱為三聯(lián)篩查對15-22周的孕婦進(jìn)行篩查，檢出率為60－70%，假陽性率5%中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查以上單個指標(biāo)進(jìn)行唐氏綜合征的篩查其檢出唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦對于35歲以上孕婦應(yīng)直接產(chǎn)前診斷，

但鼓勵先進(jìn)行篩查篩查時間：孕14＋0周-20+5周篩查方案：孕婦年齡＋母血清指標(biāo)（二聯(lián)或三聯(lián)）其它重要信息：篩查孕周，孕婦體重，既往病史，單/雙胎，吸煙等唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查方案

AFP+freeβHCG/

HCG

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3+InhA

2019年后前兩者為國內(nèi)35歲以下孕婦篩查模式的主流唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查方案AFP+free唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風(fēng)險值：依據(jù)風(fēng)險計算公式計算得出高危切割值：目前以1/270作為高危切割值高危病例的咨詢：對于分娩年齡大于35歲，或篩查風(fēng)險值大于1/270的小于35歲孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前咨詢及羊膜腔穿刺確診唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風(fēng)險值：依據(jù)風(fēng)險計算公式計算得篩查的目標(biāo)在中孕期通過孕母血清學(xué)篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭取早期發(fā)現(xiàn)70％的21三體妊娠胎兒，適時終止妊娠，以降低唐氏綜合征的出生率，同時將假陽性率控制在5%左右篩查的目標(biāo)在中孕期通過孕母血清學(xué)篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭理想的血清學(xué)二聯(lián)篩查水平**SURUSS2019USA理想的血清學(xué)二聯(lián)篩查水平**SURUSS2019UMarker(s)DetectionRate(%)fora5%False-PositiveRateMaternalagealone(>35Y)30MaternalagewithonemarkerAFP36uE341hCG49Freea-hCG38Free?-hCG49InhibinA44MaternalagewithtwomarkersAFP,hCG52AFP,free?-hCG54AFP,inhibinA53中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查的效率Marker(s)DetectionRate(%)forMaternalagewiththreemarkersDRat5%FPRAFP,uE3,hCG59AFP,uE3,free?-hCG60AFP,uE3,inhibinA60AFP,hCG,inhibinA64MaternalagewithfourmarkersAFP,uE3,hCG,inhibinA67AFP,uE3,free?-hCG,inhibinA67中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查的效率Maternalagewiththreemarker胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點使35歲以下孕婦人群不再成為盲區(qū)假陽性率較低（5%）減少穿刺引起的胎兒丟失非創(chuàng)傷性操作可以同期涵蓋其他多種出生缺陷的篩查（NTD等）缺點增加了產(chǎn)前咨詢的工作量相對早孕期篩查檢出率不滿意（60%，5％FPR）篩查時孕周較大，心理負(fù)擔(dān)加重中孕期引產(chǎn)相對早孕期流產(chǎn)風(fēng)險高，費用大唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點挑戰(zhàn)中孕期血清學(xué)篩查已經(jīng)非常成熟隨著篩查指標(biāo)的增加，檢出率不斷升高至70%左右問題：如何進(jìn)一步的增加檢出率？如何進(jìn)一步提前檢出的時間？挑戰(zhàn)中孕期血清學(xué)篩查已經(jīng)非常成熟產(chǎn)前篩查模式的新進(jìn)展早孕期篩查

First

trimester

Screening早中孕期聯(lián)合篩查

IntegrateScreening早中孕期的序貫篩查

SequentialScreening產(chǎn)前篩查模式的新進(jìn)展早孕期篩查

Firsttrimes唐氏綜合征的早孕期產(chǎn)前篩查90年代中期-迄今早孕期產(chǎn)前篩查模式

(First-trimesterscreening)NTNT+PaPP-ANT+PaPP-A+freeβHCGNT+NB+PaPP-A+freeβHCG唐氏綜合征的早孕期產(chǎn)前篩查90年代中期-迄今早孕期篩查的新特點孕周提前至11-13＋6周將超聲篩查的工作引入進(jìn)來胎兒頸后透明帶（NT）胎兒鼻骨測量（NB）成為血清學(xué)和超聲結(jié)合的篩查模式在假陽性率相同的前提下，檢出率較高早孕期篩查的新特點孕周提前至11-13＋6周胎兒頸后透明帶（NT）的測量胎兒頸后透明帶（NT）的測量NT圖像的評價？NT圖像的評價？NT早孕期篩查的效率SnijdersRj（2019）等報道Nicolaides（2019）總結(jié)了10年的數(shù)據(jù)，包括871唐氏病例，提出總檢出率為76.8％，F(xiàn)PR為4.2%染色體異常類型檢出率（5%

