肝性腦病專家共識(shí)課件

中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)

2013.重慶中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)一、肝性腦病的概念及其發(fā)展過(guò)程史肝性腦病(hepaticencephalopathy)是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈一體循環(huán)分流(以下簡(jiǎn)稱門一體分流)異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。輕微型肝性腦病(minimalhepaticencephalopathy)常無(wú)明顯臨床癥狀，只有通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)。絕大多數(shù)肝硬化患者在病程中的某些階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的輕微型肝性腦病和(或)肝性腦病，是嚴(yán)重肝病常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因之一。過(guò)去所稱的肝昏迷(hepaticcoma)，只是肝性腦病中程度嚴(yán)重的一級(jí)，并不能代表肝性腦病的全部。肝性腦病的命名和分類曾比較混亂，阻礙了肝性腦病的I臨床診療和科學(xué)研究的發(fā)展。直至1998年，維也納第11屆世界胃腸病大會(huì)(WorldCongressofGastroenterology，WCOG)成立工作小組對(duì)肝性腦病進(jìn)行了討論總結(jié)，并于2002年在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的學(xué)會(huì)雜志上發(fā)表了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》。同時(shí)，美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(thePracticeParametersCommitteeofAmericanCollegeofGastroenterology)于2001年發(fā)布了《肝性腦病的實(shí)踐指南》這兩份指南的發(fā)布對(duì)于肝性腦病的命名和分類規(guī)范化起到了重要的推動(dòng)作用。一、肝性腦病的概念及其發(fā)展過(guò)程史22009至2011年國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(InternationalSocietyforHepaticEncephalopathyandNitrogen

Metabolism，ISHEN)從肝性腦病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、神?jīng)生理研究、神經(jīng)生理檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面頒布了系列的實(shí)踐指導(dǎo)和共識(shí)，進(jìn)一步規(guī)范了肝性腦病的診治。印度國(guó)家肝病研究學(xué)會(huì)(theIndian

NationalAssocmtionforStudyoftheLiver)于2010年發(fā)布了輕微型肝性腦病的診療共識(shí)，對(duì)于輕微型肝陛腦病的流行病學(xué)、診斷評(píng)價(jià)、發(fā)病機(jī)制、自然史以及治療給出了推薦意見(jiàn)，進(jìn)一步提高了對(duì)輕微型肝性腦病的認(rèn)識(shí)例。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肝性腦病的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了((中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年，重慶)》。本共識(shí)旨在幫助醫(yī)師在肝性腦病診療和預(yù)防工作中做出合理決策，臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和可應(yīng)用的醫(yī)療資源，認(rèn)真分析患者具體病情，以制訂全面合理的診療方案。共識(shí)推薦意見(jiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)描述見(jiàn)表1例。證據(jù)等級(jí)分為：

高質(zhì)量(1級(jí))：進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度；

中等質(zhì)量(2級(jí))：進(jìn)一步研究很可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)u(píng)估結(jié)果；

低質(zhì)量(3級(jí))：進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度，且很可能改變?cè)u(píng)估結(jié)果，評(píng)

估結(jié)果改變是不確定的。推薦強(qiáng)度分為：強(qiáng)烈推薦(A)：高質(zhì)量證據(jù)明確顯示干預(yù)措施利大于弊，或者弊大于利

微弱推薦(B)：利弊關(guān)系不確定(因?yàn)樽C據(jù)質(zhì)量低或利弊相當(dāng))時(shí)，不能確定為合理利

用資源的干預(yù)措施。2009至2011年國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(Interna3循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)表1：((中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年，重慶)》推薦意見(jiàn)所依據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)證據(jù)等級(jí)水平描述Ia證據(jù)來(lái)自大樣本臨床RCT，或來(lái)自多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)(包括Meta分析)，至少

應(yīng)相當(dāng)于一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的臨床RCT中獲得的證據(jù)lb

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)“全或無(wú)”的高質(zhì)量隊(duì)列研究，研究采用常規(guī)治療方法，“全”部患者死

亡或治療失敗，而采用新的治療方法則一些患者生存或治療有效；或者在這一研

究中用常規(guī)方法，許多患者死亡或治療失敗，而采用新的治療方法，“無(wú)”一例死亡或治療失敗lc

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)中等樣本量的RCT，或者來(lái)自對(duì)一些小樣本試驗(yàn)(匯集的病例數(shù)應(yīng)達(dá)

到中等數(shù)量)所做的Meta分析ld

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)RCT2a

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的非隨機(jī)性隊(duì)列研究(有或沒(méi)有接受新療法)2b

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的病例對(duì)照研究2c

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的病例系列報(bào)道3

來(lái)自專家的意見(jiàn)，沒(méi)有參考文獻(xiàn)或上面所提到的證據(jù)注：RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)表1：((中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(20134二、病因及誘發(fā)因素(一)導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙的肝臟疾病各種原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性腦病的主要原因，占90％以上。目前，在我國(guó)引起肝功能衰竭及肝硬化的主要病因仍然是肝炎病毒，其中HBV約占80％～85％，其次是藥物或肝毒性物質(zhì)，如乙醇、化學(xué)制劑等。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病及嚴(yán)重感染等也可導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生。對(duì)臨床反復(fù)發(fā)作的肝性腦病及治療依賴性肝性腦病，要重視篩查在肝硬化基礎(chǔ)上是否存在明顯的門一體分流異常。(二)門一體分流異?；颊叽嬖诿黠@的門一體分流異常，可伴或不伴有肝功能障礙。(三)其他代謝異常尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶異常或其他任何原因?qū)е卵鄙?，如先天性尿素循環(huán)障礙，均可誘發(fā)肝性腦病，而肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)正常。(四)肝性腦病的誘發(fā)因素常見(jiàn)肝性腦病的誘發(fā)因素包括消化道出血、感染(特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂(如脫水、低血鉀、低血鈉)、大量放腹水、過(guò)度利尿、進(jìn)食蛋白質(zhì)過(guò)多、便秘、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)及使用安眠藥等鎮(zhèn)靜類藥物。二、病因及誘發(fā)因素(一)導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙的肝臟疾病5三、發(fā)病機(jī)制與病理生理肝性腦病(包括輕微型肝性腦病)的發(fā)病機(jī)制與病理生理較復(fù)雜，迄今未完全闡明。存在以下幾種學(xué)說(shuō)一、氨中毒學(xué)說(shuō)二、細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng)三、γ一氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)四、其他學(xué)說(shuō)三、發(fā)病機(jī)制與病理生理6(一)氨中毒學(xué)說(shuō)約100年前提出的氨中毒學(xué)說(shuō)目前仍然是肝性腦病的主要發(fā)病機(jī)制。(1)氨使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，細(xì)胞變性。而腦水腫及顱內(nèi)高壓主要見(jiàn)于急性肝功能衰竭所致的肝性腦病。(2)氨促進(jìn)谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動(dòng)氧化應(yīng)激及氮化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能及腦細(xì)胞能量代謝障礙，損害細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元中凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。(3)氨直接導(dǎo)致抑制性與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，最終使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量增加；改變重要基因(如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、水通道AQP4蛋白)表達(dá)，損害顱內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。(一)氨中毒學(xué)說(shuō)7(二)細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng)腸道細(xì)菌氨基酸代謝產(chǎn)物——硫醇與苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)，細(xì)菌色氨酸的副產(chǎn)物吲哚及羥吲哚等，損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞功能及影響γ一氨基丁酸(v-aminobutyric

