診斷治療培訓講義課件

診斷治療診斷治療1診斷治療診斷治療目的：增加對CADASIL病的認識以利于降低誤診率目的：增加對CADASIL病的認識疾病概況腦小血管?。ú∫颍┲|透明樣變性小動脈硬化動脈粥樣硬化腦淀粉樣血管病伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）血管炎等疾病概況腦小血管?。ú∫颍┘膊「艣r。一種全身性小動脈病。已經(jīng)明確的單基因遺傳的腦血管病。家族性卒中和血管性癡呆的原因之一。80%以上患者無高血壓、糖尿病、高血脂等腦血管病高危因素。1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速進展的類BingsWanger樣病”。1977年由Sourander等在瑞士發(fā)現(xiàn)類似病例。1993年TournierLasserve等將此病基因定位在19號染色體，與Notch3基因突變有關。1993年Bousser等正式命名CADASIL。2000年，謝淑萍等率先發(fā)現(xiàn)我國一家系中4例。迄今為止，全世界共報道有500多個家系疾病概況。一種全身性小動脈病臨床表現(xiàn)成年發(fā)病，臨床癥狀通常發(fā)生于中年期（3050歲）平均發(fā)病年齡45歲，平均死亡年齡65歲核心癥狀主要有4個:皮質下缺血事件（TIA與反復缺血性卒中）認知功能下降或癡呆先兆型偏頭痛精神癥狀(情感障礙)臨床表現(xiàn)成年發(fā)病，臨床癥狀通常發(fā)生于中年期（3050歲臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)據(jù)統(tǒng)計約有6%7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)皮質下缺血事件短暫性缺血發(fā)作與缺血性卒中是最常見的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率達60%85%，大部分患者往往缺乏常見的腦血管危險因素，平均發(fā)病年齡在45歲（2070歲之間波）

卒中幾乎都發(fā)生在皮質下，常反復發(fā)作，緩慢進展，常常以小動脈病變所致的腔隙性梗死為主。（臨床表現(xiàn)為純運動、感覺性卒中、感覺運動性卒中、共濟失調性輕偏癱、伴或不伴有構音障礙；可造成行動困難、言語障礙、精神異常、二便失禁、智能障礙等）臨床表現(xiàn)皮質下缺血事件臨床表現(xiàn)認知功能下降或癡呆CADASIL患者第二常見癥狀；

早期常表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退及處理速度降低，可通過威斯康星卡片分類測驗(WCST)和連線測驗(TMT)早期診斷認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退臨床表現(xiàn)認知功能下降或癡呆基因檢測MRI的改變往往先于該病臨床癥狀出現(xiàn)前1015年，在20歲就可檢測出來，常常在3040歲完成；電鏡下超微結構顯示:小動脈內膜基底層正常，中層明顯增厚腫脹變性，形態(tài)不規(guī)則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物質(GOM)沉積于血管平滑肌細胞(VSMC)表面褶皺內，該顆粒除出現(xiàn)在顱內血管，還可以在皮膚、周圍神經(jīng)、肌肉活檢組織中發(fā)現(xiàn).90%的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。據(jù)統(tǒng)計約有6%7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退1993年TournierLasserve等將此病基因定位在Peters等和Viswanathan等對CADASIL患者的MRI改變和臨床表現(xiàn)的相關性進行研究發(fā)現(xiàn):腔隙性梗死是一個獨立的因素，其發(fā)生的部位與患者認知功能下降及殘疾程度有關；臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，較為確切的發(fā)病機理有待進一步研究散在分布多發(fā)性軟化灶，早期常表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退及處理速度降低，可通過威斯康星卡片分類測驗(WCST)和連線測驗(TMT)早期診斷2040歲頻發(fā)的偏頭痛樣發(fā)作及明確的白質影像學不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦病Notch3基因突變影響小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進入深部腦白質的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。