FPR）唐氏綜合征72%18－三體74.8%13-三體72%Turner綜合征87%三倍體異常59%其他顯著的染色體缺陷55%NT早孕期篩查的效率SnijdersRj（2019）等報道唐氏綜合征早孕期產(chǎn)前篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦對于35歲以上孕婦應(yīng)直接產(chǎn)前診斷，

但鼓勵先進(jìn)行篩查篩查時間：孕11＋0周-13+6周篩查方案：孕婦年齡＋NT＋母血清指標(biāo)其它重要信息：篩查孕周，孕婦體重，既往病史，單/雙胎，吸煙等唐氏綜合征早孕期產(chǎn)前篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦早孕期聯(lián)合篩查方案早孕期的血清學(xué)篩查指標(biāo)妊娠相關(guān)蛋白A（PaPP-A）

Free?HCG

早孕期理想的篩查方案

NT＋PaPP-A＋Free?HCG早孕期聯(lián)合篩查方案早孕期的血清學(xué)篩查指標(biāo)唐氏綜合征早孕期產(chǎn)前篩查計算風(fēng)險值：依據(jù)風(fēng)險計算公式計算得出高危切割值：目前以1/250作為高危切割值高危病例的咨詢：對于分娩年齡大于35歲，或篩查風(fēng)險值大于1/250的小于35歲孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前咨詢及絨毛取材、核型分析確診唐氏綜合征早孕期產(chǎn)前篩查計算風(fēng)險值：依據(jù)風(fēng)險計算公式計算得出篩查的目標(biāo)在早孕期通過綜合產(chǎn)前篩查—絨毛取材培養(yǎng)診斷的模式，爭取早期發(fā)現(xiàn)85％的21三體妊娠胎兒，適時終止妊娠，以降低唐氏綜合征的出生率，同時將假陽性率控制在5%左右篩查的目標(biāo)在早孕期通過綜合產(chǎn)前篩查—絨毛取材培養(yǎng)診斷的模式，早孕期聯(lián)合篩查的檢出效率研究*病例數(shù)唐氏患兒DR（5%

FPR）BUN82166179FASTER335578483SURUSS4705310183OSCAR150308290Total10385632884

對于25歲以下孕婦的篩查檢出率與中孕期四聯(lián)篩查的檢出率相近對于高齡（35歲）孕婦而言，早孕期篩查的檢出率為90%，F(xiàn)PR

為16-22%*Age＋NT＋PaPP-A＋free

?

HCG早孕期聯(lián)合篩查的檢出效率研究*病例數(shù)唐氏患兒DR（5%FP唐氏綜合征的早孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點檢出率較高（80-90%，5%FPR水平）早孕期終止妊娠較為安全早孕期心理負(fù)擔(dān)較輕，私密性高缺點篩查成本較高篩查技術(shù)要求較高要求具備早孕期后續(xù)診斷的能力早孕取絨毛技術(shù)引起的流產(chǎn)率相對較高引起一些不必要的侵入性操作（12周至足月間DS自發(fā)流產(chǎn)約30%）唐氏綜合征的早孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點鼻骨的缺失－早孕期篩查新指標(biāo)DS胎兒早孕期鼻骨發(fā)育差對于唐氏綜合征的檢出率：66.7-80%，F(xiàn)PR在0.2-1.4％但人種差異性很大對于正常核型的胎兒，鼻骨缺如的發(fā)生率：高加索人群：2.8%

亞洲人群：2.8%

加勒比地區(qū)的黑人10.4%技術(shù)難度及質(zhì)量控制難度較大目前沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床鼻骨的缺失－早孕期篩查新指標(biāo)DS胎兒早孕期鼻骨發(fā)育差A(yù)DAM12－早孕期篩查新指標(biāo)解整合素-金屬蛋白酶12

adisintegrinandmetalloprotease12，ADAM12

一種具有多結(jié)構(gòu)域的蛋白酶，屬鋅蛋白酶超家族中的Reprolysin家族2019年Yagami-Hiromasa等首次被報道鼠ADAM12998年Glipin等在鑒定

并克隆了人ADAM122019年LaigaardJ等

將其用于產(chǎn)前篩查ADAM12－早孕期篩查新指標(biāo)解整合素-金屬蛋白酶12

aADAM12的生物學(xué)活性妊娠期ADAM12在作為一種IGFBP蛋白酶時與PAPP-A類似ADAM12選擇性與IGFBP-3結(jié)合，少部分與IGFBP-5結(jié)合，并對其具有蛋白水解活性，從而調(diào)節(jié)IGF-I和IGF-II的生物利用度ADAM12具有細(xì)胞粘附、融合和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能，進(jìn)而影響胎盤的分化與發(fā)育ADAM12的生物學(xué)活性妊娠期ADAM12在作為一種IGFBADAM12用于染色體異常產(chǎn)前篩查ADAM12在21三體妊娠的孕婦早孕期外周血中有不同程度的下降