acid)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。肝性腦病患者的炎性標(biāo)志物水平明顯增加，腫瘤壞死因子刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素(IL)一1、IL-6等細(xì)胞因子，而腫瘤壞死因子、IL-l及IL-6都能影響血一腦屏障的完整性。(三)γ一氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)γ一氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，增強(qiáng)神經(jīng)元突觸后膜抑制功能，產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)，表現(xiàn)為神志改變和昏迷等。另一方面，血液中積蓄的苯乙胺及對(duì)羥苯乙醇胺隨體循環(huán)進(jìn)入腦組織，經(jīng)β一羥化酶的作用，形成苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)，與正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺競(jìng)爭(zhēng)，使其不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。(二)細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng)8其他學(xué)說(shuō)：1．低鈉血癥：可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激與氮化應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞損傷及功能障礙，血一腦屏障通透性增加，出現(xiàn)腦水腫。2．錳中毒：80％的錳沉積于大腦基底節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體內(nèi)，損傷線粒體功能，出現(xiàn)帕金森樣癥狀。錳可興奮星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)位蛋白，促進(jìn)神經(jīng)類固醇的合成，增強(qiáng)γ一氨基丁酸的作用；并且錳能產(chǎn)生活性氧和毒性兒茶酚胺（6-羥多巴胺)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成Ⅱ型阿爾茨海默細(xì)胞。3．乙酰膽堿減少：在肝硬化患者和肝硬化相關(guān)肝性腦病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致乙酰膽堿減少，與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)。其他學(xué)說(shuō)：9共識(shí)意見(jiàn)1．各種原因引起的急．慢性肝功能衰竭。尤其是肝硬等

終末期肝臟疾病是我國(guó)肝性腦?。p微型肝性腦病的

主要原因【2b，A】。2．大多數(shù)肝性腦病／輕微型肝性腦病的發(fā)生均有誘因

【2b，A】出血、感染及電解質(zhì)紊亂是常見(jiàn)誘因。3．氨中毒學(xué)說(shuō)依然是肝性腦病、輕微型肝性腦病的主要

機(jī)制。多種因素相互協(xié)同。相互依賴，互為因果，共

同促進(jìn)了肝性腦?。p微肝性腦病的發(fā)生和發(fā)展【2b

，B】。共識(shí)意見(jiàn)1．各種原因引起的急．慢性肝功能衰竭。尤其是肝硬等10四、臨床流行病學(xué)肝性腦病確切的發(fā)生率尚難評(píng)估，主要原因可能是導(dǎo)致肝性腦病的病因和疾病嚴(yán)重程度差異較大，以及報(bào)道時(shí)是否包括了輕微型肝性腦病。急性肝功能衰竭中肝性腦病的流行病學(xué)尚缺乏系統(tǒng)報(bào)道。絕大多數(shù)肝硬化患者在病程中的某些階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝性腦病。據(jù)國(guó)外資料報(bào)道，肝硬化患者伴發(fā)肝性腦病的發(fā)生率至少為30％～45%；在疾病進(jìn)展期其發(fā)生率可能更高。我國(guó)報(bào)道的肝性腦病發(fā)生率從10％至50％不等。TIPS術(shù)后肝性腦病的總體發(fā)生率為25％～45％；我國(guó)報(bào)道較低。慢性肝病患者一旦發(fā)生肝性腦病，則預(yù)后不良，其1年生存率低于50％，3年生存率低于25％。四、臨床流行病學(xué)肝性腦病確切的發(fā)生率尚難評(píng)估，主要原因可能是11國(guó)外報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率為30％～84％。國(guó)內(nèi)報(bào)道肝硬化患者中輕微型肝性腦病的發(fā)生率為29.2％～57.1％，但是國(guó)內(nèi)報(bào)道的診斷方法大多用數(shù)字連接試驗(yàn)(numberconnec'tiontest，NCT)單項(xiàng)異常為標(biāo)準(zhǔn)，也未對(duì)肝硬化患者的嚴(yán)重度進(jìn)行區(qū)分。最近，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組對(duì)全國(guó)13個(gè)省市、自治區(qū)16家三級(jí)醫(yī)院住院的519例肝硬化患者(63％由慢性乙型肝炎引起)進(jìn)行調(diào)查，以NCT．A及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digit-symboltest，DST)兩者均異常診斷為輕微型肝性腦病，結(jié)果顯示輕微型肝性腦病的發(fā)生率為39.9％，其中Child-PughA級(jí)者輕微型肝性腦病發(fā)生率為24.8％，B級(jí)者為39.4%，C級(jí)者為56.1％例。輕微型肝性腦病的發(fā)生與病因無(wú)明顯相關(guān)性，但是隨著肝硬化失代償程度的加重，其發(fā)生率增加，并且有輕微型肝性腦病病史的患者發(fā)展為肝性腦病的可能性大。輕微型肝性腦病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，表現(xiàn)為駕駛能力降低、高空作業(yè)受限等；并且有研究發(fā)現(xiàn)患者的抑郁及焦慮狀態(tài)發(fā)生率也增加.國(guó)外報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率為30％～84％。國(guó)內(nèi)報(bào)道肝硬12共識(shí)意見(jiàn)1．失代償期肝硬化患者常發(fā)生肝性腦病，發(fā)生率至少為

30％；而且隨著肝功能損害的加重，其發(fā)生率也增

加，并提示預(yù)后不良【2a，A】。2．我國(guó)住院肝硬化患者中。輕微型肝性腦病的發(fā)生率約

為39.9％。隨著肝功能損害的加重其發(fā)生率增加,且

與病因無(wú)明顯相關(guān)性【2a，A】。3．不同研究報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率不盡一致。主

要是由于受所調(diào)查患者的肝病嚴(yán)重程度及所采用診斷

標(biāo)準(zhǔn)(心理智力試驗(yàn)的選擇，異常值的確定)的影響而

不同【2a，B】。共識(shí)意見(jiàn)1．失代償期肝硬化患者常發(fā)生肝性腦病，發(fā)生率至少13五、臨床表現(xiàn)和診斷(一)臨床表現(xiàn)與分類分級(jí)肝性腦病的臨床表現(xiàn)因基礎(chǔ)肝病、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因不同而很不一致。主要包括腦病和肝病兩大方面，可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。早期常無(wú)明顯臨床癥狀，只有通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)，即輕微型肝性腦?。贿M(jìn)一步可發(fā)展為肝性腦病。1．肝性腦病的分類：1998年維也納第1l屆WCOG將肝性腦病重新分類，包含了肝病的類型、神經(jīng)異常表現(xiàn)特征及其持續(xù)時(shí)間等內(nèi)容。按肝病類型可將肝性腦病分為A、B和C型3種類型，見(jiàn)表2。五、臨床表現(xiàn)和診斷(一)臨床表現(xiàn)與分類分級(jí)14肝性腦病分類(1998年，維也納）表2：第11屆世界胃腸病大會(huì)推薦的肝性腦病分類(1998年，維也納）肝性腦病類型定義亞類亞型A型