可造成行動困難、言語障礙、精神異常、二便失禁、智能障礙等）認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退臨床表現(xiàn)先兆偏頭痛20%30%患者有先兆性偏頭痛發(fā)作（尤其高加索患者）且多為最早癥狀，平均發(fā)生在30歲以前典型的偏頭痛常伴有視覺和感覺先兆，持續(xù)515分鐘，而后出現(xiàn)劇烈血管波動性頭痛，持續(xù)1數(shù)小時后緩解，然而其中約半數(shù)的偏頭痛為非典型的，常見于偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛、先兆發(fā)作不伴頭痛，甚至出現(xiàn)假性腦膜炎、發(fā)熱、意識障礙及昏迷等?；驒z測臨床表現(xiàn)先兆偏頭痛臨床表現(xiàn)精神癥狀約有20%40%的患者存在情感障礙，最常表現(xiàn)為抑郁發(fā)作，有時候又表現(xiàn)為躁狂，易誤診為雙相情感障礙；特殊部位的缺血性卒中如基底節(jié)區(qū)、前額白質區(qū)梗死可能促使精神癥狀的出現(xiàn)；不同家系中精神癥狀的表現(xiàn)形式各異，同一家系中其嚴重程度也各不相同，如恐慌焦慮妄想淡漠適應障礙及精神分裂癥等臨床表現(xiàn)精神癥狀臨床表現(xiàn)該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖臨床表現(xiàn)該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖Notch3基因突變影響也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADASIL類似,但臨床以腦葉淺層出血為特征,只80%以上患者無高血壓、糖尿病、高血脂等腦血小動脈硬化但一般病情發(fā)展迅速,眼底動脈無異常。1993年Bousser等正式命名CADASIL區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進行了相關研究，指出兩者的相關性為100%。該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖特殊部位的缺血性卒中如基底節(jié)區(qū)、前額白質區(qū)梗死可能促使精神癥狀的出現(xiàn)；多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退腦病理檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮質和軟腦膜小血管壁出現(xiàn)淀粉樣沉積物。1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質內多灶性損害,進展期病灶增強MRI陽性,一般不出現(xiàn)雙側顳極白質損害。目的：增加對CADASIL病的認識對于藥物的選擇，目前大多數(shù)學者對抗血小板抗凝藥物使用持否定態(tài)度，原因有:(1)可能增加顱內出血風險;(2)本病患者MRI可見顱內微出血灶且該病灶與大出血灶關系密切;(3)對于非動脈粥樣硬化性血管病變療效甚微.MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。病理學迄今為止，全世界共報道有500多個家系外周血管平滑肌細胞表面無GOM。早期血管中層平滑肌細胞(VSMC)缺失變性，非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL血管的特征性改變.臨床表現(xiàn)總的來看，本病的三個自然病程2040歲頻發(fā)的偏頭痛樣發(fā)作及明確的白質影像學病灶4060歲卒中樣發(fā)作，明確的神經(jīng)功能障礙，底節(jié)區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶≥60歲半數(shù)出現(xiàn)皮質下癡呆與假性球麻痹Notch3基因突變影響臨床表現(xiàn)總的來看，本病的三個自然病程診斷方法