Laigaardetal.,2019,2019a,b在中孕期21三體妊娠孕婦外周血中有所上升

Christiansenetal.,2019在18三體和其它染色體異常中也有相同的表現(xiàn)

Laigaard

etal.,2019a,2019a;SpencerandCowans,2019

Spenceretal.,2019早中孕期檢測ADAM12對于妊娠后期早產(chǎn)與FGR等不良妊娠結(jié)局有一定的預(yù)測作用ADAM12用于染色體異常產(chǎn)前篩查ADAM12在21三體妊娠ADAM12在產(chǎn)前篩查中的作用研究證實孕8-9周檢測ADAM12和PAPP-A水平，11-12周進(jìn)行NT及freeb-hCG的檢測，綜合計算風(fēng)險，可以實現(xiàn)97%的檢出率水平（5％FPR水平）

Laigaardetal.,2019bADAM12在10周以后對于21三體的檢出價值不大，最佳篩查孕周在8-10周

ADAM12作為中孕期篩查的新指標(biāo)與其它中孕期指標(biāo)相類似，中孕期四聯(lián)篩查＋ADAM12在5％FPR下檢出率達(dá)到70%ADAM12在產(chǎn)前篩查中的作用研究證實孕8-9周檢測AD2019-12海南經(jīng)銷商會議產(chǎn)前篩查部分孕早期&孕中期篩查孕早期篩查9-13孕周超聲指標(biāo)(NT)＋生化指標(biāo)(PAPP-A／游離h-CG?)DR80%，5%FPR主要優(yōu)點–早期診斷及制定決策但是，不是所有的孕婦都能按時參加–據(jù)估計，約20％的孕婦錯失孕早期篩查機(jī)會孕中期篩查14–20孕周目前所進(jìn)行的產(chǎn)前篩查實驗中85%以上在孕中期傳統(tǒng)上采用三聯(lián)實驗–3項標(biāo)志物

(AFP／hCG(F-βhCG)／uE3)DR69%，5%FPR抑制素A可以提高檢出率，例如：

同樣5％FPR，DR76%與孕早期篩查實驗同等性能，因為在孕早期和孕中期之間患者有自然流產(chǎn)風(fēng)險2019-12海南經(jīng)銷商會議產(chǎn)前篩查部分孕早期&孕中期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的新模式

早中孕期的聯(lián)合篩查模式(integratedscreening)

早孕期篩查+中孕期篩查，最終得出一個風(fēng)險

值，根據(jù)風(fēng)險值大小，決定產(chǎn)前診斷與否包括全面的聯(lián)合篩查（含NT篩查）及血清學(xué)聯(lián)合篩查

早中孕期的序貫篩查模式(sequentialscreening)

早孕期篩查后，高危者進(jìn)行產(chǎn)前診斷，低危者不再篩查，繼續(xù)妊娠，

中間組至中孕期再接受中孕期三聯(lián)/四聯(lián)篩查，高危者再進(jìn)行產(chǎn)前診斷

以酌情的序貫篩查模式為代表唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的新模式唐氏綜合征的新產(chǎn)前篩查模式全面聯(lián)合篩查:Fullyintegratedscreening

早孕期PAPP-AandNT+中孕期三聯(lián)/四聯(lián)篩查，最終得出一個風(fēng)險值，根據(jù)風(fēng)險值高低決定產(chǎn)前診斷與否血清學(xué)聯(lián)合篩查:Serumintegratedscreening

早孕期PAPP-A和中孕期三聯(lián)/四聯(lián)篩查，最終得出一個風(fēng)險值，根據(jù)風(fēng)險值高低決定產(chǎn)前診斷與否唐氏綜合征的新產(chǎn)前篩查模式全面聯(lián)合篩查:Fullyint全面的聯(lián)合篩查模式全面的聯(lián)合篩查模式血清學(xué)聯(lián)合篩查模式血清學(xué)聯(lián)合篩查模式唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的新模式

早中孕期的聯(lián)合篩查模式(integratedscreening)

早孕期篩查+中孕期篩查，最終得出一個風(fēng)險

值，根據(jù)風(fēng)險值大小，決定產(chǎn)前診斷與否包括全面的聯(lián)合篩查（含NT篩查）及血清學(xué)聯(lián)合篩查

早中孕期的序貫篩查模式(sequentialscreening)

早孕期篩查后，高危者進(jìn)行產(chǎn)前診斷，低危者不再篩查，繼續(xù)妊娠，

中間組至中孕期再接受中孕期三聯(lián)/四聯(lián)篩查，高危者再進(jìn)行產(chǎn)前診斷

以酌情的序貫篩查模式為代表唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的新模式唐氏綜合征的新產(chǎn)前篩查模式酌情的序貫篩查：Sequentialscreening