急性肝功能衰竭相關(guān)肝性腦病無(wú)無(wú)B型

門靜脈--體循環(huán)分流相關(guān)肝性腦病，無(wú)肝細(xì)胞損傷相關(guān)肝病無(wú)無(wú)C型

肝硬化相關(guān)肝性腦病，伴門靜脈高壓或門靜脈--體循環(huán)分流發(fā)作型肝性腦病伴誘因自發(fā)性復(fù)發(fā)性持續(xù)性肝性腦病輕型重型治療依賴型輕微型肝性腦病無(wú)肝性腦病分類(1998年，維也納）表2：第11屆世界胃腸病大15A型肝性腦病發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無(wú)明顯誘因和前驅(qū)癥狀，常在起病數(shù)日內(nèi)由輕度的意識(shí)錯(cuò)亂迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)，如黃疸、出血、凝血酶原活動(dòng)度降低等，其病理生理特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型肝性腦病由門一體分流所致，無(wú)明顯肝功能障礙，肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。C型肝性腦病患者除腦病表現(xiàn)外，還常伴有慢性肝損傷及肝硬化等肝臟基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)。C型肝性腦病以慢性反復(fù)發(fā)作的性格與行為改變、言語(yǔ)不清、甚至木僵、昏迷為特征，常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣或巴賓斯基征(Babinski)陽(yáng)性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。A型肝性腦病發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無(wú)明顯誘因和前驅(qū)癥16肝性腦病的分級(jí)肝性腦病的分級(jí)：目前West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣泛，將肝性腦病分為0至4級(jí)(表3)分級(jí)

臨床要點(diǎn)0級(jí)

沒(méi)有能覺(jué)察的人格或行為變化

無(wú)撲翼樣震顫1級(jí)

輕度認(rèn)知障礙

欣快或抑郁

注意時(shí)間縮短

加法計(jì)算能力降低

可引出撲翼樣震顫2級(jí)倦怠或淡漠

輕度定向異常(時(shí)間和空間定向)

輕微人格改變

行為錯(cuò)亂，語(yǔ)言不清

減法計(jì)算能力異常

容易引出撲翼樣震顫3級(jí)

嗜睡到半昏迷，但是對(duì)語(yǔ)言刺激有反應(yīng)

意識(shí)模糊

明顯的定向障礙

撲翼樣震顫可能無(wú)法引出4級(jí)

昏迷(對(duì)語(yǔ)言和強(qiáng)刺激無(wú)反應(yīng)肝性腦病的分級(jí)肝性腦病的分級(jí)：目前West-Haven分級(jí)標(biāo)17由于West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)很難區(qū)別0級(jí)和1級(jí)，特別是1級(jí)肝性腦病中，欣快或抑郁或注意時(shí)間縮短等征象難以識(shí)別。因此，近年ISHEN指南認(rèn)為，慢性肝病患者發(fā)生肝性腦病是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，因此又制定了稱為SONIC的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即將輕微型肝性腦病和West-Haven分級(jí)1級(jí)的肝性腦病歸為“隱匿性肝性腦病(coverthepaticencephalopathy)”，其定義為有神經(jīng)心理學(xué)和(或)神經(jīng)生理學(xué)異常但無(wú)定向力障礙、無(wú)撲翼樣震顫的肝硬化患者。將有明顯肝性腦病臨床表現(xiàn)的患者(West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的2、3、4級(jí)肝性腦病)定義為“顯性肝性腦病(overthepaticencephalopathy)，但是在中國(guó)缺乏應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，因此，本共識(shí)內(nèi)容仍按輕微型肝性腦病及肝性腦病分類。(編者注：在符合West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)l級(jí)的患者中，大部分無(wú)撲翼樣震顫，按SONIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)屬于隱匿性肝陛腦病；少部分有撲翼樣震顫，按SONIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)屬于顯性肝勝腦病。兩種分級(jí)方式的大致對(duì)應(yīng)關(guān)系見(jiàn)圖1和表4)。

隱匿性肝性腦病

顯性肝性腦病-------------------------------------——^—————-------------------------------------------、---------------------------———-------------------——^—————----------認(rèn)知功能逐漸惡化-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------→無(wú)損害

輕微型肝性1級(jí)肝性腦病2級(jí)肝性

3級(jí)肝性

4級(jí)肝性腦

腦病

腦病

腦病

腦病

病(昏迷)圖1West-Haven分級(jí)與SONIC分級(jí)的對(duì)應(yīng)關(guān)系由于West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)很難區(qū)別0級(jí)和1級(jí)，特別是118

表4：肝性腦病的神經(jīng)認(rèn)知功能變化譜(SONIC)肝性腦病分級(jí)精神狀態(tài)特殊診斷撲翼樣震顫無(wú)無(wú)損害無(wú)損害無(wú)隱匿性肝性腦病無(wú)損害損害無(wú)顯性肝性腦病從定向障礙到昏迷不是必須但會(huì)出現(xiàn)有（除昏迷外）(二)輔助檢查1．肝功能試驗(yàn)：如膽紅素升高和白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度明顯降低等，提示有肝功能嚴(yán)重障礙。2．血氨：空腹靜脈血氨酶法測(cè)定正常值為18～72umol／L，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.5～2.0倍，空腹動(dòng)脈血氨比較穩(wěn)定可靠。有研究表明，動(dòng)脈氨分壓可能比血氨濃度能更好地反映肝性腦病病情的嚴(yán)重程度。肝性腦病尤其是門一體分流性腦病患者多有血氨增高，但是血氨水平與病情嚴(yán)重程度之間無(wú)確切關(guān)系。標(biāo)本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)方法及能否及時(shí)檢測(cè)都可能影響血氨結(jié)果。因此，采集血氨標(biāo)本應(yīng)該注意：止血帶壓迫時(shí)間不可過(guò)長(zhǎng)，采血時(shí)不能緊握拳頭，標(biāo)本需要低溫轉(zhuǎn)運(yùn)并在2h內(nèi)檢測(cè)。表4：肝性腦病的神經(jīng)認(rèn)193．神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)：包括腦電圖和腦誘發(fā)電位。腦電圖反映大腦皮質(zhì)功能，只有在嚴(yán)重肝性腦病患者中才能檢測(cè)出特征性三相波，不能作為肝性腦病早期診斷的指標(biāo)。誘發(fā)電位分為視覺(jué)誘發(fā)電位、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位。以聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位P300診斷肝陛腦病的效能較高，而視覺(jué)誘發(fā)電位P300檢測(cè)結(jié)果的可重復(fù)性差。神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有學(xué)習(xí)效應(yīng)，結(jié)果相對(duì)特異，但缺點(diǎn)是需要專用設(shè)備且敏感性差，與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果一致性差。不推薦用于早期肝性腦病診斷。4．影像學(xué)檢查：(1)頭顱CT及MRI主要用于排除腦血管意外、顱內(nèi)腫瘤等疾病，同時(shí)在A型肝性腦病患者可發(fā)現(xiàn)腦水腫。(2)磁共振質(zhì)譜分析(magneticresoDancespectroscopy，MRS)和功能MRI可獲得腦內(nèi)分子和功能變化的證據(jù)，診斷肝性腦病的效能尚處于研究階段。此外，腹部CT或MRI有助于肝硬化及門一體分流的診斷。3．神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)：包括腦電圖和腦誘發(fā)電位。腦電圖反映大腦皮205．神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試：對(duì)于輕微型肝性腦病的患者，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試能發(fā)現(xiàn)一