神經(jīng)影像學病理學基因檢測診斷方法診斷方法神經(jīng)影像學多發(fā)腔隙性梗死及白質疏松是CADASIL患者影像學上最重要的征象，而早期發(fā)現(xiàn)該征象最敏感的診斷方法之一是MRI檢查。MRI的改變往往先于該病臨床癥狀出現(xiàn)前1015年，在20歲就可檢測出來，常常在3040歲完成；表現(xiàn)為對稱性的彌漫性大腦半球皮質下長T1長T2信號，以側腦室旁白質及半卵圓中心為主，早期為散在的斑片狀大小不等，晚期可以融合成片狀，診斷方法神經(jīng)影像學診斷方法神經(jīng)影像學此病的特征性改變是顳極白質T2的異常高信號。

診斷方法神經(jīng)影像學診斷方法神經(jīng)影像學動脈病變所致外囊和胼胝體發(fā)生缺血性損害的概率很少，而該病累及上述部位的發(fā)生率較高，該部位病變對于CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，雙側側腦室周圍腦白質脫髓鞘改變胼胝體膝部及體部偏前散在分布多發(fā)性軟化灶，胼胝體變薄，壓部脫髓鞘改變診斷方法神經(jīng)影像學雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，胼胝診斷方法神經(jīng)影像學腦干白質亦可受累，約半數(shù)患者T2加權相上有高信號，其中橋腦（100%）更易受累，中腦（68%）、延髓（35%）。腦干的異常信號在臨床上可以完全無任何癥狀皮層和小腦一般不受累MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性別差異診斷方法神經(jīng)影像學MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性診斷方法神經(jīng)影像學Peters等和Viswanathan等對CADASIL患者的MRI改變和臨床表現(xiàn)的相關性進行研究發(fā)現(xiàn):腔隙性梗死是一個獨立的因素，其發(fā)生的部位與患者認知功能下降及殘疾程度有關；Chrbriat等通過MR灌注加權成像(PWI)檢測發(fā)現(xiàn)CADASIL患者異常白質內腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)明顯低于正常人，相對于不伴有認知功能障礙的CADASIL患者，CBF或CBV在癡呆患者中下降更為顯著，故推測白質內低灌注可能與臨床癥狀的嚴重程度相關研究報道:患者白質、丘腦、基底節(jié)病灶區(qū)經(jīng)彌散張量成像(DTI)檢測均可見水擴散大幅度升高，由于DTI對腦白質超微結構改變非常敏感，上述變化被認為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細胞外間隙擴大所致，并與認知及運動障礙有關，通過DTI直方圖分析可有效預測疾病的進展Kim等對27例存在基因突變的CADASIL患者MRI研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3患者存在位于基底節(jié)區(qū)和丘腦的微出血，梯度回波像可較好顯示。

診斷方法神經(jīng)影像學診斷方法眼底檢查可以直接觀察到彌漫性視網(wǎng)膜動脈狹窄診斷方法眼底檢查診斷方法病理學神經(jīng)病理改變?yōu)閭饶X室周圍基底節(jié)丘腦和腦干的多個深部位腔隙性梗死及廣泛彌漫性白質髓鞘脫失，病灶常對稱分布。診斷方法病理學診斷方法病理學光鏡下可見:顱內受累部位的小動脈內膜下纖維增生和透明樣變性，內膜纖維素樣壞死，炎性細胞浸潤和血管壁間水腫;

診斷方法病理學診斷方法病理學電鏡下超微結構顯示:小動脈內膜基底層正常，中層明顯增厚腫脹變性，形態(tài)不規(guī)則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物質(GOM)沉積于血管平滑肌細胞(VSMC)表面褶皺內，該顆粒除出現(xiàn)在顱內血管，還可以在皮膚、周圍神經(jīng)、肌肉活檢組織中發(fā)現(xiàn).診斷方法病理學診斷方法病理學小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進入深部腦白質的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。早期血管中層平滑肌細胞(VSMC)缺失變性，非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL血管的特征性改變.診斷方法病理學診斷方法病理學目前公認的診斷CADASIL疾病的金標準:

小動脈平滑肌細胞表面發(fā)現(xiàn)嗜鋨性顆粒狀致密沉積物(GOM)及Notch3基因檢查發(fā)現(xiàn)突變診斷方法病理學診斷方法病理學Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進行了相關研究，指出兩者的相關性為100%。皮膚活檢在電鏡中發(fā)現(xiàn)GOM敏感性較低（應與基因檢查相結合）。診斷方法病理學診斷方法Notch3基因CADASIL是位于19號染色體上Notch3基因突變所致的顯性遺傳性腦小血管疾病，目前認為該病的核心發(fā)病機制是與Notch3基因突變相關的血管平滑肌細胞退行性病變。平滑肌細胞的損害導致其分泌的內皮細胞生長因子減少而引起血管內皮細胞破壞，引起腦血管自我調節(jié)功能障礙和血腦屏障的破壞，最終導致低灌注腔隙性腦梗死白質缺血性脫髓鞘的發(fā)生診斷方法Notch3基因診斷方法Notch3基因:診斷方法Notch3基因:診斷方法Notch3基因Notch3基因突變影響血管平滑肌細胞血管內皮細胞和周細胞免疫細胞肌纖維診斷方法Notch3基因診斷方法Notch3基因基因突變致病3種假說信號轉導通路異常;細胞外受體蛋白異常堆積;受體蛋白細胞內轉運和成熟障礙；較為確切的發(fā)病機理有待進一步研究診斷方法Notch3基因診斷方法Notch3基因目前已發(fā)現(xiàn)超過160種基因突變，包括錯義點突變、框內缺失突變和剪切突變，其中95%為錯義點突變，突變位點絕大部分位于224號外顯子，尤其以4外顯子多見，其次為3、5、6、8、11、18號外顯子。因此在進行基因檢查時，我們可以著重篩查上述外顯子以提高診療時效診斷方法Notch3基因診斷方法診療流程診斷方法診診斷方法診斷標準診斷方法診斷標準診斷方法這是一組原因不清楚的遺傳性腦小血管病,其發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、MRI改變與CADASIL類似,臨床表現(xiàn)包括步態(tài)異常、構音障礙、感覺運動缺陷及進行性癡呆。MRI顯示腦白質大片多發(fā)低密度灶,腦干、基底節(jié)和腦白質多發(fā)性腔隙性梗死。病理檢查發(fā)現(xiàn)大腦深穿通動脈的管壁增厚伴隨玻璃樣變、纖維化和內彈力板斷裂,中層平滑肌細胞變性。血管平滑肌細胞表面無GOM,也無Notch3基因突變。鑒別診斷遺傳性疾病1.常染色體顯性遺傳的家族性皮層下血管性腦病診斷方法鑒別遺傳性疾病1.常染色體顯性遺傳的家族性皮層下血診斷方法發(fā)病年齡比CADASIL略早,多在25~30歲發(fā)病,具有常染色體隱性遺傳特點,家族中有近親結婚史,患者多有禿頭和腰痛癥狀,出現(xiàn)進行性智能障礙、錐體束征及假性延髓麻痹。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦白質多灶性或融合性病灶。病理檢查發(fā)現(xiàn)嚴重的動脈硬化,血管內膜纖維增生、中層玻璃樣變、內彈力板分裂和肥厚,導致管腔向心性狹窄。血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒別診斷遺傳性疾病2.隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦病(Maeda綜合征)診斷方法發(fā)病年齡比CADASIL略早,多在25~30歲發(fā)診斷方法鑒別診斷遺傳性疾病3.遺傳性內皮細胞病伴隨視網(wǎng)膜病、腎病和卒中診斷方法鑒別遺傳性疾病3.遺傳性內皮細胞病伴隨視網(wǎng)膜病、腎診斷方法偏頭痛在高加索CADASIL患者多見,出現(xiàn)在疾病的早期,國內CADASIL患者的偏頭痛癥狀少見。偏頭痛患者也可出現(xiàn)一過性偏癱癥狀,一般無癡呆表現(xiàn)。MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。眼底動脈也無明顯狹窄。外周微小動脈平滑肌細胞無異常改變。鑒別診斷遺傳性疾病4.家族性偏頭痛診斷方法偏頭痛在高加索CADASIL患者多見,出現(xiàn)在疾病的診斷方法該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和MRI改變,出現(xiàn)進行性加重的痙攣性截癱、延髓麻痹和癡呆,伴隨頭痛。但一般病情發(fā)展迅速,眼底動脈無異常。MRI顯示發(fā)現(xiàn)大腦前部為主的多灶性白質損害,并逐漸融合成片。病理改變特點是大腦白質彌漫性脫髓鞘。膠質細胞內出現(xiàn)膜性包裹的指紋體、板層體。血管平滑肌細胞無明顯異常.鑒別診斷遺傳性疾病5.顯性遺傳性顆粒型正染性腦白質營養(yǎng)不良診斷方法該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發(fā)病年齡、臨診斷方法也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADASIL類似,但臨床以腦葉淺層出血為特征,只有少數(shù)患者表現(xiàn)為進行性加重的癡呆和缺血性卒中,MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室旁白質損害。