早孕期聯(lián)合篩查后，病人依據(jù)早孕期風(fēng)險分為三類：

1）高危組：風(fēng)險值>1/60，進(jìn)行產(chǎn)前診斷

2）低危組：風(fēng)險值<1/1000繼續(xù)隨訪

3）中間組：風(fēng)險值在兩者之間的病人，至中孕期完成三聯(lián)/四聯(lián)篩查后共同計算風(fēng)險并決定是否產(chǎn)前診斷唐氏綜合征的新產(chǎn)前篩查模式酌情的序貫篩查模式酌情的序貫篩查模式聯(lián)合篩查的檢出效率在5%假陽性率水平下，聯(lián)合篩查的檢出率可以達(dá)到96%聯(lián)合篩查的檢出效率在5%假陽性率水平下，聯(lián)合篩查的檢出率可以序貫篩查的檢出效率序貫篩查的檢出率可以達(dá)到94%，可以發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的唐氏綜合征患兒序貫篩查的檢出效率序貫篩查的檢出率可以達(dá)到94%，可以發(fā)現(xiàn)絕唐氏綜合征的早中孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點檢出率最高（95%左右）聯(lián)合篩查假陽性率低，可以有效降低羊水穿刺率缺點篩查成本最高孕婦需要早孕-中孕二次回訪，依從性差早孕高危孕婦失訪后果嚴(yán)重中孕期引產(chǎn)風(fēng)險較大篩查時間跨度大，引起的心理壓力較大唐氏綜合征的早中孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點Thanks！Thanks！胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查

和診斷的現(xiàn)狀及進(jìn)展

蔣宇林

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科產(chǎn)前診斷中心

胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查

和診斷的現(xiàn)狀我國的圍產(chǎn)期保健工作全國范圍內(nèi)加強(qiáng)了圍產(chǎn)期保健、嬰幼兒保健工作推行新法接生推廣了圍孕期葉酸補(bǔ)充，全民推行了碘鹽飲食等工作積極開展出生缺陷監(jiān)測和預(yù)防的工作加強(qiáng)了相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究

我國的圍產(chǎn)期保健工作全國范圍內(nèi)加強(qiáng)了圍產(chǎn)期保健、嬰幼兒保健工取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年的21.4‰以下2019年全國神經(jīng)管畸形的出生率為10.6/萬，較2019年的13.6/萬有了明顯的下降人均期望壽命已達(dá)71歲取得的成績我國嬰兒死亡率已由建國初的200‰下降到2019年政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)”列為基本國策之一1994年頒布實施《中華人民共和國母嬰保健法》2019年啟動了《中國提高出生人口素質(zhì)、減少

出生缺陷和殘疾行動計劃（2019-2019）》2019衛(wèi)生部頒布了《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》2019年以來大部分省市均相繼出臺具體實施《管理辦法》細(xì)則，建立了各自的省級產(chǎn)前診斷中心2019衛(wèi)生部組織成立全國產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組政府的支持將“控制出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)”列為基本國策之面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉(zhuǎn)變以及出生死亡率的下降（<40‰），出生缺陷問題日益突出，已成為我國嬰兒死亡、兒童和成人殘疾的主要原因之一面臨的問題隨著人口和疾病模式的轉(zhuǎn)變以及出生死亡率的下降（<4出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結(jié)構(gòu)或功能缺陷目前常見的出生缺陷有先天性心臟病、唇腭裂、多指趾、神經(jīng)管缺陷、唐氏綜合征，先天性耳聾等控制出生缺陷目前是進(jìn)一步提高人口出生素質(zhì)、減少新生兒圍產(chǎn)死亡率的重要挑戰(zhàn)出生缺陷出生缺陷指新生兒先天存在的各種臟器結(jié)構(gòu)或功能缺陷出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%1歲內(nèi)診斷出生缺陷及發(fā)育異常率－7%學(xué)齡前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－12-14%18歲前診斷的出生缺陷及發(fā)育異常率－17%

（Boyle

associate

1994）

一般認(rèn)為，重大或致死性的出生缺陷發(fā)生率約2-3%包括耳后贅肉、多指等一般性出生缺陷的總發(fā)生率約10%出生缺陷發(fā)生率新生兒診斷出生缺陷率－3%導(dǎo)致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因素及其它未知原因共同作用的結(jié)果大約25％的出生缺陷是由人類本身基因缺陷引起單純由于藥物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷約占2-3%大約65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果導(dǎo)致出生缺陷的原因出生缺陷是由人類本身的基因缺陷、外界環(huán)境因出生缺陷的分類染色體異常