系列異常，主要反映注意和處理速度功能的異常。主要的測(cè)試方法如下。(1)傳統(tǒng)的紙一筆測(cè)試：維也納第11屆WCOG推薦使用肝性腦病心理學(xué)評(píng)分(psychometrichepaticencephalopathyscore，PHES)診斷輕微型肝性腦病。PHES包括NCT—A、NCT—B、DST、軌跡描繪試驗(yàn)(1ine-tracingtest)和系列打點(diǎn)試驗(yàn)(serialdottingtest)5個(gè)子測(cè)試項(xiàng)目。目前國(guó)際上常用NCT-A及DST兩項(xiàng)測(cè)試方法陽(yáng)性即可診斷輕微型肝性腦病。由于NCT-A及DST受年齡和教育程度的影響，因此，測(cè)試結(jié)果要參考相應(yīng)年齡和教育程度的健康對(duì)照者的結(jié)果進(jìn)行判斷。

NCT-A為將隨機(jī)排列的l至25數(shù)字按順序連接起來(lái)，見(jiàn)圖2。如果連接過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，要立即糾正并從糾正處繼續(xù)下去。記錄所需的時(shí)間，包括糾正錯(cuò)誤所需的時(shí)間。異常值(均值+2倍標(biāo)準(zhǔn)差)：年齡<35歲，用時(shí)>34.3s；35～44歲，用時(shí)>45.7s；45～54歲，用時(shí)>52.8s；55～64歲，用時(shí)>61.9s

DST是由數(shù)字1～9以及每個(gè)數(shù)字相對(duì)應(yīng)的符號(hào)所組成，受試者按照這種對(duì)應(yīng)關(guān)系，盡快在表格中分別填上數(shù)字的相應(yīng)符號(hào)，每填對(duì)1格記1分(圖3)。計(jì)算90s內(nèi)的總得分。異常值(均值一2倍標(biāo)準(zhǔn)差)：年齡<35歲，得分<40.5分；35～44歲，得分<35分；45～54歲，得分<28.5分；55～64歲，得分<26分。5．神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試：對(duì)于輕微型肝性腦病的患者，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試21

(2)可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(repeatablebatteryfortheassessmentofneuropsychologicalstatus，RBANS)：是ISHEN指南推薦的兩個(gè)神經(jīng)心理測(cè)查工具之一(另一為PHES)；測(cè)查內(nèi)容包括即時(shí)記憶、延遲記憶、注意、視覺(jué)空間能力和語(yǔ)言能力，已用于阿爾茨海默病、精神分裂癥和創(chuàng)份性腦損傷，并有部分研究用于等待肝移植患者，但不是專門用于肝性腦病的檢測(cè)工具。ISHEN指南指出，RBANS與PHES均可用于輕微型肝性腦病的臨床檢測(cè)。

上述神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)及解釋均需要一定的訓(xùn)練。

(3)控制抑制試驗(yàn)(inhibitorycontroltest，ICT)和臨界閃爍頻率(criticalflickerfrequency)的檢測(cè)：雖然lCT和臨界閃爍頻率的檢測(cè)及解釋易于掌握，但是在我國(guó)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少。ICT檢測(cè)受患者的病情、教育水平及文化背景的影響。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能檢測(cè)(centmlnervoussystemvitalsigns，CNSVS)已經(jīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用，被認(rèn)為是診斷輕微型肝性腦病的可靠、方便、敏感的方法，但是國(guó)內(nèi)尚無(wú)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，仍需要進(jìn)一步研究。(2)可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(repeatable22(三)診斷、鑒別診斷及病情評(píng)估1．診斷要點(diǎn)：(1)肝性腦病的診斷主要依據(jù)急性肝功能衰竭、肝硬化和

(或)廣泛門一體分流病史、神經(jīng)精神異常的表現(xiàn)及血氨

測(cè)定等輔助檢查，并排除其他神經(jīng)精神異常。(2)可以采用West-Haven分級(jí)法對(duì)肝性腦病分級(jí)，對(duì)3級(jí)

以上者可進(jìn)一步采用Glasgow昏迷量表評(píng)估昏迷程度。(3)輕微型肝性腦病的診斷則依據(jù)PHES，其中NCT-A及

DST兩項(xiàng)均陽(yáng)性即可診斷輕微型肝性腦病。(三)診斷、鑒別診斷及病情評(píng)估1．診斷要點(diǎn)：23格拉斯哥昏迷評(píng)分表

附：格拉斯哥昏迷評(píng)分表眼

開啟

自發(fā)的

4

聽(tīng)到言語(yǔ)或口頭命令時(shí)

3

有疼痛刺激時(shí)

2

無(wú)反應(yīng)

1最佳的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)

對(duì)口頭命令

能遵從

6

對(duì)疼痛刺激

指出疼處

5

回撤反應(yīng)

4

異常屈曲（去皮質(zhì)強(qiáng)直） 3

異常伸展（去小腦強(qiáng)直） 2

無(wú)反應(yīng)

1最佳的言語(yǔ)反應(yīng)

能朝向發(fā)音的方向

5

錯(cuò)亂的會(huì)話

4

不合適的言詞

3

不理解聲音

2

無(wú)反應(yīng)

1按表計(jì)分小于8者為重度顱腦損傷；9～12者為中度損傷；13～15者為輕度損傷。計(jì)分小于8，預(yù)后不良；傷后6小時(shí)內(nèi)“眼開啟”項(xiàng)計(jì)分小于3者，傷后6個(gè)月會(huì)有40～0%死亡或變?yōu)橹参锶耍粋?2小時(shí)“最佳運(yùn)動(dòng)反應(yīng)”項(xiàng)僅1～2分者，死亡或變?yōu)橹参锶说目赡苄院芨摺８窭垢缁杳栽u(píng)分表24鑒別診斷2．需要鑒別診斷的主要疾?。?1)精神疾病，以精神癥狀如性格改變或行為異常等為惟一突出表現(xiàn)的肝性腦病易被誤診為精神疾病。(2)中毒性腦病，包括酒精性腦病或酒精戒斷綜合征、急性中毒、重金屬(汞、錳等)腦病等?？赏ㄟ^(guò)追尋相應(yīng)病史和(或)相應(yīng)毒理學(xué)檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷。(3)其他代謝性腦病，包括酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病及韋尼克腦病等?？赏ㄟ^(guò)對(duì)相應(yīng)的原發(fā)疾病及其血液生物化學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，做出鑒別診斷。(4)顱內(nèi)病變，包括蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內(nèi)感染及癲癇等。通過(guò)檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，結(jié)合影像學(xué)、腦電圖等檢查做出相應(yīng)診斷。鑒別診斷2．需要鑒別診斷的主要疾病：253．病情監(jiān)測(cè)與評(píng)估：由于肝性腦病是程度較深和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，尤其是C型肝性腦病，具有可逆性或進(jìn)展性，因此需特別重視肝眭腦病病情的動(dòng)態(tài)評(píng)估。在肝性腦病病情監(jiān)測(cè)和評(píng)估中，除了采用傳統(tǒng)的WestHaven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)外，ISHEN指南還推薦使用SONIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)觀察評(píng)估病情變化。肝性腦病的診斷及評(píng)估流程見(jiàn)圖4。3．病情監(jiān)測(cè)與評(píng)估：由于肝性腦病是程度較深和范圍較廣的神經(jīng)精26圖4：肝性腦病診斷與病情評(píng)估流程肝臟基礎(chǔ)疾病或門靜脈-體循環(huán)分流有神經(jīng)精神狀態(tài)改變無(wú)神經(jīng)精神狀態(tài)改變神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)(肝性腦病心理學(xué)評(píng)分)，其中數(shù)字連接試驗(yàn)一A及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)兩項(xiàng)均陽(yáng)性可診斷輕微型肝陛腦病排除精神病、代謝性腦病、顱內(nèi)器質(zhì)性疾病、顱內(nèi)感染、中毒性腦病等West-Haven標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)3級(jí)以上患者按Glasgow昏迷量表進(jìn)行評(píng)估A型、B型、C型尋找誘因圖4：肝性腦病診斷與病情評(píng)估流程肝臟基礎(chǔ)疾病有神經(jīng)精神狀態(tài)改27共識(shí)意見(jiàn)1：嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門-體分流患者出現(xiàn)可識(shí)別的神經(jīng)精神癥狀時(shí)，如能排除精神疾病、代謝性腦病、顱內(nèi)病變和中毒性腦病等，提示肝性腦病【1b，A】。2：根據(jù)基礎(chǔ)疾病，可將肝性腦病分為A．B，C型【1d，A】。3：West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是目前應(yīng)用最廣泛的肝性腦病嚴(yán)重程度分級(jí)方法【1b，A】。4：肝性腦病多有血氨增高，應(yīng)嚴(yán)格標(biāo)本采集．轉(zhuǎn)運(yùn)及檢測(cè)程序以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性【1b。A】．共識(shí)意見(jiàn)1：嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門-體分流患者出現(xiàn)可識(shí)別285：腦電圖和誘發(fā)電位等可反映肝性腦病的大腦皮質(zhì)電位，以誘發(fā)電位診斷效能較好。但受儀器設(shè)備，專業(yè)人員的限制。多用于臨床研究[1b，A】。6：頭顱CT和MRI等影像學(xué)檢查主要用于排除腦血管意外，腦腫瘤等其他導(dǎo)致神經(jīng)精神狀態(tài)改變的疾病；腹部CT或MRI有助于肝硬化及門一體分流的診斷【1b，A】。7：MRS和功能MRI可獲得腦內(nèi)分子和功能變化的證據(jù)，但其診斷效能尚待進(jìn)一步研究【2c，B】。8：輕微型肝性腦病的診斷目前主要依靠神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，其中NCT-A及DST兩項(xiàng)均陽(yáng)性可診斷輕微型肝性腦瘸【1b，A】5：腦電圖和誘發(fā)電位等可反映肝性腦病的大腦皮質(zhì)電位，以誘29六、治療(一)治療原則肝性腦病是肝病患者主要死亡原因之一，早期識(shí)別、及時(shí)治療是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。輕微型肝性腦病患者常有生活質(zhì)量和工作效率下降，因此，應(yīng)積極篩查和防治輕微型肝性腦病。由于肝性腦?。p微型肝性腦病的發(fā)病是多種因素綜合作用的結(jié)果，故應(yīng)從多個(gè)環(huán)節(jié)采取綜合性治療措施，二者治療原則基本相同。主要有以下原則：(1)尋找和去除誘因。(2)減少來(lái)自腸道有害物質(zhì)如氨等的產(chǎn)生和吸收。(3)適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡。(4)根據(jù)臨床類型、不同誘因及疾病的嚴(yán)重程度制定個(gè)體化的治療方案。A型肝性腦病往往需要顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)及降低顱內(nèi)壓等特殊治療措施，以下治療措施主要針對(duì)發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上的C型肝性腦病(包括輕微型肝性腦病)。六、治療(一)治療原則30(二)去除誘因大部分肝性腦病／輕微型肝性腦病有一定的誘發(fā)因素，而在誘發(fā)因素去除后，肝性腦?。p微型肝性腦病常能自行緩解。因此，尋找及去除誘因?qū)τ诟涡阅X病／輕微型肝性腦病的治療非常重要。對(duì)于有肝性腦病的肝硬化患者，應(yīng)積極尋找感染源，盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。對(duì)于消化道出血，應(yīng)使用藥物、內(nèi)鏡或血管介入等方法止血，并清除胃腸道內(nèi)的積血。過(guò)度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂也會(huì)誘發(fā)肝性腦?。淮藭r(shí)應(yīng)暫停利尿劑，并適當(dāng)補(bǔ)充液體及白蛋白，糾正電解質(zhì)紊亂。由于便秘可增加氨從胃腸道吸收的時(shí)間，故應(yīng)保持患者排便通暢，首選能降低腸道pH值的通便藥物。對(duì)于正在使用鎮(zhèn)靜劑的慢性肝病患者，根據(jù)患者具體情況考慮暫?；驕p少藥物劑量。對(duì)于肝性腦病患者出現(xiàn)嚴(yán)重精神異常表現(xiàn)，如躁狂、危及自身或他人安全及不能配合治療者，適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑有利于控制癥狀，但藥物選擇和劑量需個(gè)體化，應(yīng)充分向患者家屬告知利弊和潛在風(fēng)險(xiǎn)，并獲得知情同意。(二)去除誘因31(三)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于肝硬化等嚴(yán)重肝病患者，應(yīng)制定個(gè)體化的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)支持方案。近年對(duì)于蛋白質(zhì)飲食的限制明顯放寬，不宜長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度限制蛋白質(zhì)飲食，否則會(huì)造成肌肉群減少，更易出現(xiàn)肝性腦病。目前關(guān)于肝性腦病患者蛋白質(zhì)攝入量尚無(wú)一致意見(jiàn)。1997年歐洲腸內(nèi)與腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)(EuropeanSocietyofParenteralandEnteralNutrition，ESPEN)指南推薦肝性腦病1級(jí)和2級(jí)患者非蛋白質(zhì)能量攝入量為104.6～146.4kJ/kg·d；蛋白質(zhì)起始攝入量為0.5g/kg·d，之后逐漸增加至1.0～15g/kg·d。若患者對(duì)動(dòng)物蛋白質(zhì)不耐受，可適當(dāng)補(bǔ)充支鏈氨基酸及植物蛋白質(zhì)。對(duì)于肝性腦病3級(jí)和4級(jí)患者推薦非蛋白質(zhì)能量攝入量為104.6～146.4kJ/kg·d；蛋白質(zhì)攝入量為0.5～1.2/kg·d。肝性腦病患者首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，若必須進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)，建議脂肪供能占非蛋白質(zhì)能量的35％～50％，其余由碳水化合物提供。最近一項(xiàng)前瞻開放性試驗(yàn)研究了對(duì)輕微型肝性腦病患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)學(xué)指導(dǎo)的效果。該研究參照ESPEN指南對(duì)肝性腦病1級(jí)和2級(jí)的推薦標(biāo)準(zhǔn)，為輕微型肝性腦病患者提供熱量及蛋白質(zhì)，結(jié)果顯示合理的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充有助于改善輕微型肝性腦病。另外，進(jìn)食早餐可提高輕微型肝性腦病患者的注意力及操作能力。(三)營(yíng)養(yǎng)支持32(四)肝性腦?。p微型肝性腦病常用的治療藥物1．乳果糖(1actulose)和拉克替醇(1actitol，又稱乳梨醇)：是腸道不吸收雙糖，能酸化腸道，減少氨的吸收。乳果糖是治療肝性腦病的一線藥物，是被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)長(zhǎng)期治療肝性腦病的藥物，并被推薦作為治療肝性腦病新型藥物隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥物。其不良反應(yīng)少，不吸收雙糖的雜糖含量(2％)低，對(duì)于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可應(yīng)用，但有腸梗阻時(shí)禁用。Sharma等通過(guò)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)證明了乳果糖預(yù)防肝性腦病復(fù)發(fā)有效，將140例從肝性腦病中恢復(fù)過(guò)來(lái)的肝硬化患者隨機(jī)分組接受乳果糖或安慰劑治療，所有患者納入時(shí)進(jìn)行心理測(cè)試、臨界閃爍頻率和血氨水平評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示乳果糖組中19.7％(12／61例)而安慰劑組中46.9％(30／64例)的患者在14個(gè)月(中位隨訪時(shí)間)內(nèi)發(fā)生了肝性腦病（p=0.001)。新近有報(bào)道乳果糖對(duì)肝硬化上消化道出血的患者肝性腦病的發(fā)生具有很好的預(yù)防作用。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)研究結(jié)果也顯示，口服乳果糖可顯著改善肝硬化輕微型肝性腦病患者的智力測(cè)驗(yàn)結(jié)果(認(rèn)知能力)，并且提高患者的生活質(zhì)量。乳果糖治療肝性腦病的常用劑量是每次口服15～30ml，2～3次/d，以每天產(chǎn)生2～3次pH<6的軟便為宜。當(dāng)患者反應(yīng)過(guò)于遲鈍無(wú)法口服時(shí)，可保留灌腸給藥。有專家經(jīng)驗(yàn)表明，在沒(méi)有乳果糖的情況下可用食醋保留灌腸。拉克替醇治療肝性腦病的療效與乳果糖相當(dāng)，其特點(diǎn)是甜度較低。推薦的初始劑量為0．6g/Kg，分3次于就餐時(shí)服用，以每日排軟便2次為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)增減本藥的服用劑量。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸脹氣、腹部脹痛和痙攣，易發(fā)生于服藥初期。(四)肝性腦病／輕微型肝性腦病常用的治療藥物1．乳果糖(1a33肝性腦病專家共識(shí)課件34中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)