唐氏綜合征

18-三體綜合征

13-三體綜合征

Tuner綜合征發(fā)生率流產(chǎn)胚胎占50%死產(chǎn)嬰占8‰新生兒死亡者占6‰新生活嬰占5-10‰單基因病遺傳性非綜合征型耳聾進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良脊肌萎縮癥

多基因病1-2％

先心病神經(jīng)管缺陷唇腭裂出生缺陷的分類染色體異常單基因病多基因病1-2％我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中

肉眼可識別的先天畸形兒:20萬-30萬每年新增的先天殘疾和智障兒童總數(shù)高達(dá)120萬每30秒—40秒鐘就有一個出生缺陷兒降生約占每年出生人口總數(shù)的4%-6%占全世界每年500多萬出生缺陷兒童的五分之一

我國已成為出生缺陷的高發(fā)國在每年約2000萬的新生兒中胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件年份全國城市農(nóng)村201987.3480.71

101.43

201988.4982.44

102.59201995.5688.22

112.102019101.3094.55

115.78

2000109.79102.46127.09

2019104.86

102.23109.69

2019111.17

109.71

113.84

2019129.79

127.43

133.69

2019128.38126.94130.59

全國總畸形發(fā)生率（1/萬）年份全國城市農(nóng)村201987.3480.71101.4胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件全國先天畸形順位2019年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.

先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2019年1.總唇裂(13.6/萬）

2.多指趾(12.6/萬）

3.先天性心臟病(10.6/萬）

4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）

5.先天性腦積水(7.5/萬）

6.肢體短縮(6.5/萬）注：唐氏綜合征目前尚沒有全國可靠的數(shù)據(jù)，估計發(fā)生率

在10/萬左右全國先天畸形順位2019年2019年注：唐氏綜合征目前尚沒有出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經(jīng)管畸形的醫(yī)療費用超過2億元先天性心臟病的治療費高達(dá)120億元。每年政府將支付67億元左右的經(jīng)費用于唐氏綜合征患兒的醫(yī)療和社會救濟(jì)存活下來的出生缺陷兒多為終生殘疾或智力障礙，無法治愈，由此給社會和家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)出生缺陷對家庭造成的心理負(fù)擔(dān)和精神痛苦更是無法用金錢來衡量的出生缺陷治療代價昂貴我國每年因用于治療神經(jīng)管畸形的醫(yī)療費用超控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現(xiàn)狀已經(jīng)不僅僅是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對我國人口素質(zhì)、國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和諧都會產(chǎn)生重大的影響。最大可能的降低這類患兒的出生率，使我國控制人口數(shù)量，提高人口素質(zhì)的基本國策得到落實，已到了刻不容緩的地步控制出生缺陷刻不容緩我國出生缺陷的現(xiàn)狀已經(jīng)不僅僅是一個嚴(yán)重的出生缺陷的預(yù)防措施－WTO措施類別效果一級預(yù)防預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率

婚前保健二級預(yù)防避免出生，降低部分出生缺陷率

產(chǎn)前診斷三級預(yù)防避免致殘，可降低致殘率，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”

新生兒疾病篩查出生缺陷的預(yù)防措施－WTO出生缺陷三級預(yù)防措施

一級預(yù)防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最佳的生育年齡、孕期合理營養(yǎng)、預(yù)防感染、謹(jǐn)慎用藥、戒煙戒酒、避免接觸放射線和有毒有害物質(zhì)等二級預(yù)防主要是在孕期通過篩查和產(chǎn)前診斷的方法，及早識別胎兒的先天缺陷，及早干預(yù)，減少異常胎兒的出生率三級預(yù)防是指對出生缺陷的治療出生缺陷三級預(yù)防措施

一級預(yù)防包括婚前檢查、遺傳咨詢、選擇最二級預(yù)防尤為重要一級預(yù)防主要是通過健康教育，提高國民的文化素質(zhì)和保健水平，治理環(huán)境污染，是一件長期持久的工作，并且不能有效的預(yù)防由遺傳因素造成的出生缺陷三級預(yù)防則為補(bǔ)救措施，對于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依據(jù)我國國情，目前二級預(yù)防措施是最重要，最有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

二級預(yù)防尤為重要一級預(yù)防主要是通過健康教育，提高國民的文化素畸形名稱圍產(chǎn)期病死率（％）致死、致殘主要預(yù)防措施神經(jīng)管缺陷44.72致死、致殘一級+二級腦積水42.30致死、致殘一級+二級唇腭裂

嚴(yán)重影響生活質(zhì)量一級+二級+三級食道閉鎖或狹窄29.03

二級（B超檢查）直腸肛門閉鎖23.29嚴(yán)重影響生活質(zhì)量二級（B超檢查） 膀胱外翻60.00

二級（B超檢查）馬蹄足內(nèi)翻18.45嚴(yán)重影響生存質(zhì)量二級（B超檢查）主要出生缺陷的圍產(chǎn)期病死率、對患兒的影響和可能的預(yù)防措施

神經(jīng)管缺陷44.72

食道閉鎖或狹窄29.03

直腸肛門閉鎖畸形名稱圍產(chǎn)期病死率（％）致死、致殘主要預(yù)防措施肢體短縮28.84致殘二級（B超檢查）先天性膈疝37.50常常致死二級（B超檢查）臍膨出33.33常常致死二級（B超檢查）腹裂47.83常常致死二級（B超檢查）聯(lián)體雙胎33.33致死二級（B超檢查）唐氏綜合征16.67嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和人均期望壽命一級+二級先天性心臟病11.42嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和人均期望壽命一級+二級+三級主要出生缺陷的圍產(chǎn)期病死率、對患兒的影響和可能的預(yù)防措施肢體短縮28.84先天性膈疝37.50臍膨出33.33腹裂4唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，DS）

21三體綜合征/先天愚型足月新生兒最常見的染色體疾病，發(fā)病率1/800臨床特征先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發(fā)育遲滯，并伴有其他嚴(yán)重的多發(fā)畸形至今沒有根治方法唐氏綜合征唐氏綜合征（Down’sSyndrome，胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns智能低下

mentaldisability

21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)智能低下mentaldisab21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns特殊面容

characteristicfacies21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)特殊面容characterist21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns

發(fā)育遲緩

developmentalretardation

四肢短

shortextremities

韌帶松弛

laxityofligament21-三體綜合征

臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩dev21-三體綜合征

癥狀體征sympyomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

癥狀體征皮紋特征dermatoglyp

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome臨床表現(xiàn)symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics

21-三體綜合征

21-trisomysyndrome21-三體綜合征

21-trisomysyndrome

臨床表現(xiàn)symptomsandsigns皮紋特征

dermatoglyphcharacteristics21-三體綜合征

21-trisomysyndrome伴發(fā)畸型合并先心病５０％消化道畸型先天性甲狀腺功能減低癥白血病其他伴發(fā)畸型合并先心?。担埃?/p>

47,XY,+2147,XY,+21135胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件唐氏兒中的天才-周周唐氏兒中的天才-周周發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:42.18三體綜合征(Edwardssyndrome)

生長發(fā)育障礙,小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足。主要臨床特征：發(fā)病率1/4,000～5,000活嬰男女比例為1:4139

18三體綜合征(Edwardssyndrome)18三體綜合征(Edwardssyndrome)1402.18三體綜合征（Edward綜合征）

智力嚴(yán)重低下,45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死

發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型其他為各種易位2.18三體綜合征（Edward綜合征）智力嚴(yán)重141胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件142發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Patausyndrome)主要臨床特征：中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷，發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下,小眼或無眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45％在出生1月內(nèi)死亡發(fā)病率1/5,000～21,0003.13三體綜合征(Pat143胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件1443.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。3.13-三體綜合征（Patau綜合征）核型：47,X145危害嚴(yán)重我國每年約2000萬新生兒每年約有26600個DS兒出生我國有大約60萬以上的DS患者復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院研究報告顯示：一個唐氏綜合征患兒所產(chǎn)生的疾病負(fù)擔(dān)約為45萬元提高產(chǎn)前篩查質(zhì)量，及時診斷DS并適時終止妊娠，降低和防止DS兒的出生成為迫切需要危害嚴(yán)重我國每年約2000萬新生兒胎兒染色體異常的產(chǎn)前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)羊膜腔穿刺培養(yǎng)臍血穿刺培養(yǎng)年齡篩查血清學(xué)篩查超聲篩查篩查方法介入診斷方法實驗室診斷方法傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)＋核型分析熒光原位雜交分析實時定量熒光PCR胎兒染色體異常的產(chǎn)前篩查和診斷絨毛取材培養(yǎng)年齡篩查篩查方法介為什么不能對所有孕婦直接產(chǎn)前診斷？羊膜腔穿刺的流產(chǎn)率在1/200絨毛取材的流產(chǎn)率在1/100而唐氏綜合征的發(fā)病率在1/800-1000所以對所有孕婦直接進(jìn)行產(chǎn)前診斷，每發(fā)現(xiàn)1例唐氏患兒將伴隨4-8例正常胎兒的損失所以針對所有孕婦人群廣范圍的開展產(chǎn)前診斷是不可行的為什么不能對所有孕婦直接產(chǎn)前診斷？羊膜腔穿刺的流產(chǎn)率在1/2篩查的概念篩查試驗確診試驗篩查的概念篩查試驗確診試驗

篩查指征危害嚴(yán)重發(fā)病率較高,人群分布明確對于普通人群直接行診斷試驗代價過高篩查陽性有進(jìn)一步明確診斷方法篩查方法較簡易篩查費用明顯低于治療費用