2013.重慶中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)一、肝性腦病的概念及其發(fā)展過(guò)程史肝性腦病(hepaticencephalopathy)是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈一體循環(huán)分流(以下簡(jiǎn)稱門一體分流)異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。輕微型肝性腦病(minimalhepaticencephalopathy)常無(wú)明顯臨床癥狀，只有通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)。絕大多數(shù)肝硬化患者在病程中的某些階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的輕微型肝性腦病和(或)肝性腦病，是嚴(yán)重肝病常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因之一。過(guò)去所稱的肝昏迷(hepaticcoma)，只是肝性腦病中程度嚴(yán)重的一級(jí)，并不能代表肝性腦病的全部。肝性腦病的命名和分類曾比較混亂，阻礙了肝性腦病的I臨床診療和科學(xué)研究的發(fā)展。直至1998年，維也納第11屆世界胃腸病大會(huì)(WorldCongressofGastroenterology，WCOG)成立工作小組對(duì)肝性腦病進(jìn)行了討論總結(jié)，并于2002年在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的學(xué)會(huì)雜志上發(fā)表了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》。同時(shí)，美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(thePracticeParametersCommitteeofAmericanCollegeofGastroenterology)于2001年發(fā)布了《肝性腦病的實(shí)踐指南》這兩份指南的發(fā)布對(duì)于肝性腦病的命名和分類規(guī)范化起到了重要的推動(dòng)作用。一、肝性腦病的概念及其發(fā)展過(guò)程史362009至2011年國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(InternationalSocietyforHepaticEncephalopathyandNitrogen

Metabolism，ISHEN)從肝性腦病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⑸窠?jīng)生理研究、神經(jīng)生理檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面頒布了系列的實(shí)踐指導(dǎo)和共識(shí)，進(jìn)一步規(guī)范了肝性腦病的診治。印度國(guó)家肝病研究學(xué)會(huì)(theIndian

NationalAssocmtionforStudyoftheLiver)于2010年發(fā)布了輕微型肝性腦病的診療共識(shí)，對(duì)于輕微型肝陛腦病的流行病學(xué)、診斷評(píng)價(jià)、發(fā)病機(jī)制、自然史以及治療給出了推薦意見(jiàn)，進(jìn)一步提高了對(duì)輕微型肝性腦病的認(rèn)識(shí)例。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肝性腦病的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了((中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年，重慶)》。本共識(shí)旨在幫助醫(yī)師在肝性腦病診療和預(yù)防工作中做出合理決策，臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和可應(yīng)用的醫(yī)療資源，認(rèn)真分析患者具體病情，以制訂全面合理的診療方案。共識(shí)推薦意見(jiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)描述見(jiàn)表1例。證據(jù)等級(jí)分為：

高質(zhì)量(1級(jí))：進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度；

中等質(zhì)量(2級(jí))：進(jìn)一步研究很可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)u(píng)估結(jié)果；

低質(zhì)量(3級(jí))：進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度，且很可能改變?cè)u(píng)估結(jié)果，評(píng)

估結(jié)果改變是不確定的。推薦強(qiáng)度分為：強(qiáng)烈推薦(A)：高質(zhì)量證據(jù)明確顯示干預(yù)措施利大于弊，或者弊大于利

微弱推薦(B)：利弊關(guān)系不確定(因?yàn)樽C據(jù)質(zhì)量低或利弊相當(dāng))時(shí)，不能確定為合理利

用資源的干預(yù)措施。2009至2011年國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)(Interna37循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)表1：((中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年，重慶)》推薦意見(jiàn)所依據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)證據(jù)等級(jí)水平描述Ia證據(jù)來(lái)自大樣本臨床RCT，或來(lái)自多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)(包括Meta分析)，至少

應(yīng)相當(dāng)于一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的臨床RCT中獲得的證據(jù)lb

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)“全或無(wú)”的高質(zhì)量隊(duì)列研究，研究采用常規(guī)治療方法，“全”部患者死