篩查指征危害嚴(yán)重篩查相關(guān)的重要概念三個重要的概念

檢出率DetectionRate,DR

所有患病者中被篩查試驗判為高危的比例越高越好！假陽性率FalsePositiveRate,FPR

所有正常人被篩查試驗判定為高危的比例越低越好！

風(fēng)險切割值Cut-offvalue

高危和低危的風(fēng)險臨界值，合適就好！篩查相關(guān)的重要概念三個重要的概念篩查的假陽性與假陰性篩查的假陽性與假陰性胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件假陽性率

假陽性率=假陽性人數(shù)/（假陽性+真陰性人數(shù)）=被識別為高危的正常孕婦在正常孕婦中

占的比例檢出率

檢出率=真陽性人數(shù)/（真陽性+假陰性人數(shù)）

=被識別為高危的唐氏孕婦占所有唐氏孕婦的比例篩查的假陽性率與檢出率假陽性率篩查的假陽性率與檢出率假陽性率＝41/(41+949)

＝4.1%檢出率＝9/(1+9)＝90%假陽性率檢出率檢出率、假陽性率與風(fēng)險切割值的關(guān)系在同一個篩查模式中，檢出率和假陽性率隨著風(fēng)險切割值的變動而一起變化風(fēng)險切割值越趨于高風(fēng)險（1/300至1/200），假陽性率越低，檢出率越低，反之亦然檢出率、假陽性率與風(fēng)險切割值的關(guān)系在同一個篩查模式中，檢出率正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數(shù)高風(fēng)險值切割值假陽性率越低檢出率越低低風(fēng)險值切割值越趨向高風(fēng)險正常胎兒唐氏綜合癥胎兒人數(shù)高風(fēng)險值切割值假陽性率越低檢出率越如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標(biāo)同一篩查模式中，檢出率隨假陽性率的升高而升高目前研究中一般將固定在5%的假陽性水平下相應(yīng)的檢出率的高低作為不同篩查模式的比較標(biāo)準(zhǔn)在同一假陽性率水平下，檢出率越高的篩查模式效率越高如何評價篩查模式檢出率是評價一個篩查模式性能高低的重要指標(biāo)2019-12海南經(jīng)銷商會議產(chǎn)前篩查部分篩查方案及選擇產(chǎn)篩流程:以Down’s為例有創(chuàng)的診斷如:

羊水穿刺絨毛膜取樣0,6–1,5%流產(chǎn)的可能

年齡

血清學(xué)篩查(超聲)35歲以上孕婦直接做羊水穿刺2019-12海南經(jīng)銷商會議產(chǎn)前篩查部分篩查方案及選擇產(chǎn)前篩查的發(fā)展歷程產(chǎn)前篩查的發(fā)展歷程年齡：最早的篩查指標(biāo)年齡是唐氏綜合征產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)的第一個指標(biāo)

35歲往往作為產(chǎn)前診斷的風(fēng)險切割值年齡：最早的篩查指標(biāo)年齡是唐氏綜合征產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)的第一個指標(biāo)孕婦年齡與唐氏發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系孕婦年齡

足月發(fā)生率

中孕期發(fā)生率 33 1/625 1/416 34 1/500 1/333 35 1/385 1/250 36 1/303 1/192 37 1/227 1/149 38 1/175 1/115 39 1/137 1/89 40 1/106 1/69 41 1/81 1/53 42 1/64 1/41 43 1/50 1/31 44 1/38 1/25 45 1/30 1/12孕婦年齡與唐氏發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系孕婦年齡 足月發(fā)生上世紀(jì)80年代前的產(chǎn)前篩查策略80年代前—未系統(tǒng)開展產(chǎn)前篩查的工作，也沒有統(tǒng)一的產(chǎn)前診斷規(guī)范Hagard（1976）建議對40歲以上的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷說明：1.

ACOG（2019）明確提出應(yīng)對所有分娩年齡大于35歲的產(chǎn)婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷（羊膜腔穿刺+羊水細(xì)胞核型分析）2.我國（2019）頒布實施《母嬰保健法》規(guī)定應(yīng)對所有年齡大于35歲的初產(chǎn)婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷上世紀(jì)80年代前的產(chǎn)前篩查策略80年代前—問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現(xiàn)率問題：實際高齡孕婦唐氏綜合征的發(fā)現(xiàn)率以年齡為指標(biāo)的產(chǎn)前篩查優(yōu)點—

思路清楚，易于理解，操作簡便

—能夠發(fā)現(xiàn)其他的染色體異常缺點—

檢出率只有25-30%

假陽性率偏高（基本相當(dāng)于高齡產(chǎn)婦率）羊水穿刺率高，正常胎兒損失多

以年齡為指標(biāo)的產(chǎn)前篩查優(yōu)點—思路清楚，易于理解，操作簡便中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染色體異常特別是DS胎兒的孕婦的血清aFP水平偏低建議將aFP作為35歲以下孕婦胎兒染色體異常的第二個篩查指標(biāo)中孕期血清學(xué)產(chǎn)前篩查1984年Merkatz等首次報道懷有染中孕期產(chǎn)前篩查1987年，發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕婦的2倍非結(jié)合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%提示HCG及uE3可以作為另兩個篩查指標(biāo)1991年P(guān)APP-A（妊娠相關(guān)血漿蛋白A）與DS有關(guān)1994，發(fā)現(xiàn)可以將HCG分為a-HCG和?-HCG分別進(jìn)行檢測，并作為篩查指標(biāo)2019年，抑制素A成為第四種血清檢測指標(biāo)中孕期產(chǎn)前篩查1987年，發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促各指標(biāo)在常見胎兒染色體異常中的表現(xiàn)指標(biāo)唐氏綜合征18三體13三體AFP－25%－35%輕度升高UE3－30%－35%－30%Free?HCG＋2倍－50%－50%InhA＋2倍－＋2倍各指標(biāo)在常見胎兒染色體異常中的表現(xiàn)指標(biāo)唐氏綜合征18三體13中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查以上單個指標(biāo)進(jìn)行唐氏綜合征的篩查其檢出率均太低（30-40%）如果將幾個指標(biāo)共同檢測，聯(lián)合計算風(fēng)險則檢出率將大大增加aFP、HCG和uE3三項指標(biāo)聯(lián)合起來稱為三聯(lián)篩查對15-22周的孕婦進(jìn)行篩查，檢出率為60－70%，假陽性率5%中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查以上單個指標(biāo)進(jìn)行唐氏綜合征的篩查其檢出唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦對于35歲以上孕婦應(yīng)直接產(chǎn)前診斷，

但鼓勵先進(jìn)行篩查篩查時間：孕14＋0周-20+5周篩查方案：孕婦年齡＋母血清指標(biāo)（二聯(lián)或三聯(lián)）其它重要信息：篩查孕周，孕婦體重，既往病史，單/雙胎，吸煙等唐氏綜合征中孕期母血清篩查篩查對象：所有年齡小于35歲的孕婦唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查方案

AFP+freeβHCG/

HCG

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3+InhA

2019年后前兩者為國內(nèi)35歲以下孕婦篩查模式的主流唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查方案AFP+free唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風(fēng)險值：依據(jù)風(fēng)險計算公式計算得出高危切割值：目前以1/270作為高危切割值高危病例的咨詢：對于分娩年齡大于35歲，或篩查風(fēng)險值大于1/270的小于35歲孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前咨詢及羊膜腔穿刺確診唐氏綜合征中孕期母血清篩查計算風(fēng)險值：依據(jù)風(fēng)險計算公式計算得篩查的目標(biāo)在中孕期通過孕母血清學(xué)篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭取早期發(fā)現(xiàn)70％的21三體妊娠胎兒，適時終止妊娠，以降低唐氏綜合征的出生率，同時將假陽性率控制在5%左右篩查的目標(biāo)在中孕期通過孕母血清學(xué)篩查—羊水穿刺診斷的模式，爭理想的血清學(xué)二聯(lián)篩查水平**SURUSS2019USA理想的血清學(xué)二聯(lián)篩查水平**SURUSS2019UMarker(s)DetectionRate(%)fora5%False-PositiveRateMaternalagealone(>35Y)30MaternalagewithonemarkerAFP36uE341hCG49Freea-hCG38Free?-hCG49InhibinA44MaternalagewithtwomarkersAFP,hCG52AFP,free?-hCG54AFP,inhibinA53中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查的效率Marker(s)DetectionRate(%)forMaternalagewiththreemarkersDRat5%FPRAFP,uE3,hCG59AFP,uE3,free?-hCG60AFP,uE3,inhibinA60AFP,hCG,inhibinA64MaternalagewithfourmarkersAFP,uE3,hCG,inhibinA67AFP,uE3,free?-hCG,inhibinA67中孕期多指標(biāo)的聯(lián)合篩查的效率Maternalagewiththreemarker胎兒染色體異常產(chǎn)前篩查和診斷與進(jìn)展-課件唐氏綜合征的中孕期產(chǎn)前篩查優(yōu)點使35歲以下孕婦人群不再成為盲區(qū)假陽性率較低（5%）減少穿刺引起的胎兒丟失非創(chuàng)傷性操作可以同期涵蓋其他多種出生缺陷的篩查（NTD等）缺點增加了產(chǎn)前咨詢的工作量相對早孕期篩查檢出率不滿意（60