亡或治療失敗，而采用新的治療方法則一些患者生存或治療有效；或者在這一研

究中用常規(guī)方法，許多患者死亡或治療失敗，而采用新的治療方法，“無(wú)”一例死亡或治療失敗lc

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)中等樣本量的RCT，或者來(lái)自對(duì)一些小樣本試驗(yàn)(匯集的病例數(shù)應(yīng)達(dá)

到中等數(shù)量)所做的Meta分析ld

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)RCT2a

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的非隨機(jī)性隊(duì)列研究(有或沒(méi)有接受新療法)2b

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的病例對(duì)照研究2c

證據(jù)來(lái)自至少一項(xiàng)高質(zhì)量的病例系列報(bào)道3

來(lái)自專家的意見(jiàn)，沒(méi)有參考文獻(xiàn)或上面所提到的證據(jù)注：RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)表1：((中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(201338二、病因及誘發(fā)因素(一)導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙的肝臟疾病各種原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性腦病的主要原因，占90％以上。目前，在我國(guó)引起肝功能衰竭及肝硬化的主要病因仍然是肝炎病毒，其中HBV約占80％～85％，其次是藥物或肝毒性物質(zhì)，如乙醇、化學(xué)制劑等。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病及嚴(yán)重感染等也可導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生。對(duì)臨床反復(fù)發(fā)作的肝性腦病及治療依賴性肝性腦病，要重視篩查在肝硬化基礎(chǔ)上是否存在明顯的門一體分流異常。(二)門一體分流異?；颊叽嬖诿黠@的門一體分流異常，可伴或不伴有肝功能障礙。(三)其他代謝異常尿素循環(huán)的關(guān)鍵酶異常或其他任何原因?qū)е卵鄙?，如先天性尿素循環(huán)障礙，均可誘發(fā)肝性腦病，而肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)正常。(四)肝性腦病的誘發(fā)因素常見(jiàn)肝性腦病的誘發(fā)因素包括消化道出血、感染(特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂(如脫水、低血鉀、低血鈉)、大量放腹水、過(guò)度利尿、進(jìn)食蛋白質(zhì)過(guò)多、便秘、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)及使用安眠藥等鎮(zhèn)靜類藥物。二、病因及誘發(fā)因素(一)導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙的肝臟疾病39三、發(fā)病機(jī)制與病理生理肝性腦病(包括輕微型肝性腦病)的發(fā)病機(jī)制與病理生理較復(fù)雜，迄今未完全闡明。存在以下幾種學(xué)說(shuō)一、氨中毒學(xué)說(shuō)二、細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng)三、γ一氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)四、其他學(xué)說(shuō)三、發(fā)病機(jī)制與病理生理40(一)氨中毒學(xué)說(shuō)約100年前提出的氨中毒學(xué)說(shuō)目前仍然是肝性腦病的主要發(fā)病機(jī)制。(1)氨使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，細(xì)胞變性。而腦水腫及顱內(nèi)高壓主要見(jiàn)于急性肝功能衰竭所致的肝性腦病。(2)氨促進(jìn)谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動(dòng)氧化應(yīng)激及氮化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能及腦細(xì)胞能量代謝障礙，損害細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元中凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。(3)氨直接導(dǎo)致抑制性與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，最終使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量增加；改變重要基因(如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、水通道AQP4蛋白)表達(dá)，損害顱內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。(一)氨中毒學(xué)說(shuō)41(二)細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng)腸道細(xì)菌氨基酸代謝產(chǎn)物——硫醇與苯酚產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)，細(xì)菌色氨酸的副產(chǎn)物吲哚及羥吲哚等，損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞功能及影響γ一氨基丁酸(v-aminobutyric

acid)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。肝性腦病患者的炎性標(biāo)志物水平明顯增加，腫瘤壞死因子刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素(IL)一1、IL-6等細(xì)胞因子，而腫瘤壞死因子、IL-l及IL-6都能影響血一腦屏障的完整性。(三)γ一氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)γ一氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，增強(qiáng)神經(jīng)元突觸后膜抑制功能，產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)，表現(xiàn)為神志改變和昏迷等。另一方面，血液中積蓄的苯乙胺及對(duì)羥苯乙醇胺隨體循環(huán)進(jìn)入腦組織，經(jīng)β一羥化酶的作用，形成苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)，與正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺競(jìng)爭(zhēng)，使其不能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。(二)細(xì)菌感染與炎癥反應(yīng)42其他學(xué)說(shuō)：1．低鈉血癥：可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激與氮化應(yīng)激反應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞損傷及功能障礙，血一腦屏障通透性增加，出現(xiàn)腦水腫。2．錳中毒：80％的錳沉積于大腦基底節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體內(nèi)，損傷線粒體功能，出現(xiàn)帕金森樣癥狀。錳可興奮星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)位蛋白，促進(jìn)神經(jīng)類固醇的合成，增強(qiáng)γ一氨基丁酸的作用；并且錳能產(chǎn)生活性氧和毒性兒茶酚胺（6-羥多巴胺)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成Ⅱ型阿爾茨海默細(xì)胞。3．乙酰膽堿減少：在肝硬化患者和肝硬化相關(guān)肝性腦病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致乙酰膽堿減少，與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)。其他學(xué)說(shuō)：43共識(shí)意見(jiàn)1．各種原因引起的急．慢性肝功能衰竭。尤其是肝硬等

終末期肝臟疾病是我國(guó)肝性腦病／輕微型肝性腦病的

主要原因【2b，A】。2．大多數(shù)肝性腦?。p微型肝性腦病的發(fā)生均有誘因

【2b，A】出血、感染及電解質(zhì)紊亂是常見(jiàn)誘因。3．氨中毒學(xué)說(shuō)依然是肝性腦病、輕微型肝性腦病的主要

機(jī)制。多種因素相互協(xié)同。相互依賴，互為因果，共

同促進(jìn)了肝性腦病／輕微肝性腦病的發(fā)生和發(fā)展【2b

，B】。共識(shí)意見(jiàn)1．各種原因引起的急．慢性肝功能衰竭。尤其是肝硬等44四、臨床流行病學(xué)肝性腦病確切的發(fā)生率尚難評(píng)估，主要原因可能是導(dǎo)致肝性腦病的病因和疾病嚴(yán)重程度差異較大，以及報(bào)道時(shí)是否包括了輕微型肝性腦病。急性肝功能衰竭中肝性腦病的流行病學(xué)尚缺乏系統(tǒng)報(bào)道。絕大多數(shù)肝硬化患者在病程中的某些階段會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝性腦病。據(jù)國(guó)外資料報(bào)道，肝硬化患者伴發(fā)肝性腦病的發(fā)生率至少為30％～45%；在疾病進(jìn)展期其發(fā)生率可能更高。我國(guó)報(bào)道的肝性腦病發(fā)生率從10％至50％不等。TIPS術(shù)后肝性腦病的總體發(fā)生率為25％～45％；我國(guó)報(bào)道較低。慢性肝病患者一旦發(fā)生肝性腦病，則預(yù)后不良，其1年生存率低于50％，3年生存率低于25％。四、臨床流行病學(xué)肝性腦病確切的發(fā)生率尚難評(píng)估，主要原因可能是45國(guó)外報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率為30％～84％。國(guó)內(nèi)報(bào)道肝硬化患者中輕微型肝性腦病的發(fā)生率為29.2％～57.1％，但是國(guó)內(nèi)報(bào)道的診斷方法大多用數(shù)字連接試驗(yàn)(numberconnec'tiontest，NCT)單項(xiàng)異常為標(biāo)準(zhǔn)，也未對(duì)肝硬化患者的嚴(yán)重度進(jìn)行區(qū)分。最近，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組對(duì)全國(guó)13個(gè)省市、自治區(qū)16家三級(jí)醫(yī)院住院的519例肝硬化患者(63％由慢性乙型肝炎引起)進(jìn)行調(diào)查，以NCT．A及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digit-symboltest，DST)兩者均異常診斷為輕微型肝性腦病，結(jié)果顯示輕微型肝性腦病的發(fā)生率為39.9％，其中Child-PughA級(jí)者輕微型肝性腦病發(fā)生率為24.8％，B級(jí)者為39.4%，C級(jí)者為56.1％例。輕微型肝性腦病的發(fā)生與病因無(wú)明顯相關(guān)性，但是隨著肝硬化失代償程度的加重，其發(fā)生率增加，并且有輕微型肝性腦病病史的患者發(fā)展為肝性腦病的可能性大。輕微型肝性腦病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，表現(xiàn)為駕駛能力降低、高空作業(yè)受限等；并且有研究發(fā)現(xiàn)患者的抑郁及焦慮狀態(tài)發(fā)生率也增加.國(guó)外報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率為30％～84％。國(guó)內(nèi)報(bào)道肝硬46共識(shí)意見(jiàn)1．失代償期肝硬化患者常發(fā)生肝性腦病，發(fā)生率至少為

30％；而且隨著肝功能損害的加重，其發(fā)生率也增

加，并提示預(yù)后不良【2a，A】。2．我國(guó)住院肝硬化患者中。輕微型肝性腦病的發(fā)生率約

為39.9％。隨著肝功能損害的加重其發(fā)生率增加,且

與病因無(wú)明顯相關(guān)性【2a，A】。3．不同研究報(bào)道的輕微型肝性腦病發(fā)生率不盡一致。主

要是由于受所調(diào)查患者的肝病嚴(yán)重程度及所采用診斷

標(biāo)準(zhǔn)(心理智力試驗(yàn)的選擇，異常值的確定)的影響而

不同【2a，B】。共識(shí)意見(jiàn)1．失代償期肝硬化患者常發(fā)生肝性腦病，發(fā)生率至少47五、臨床表現(xiàn)和診斷(一)臨床表現(xiàn)與分類分級(jí)肝性腦病的臨床表現(xiàn)因基礎(chǔ)肝病、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因不同而很不一致。主要包括腦病和肝病兩大方面，可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。早期常無(wú)明顯臨床癥狀，只有通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試才能發(fā)現(xiàn)，即輕微型肝性腦?。贿M(jìn)一步可發(fā)展為肝性腦病。1．肝性腦病的分類：1998年維也納第1l屆WCOG將肝性腦病重新分類，包含了肝病的類型、神經(jīng)異常表現(xiàn)特征及其持續(xù)時(shí)間等內(nèi)容。按肝病類型可將肝性腦病分為A、B和C型3種類型，見(jiàn)表2。五、臨床表現(xiàn)和診斷(一)臨床表現(xiàn)與分類分級(jí)48肝性腦病分類(1998年，維也納）表2：第11屆世界胃腸病大會(huì)推薦的肝性腦病分類(1998年，維也納）肝性腦病類型定義亞類亞型A型

急性肝功能衰竭相關(guān)肝性腦病無(wú)無(wú)B型

門靜脈--體循環(huán)分流相關(guān)肝性腦病，無(wú)肝細(xì)胞損傷相關(guān)肝病無(wú)無(wú)C型

肝硬化相關(guān)肝性腦病，伴門靜脈高壓或門靜脈--體循環(huán)分流發(fā)作型肝性腦病伴誘因自發(fā)性復(fù)發(fā)性持續(xù)性肝性腦病輕型重型治療依賴型輕微型肝性腦病無(wú)肝性腦病分類(1998年，維也納）表2：第11屆世界胃腸病大49A型肝性腦病發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無(wú)明顯誘因和前驅(qū)癥狀，常在起病數(shù)日內(nèi)由輕度的意識(shí)錯(cuò)亂迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)，如黃疸、出血、凝血酶原活動(dòng)度降低等，其病理生理特征之一是腦水腫和顱內(nèi)高壓。B型肝性腦病由門一體分流所致，無(wú)明顯肝功能障礙，肝活組織檢查證實(shí)肝組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常。C型肝性腦病患者除腦病表現(xiàn)外，還常伴有慢性肝損傷及肝硬化等肝臟基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)。C型肝性腦病以慢性反復(fù)發(fā)作的性格與行為改變、言語(yǔ)不清、甚至木僵、昏迷為特征，常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣或巴賓斯基征(Babinski)陽(yáng)性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。A型肝性腦病發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無(wú)明顯誘因和前驅(qū)癥50肝性腦病的分級(jí)肝性腦病的分級(jí)：目前West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣泛，將肝性腦病分為0至4級(jí)(表3)分級(jí)

臨床要點(diǎn)0級(jí)

沒(méi)有能覺(jué)察的人格或行為變化

無(wú)撲翼樣震顫1級(jí)

輕度認(rèn)知障礙

欣快或抑郁

注意時(shí)間縮短

加法計(jì)算能力降低

可引出撲翼樣震顫2級(jí)倦怠或淡漠

輕度定向異常(時(shí)間和空間定向)

輕微人格改變

行為錯(cuò)亂，語(yǔ)言不清

減法計(jì)算能力異常

容易引出撲翼樣震顫3級(jí)

嗜睡到半昏迷，但是對(duì)語(yǔ)言刺激有反應(yīng)

意識(shí)模糊

明顯的定向障礙

撲翼樣震顫可能無(wú)法引出4級(jí)

昏迷(對(duì)語(yǔ)言和強(qiáng)刺激無(wú)反應(yīng)肝性腦病的分級(jí)肝性腦病的分級(jí)：目前West-Haven分級(jí)標(biāo)51由于West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)很難區(qū)別0級(jí)和1級(jí)，特別是1級(jí)肝性腦病中，欣快或抑郁或注意時(shí)間縮短等征象難以識(shí)別。因此，近年ISHEN指南認(rèn)為，慢性肝病患者發(fā)生肝性腦病是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，因此又制定了稱為SONIC的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即將輕微型肝性腦病和West-Haven分級(jí)1級(jí)的肝性腦病歸為“隱匿性肝性腦病(coverthepaticencephalopathy)”，其定義為有神經(jīng)心理學(xué)和(或)神經(jīng)生理學(xué)異常但無(wú)定向力障礙、無(wú)撲翼樣震顫的肝硬化患者。將有明顯肝性腦病臨床表現(xiàn)的患者(West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的2、3、4級(jí)肝性腦病)定義為“顯性肝性腦病(overthepaticencephalopathy)，但是在中國(guó)缺乏應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，因此，本共識(shí)內(nèi)容仍按輕微型肝性腦病及肝性腦病分類。(編者注：在符合West-Haven