腦病理檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮質和軟腦膜小血管壁出現(xiàn)淀粉樣沉積物。腦外血管一般無明顯的變化。鑒別診斷遺傳性疾病6.腦淀粉樣血管病診斷方法也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADA診斷方法Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現(xiàn)燒灼足癥狀和皮膚角化瘤,在疾病后期出現(xiàn)腦卒中和癡呆表現(xiàn),常伴隨腎功能異常,其眼底動脈出現(xiàn)明顯的迂曲,外周血管平滑肌細胞和內皮細胞出現(xiàn)大量嗜鋨性顆粒為特點。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作也可以在成年期發(fā)病,具有母系遺傳特點,MRI改變特點是大腦頂枕區(qū)的皮質板層樣壞死為主,很少單獨累及雙側白質和基底節(jié),骨骼肌的血管平滑肌細胞出現(xiàn)大量線粒體。遺傳性凝血功能障礙、家族性脂蛋白血癥、家族性血小板疾病、多出現(xiàn)靜脈竇血栓,具有各自的生化改變,這些疾病的外周血管平滑肌細胞也無明顯病理改變。鑒別診斷遺傳性疾病7.其他遺傳性疾病診斷方法Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現(xiàn)燒灼診斷方法多在中、老年人分散發(fā)病。臨床特點為階梯性發(fā)展的癡呆以及反復出現(xiàn)的腦卒中發(fā)作,有長期嚴重的高血壓病史。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質彌漫性損害,也可以發(fā)現(xiàn)基底節(jié)、丘腦、腦干梗死改變,一般沒有雙側顳極的白質損害。外周血管病理檢查可以發(fā)現(xiàn)高血壓小動脈硬化導致的內膜肥厚,但在血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒別診斷散發(fā)性疾病1.皮質下動脈硬化腦病,又稱Binswanger病診斷方法多在中、老年人分散發(fā)病。臨床特點為階梯性發(fā)展的癡呆以診斷方法臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。我國患者多出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓損害,這些部位的損害在CADASIL非常罕見。MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質內多灶性損害,進展期病灶增強MRI陽性,一般不出現(xiàn)雙側顳極白質損害。90%的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。外周血管無異常改變。鑒別診斷散發(fā)性疾病2.多發(fā)性硬化診斷方法臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多診斷方法包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型,一般散發(fā)出現(xiàn),各個年齡均可以發(fā)病,主要癥狀包括認知障礙、頭痛和癲發(fā)作,在繼發(fā)性患者多出現(xiàn)腦外血管炎或其他結締組織病的臨床特點,如Sneddon綜合征出現(xiàn)皮膚網(wǎng)狀青枝,硬皮病和白塞病出現(xiàn)皮膚和黏膜損害。頭顱MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腦缺血性改變伴隨強化改變,缺乏雙側顳極白質損害。血管造影發(fā)現(xiàn)腦血管串珠樣節(jié)段性狹窄是診斷此病的標準之一。外周血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒別診斷散發(fā)性疾病3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷方法包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型,一般散發(fā)出現(xiàn),各個年齡均外周血管平滑肌細胞表面無GOM。皮膚活檢在電鏡中發(fā)現(xiàn)GOM敏感性較低（應與基因檢查相結合）。MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶據(jù)統(tǒng)計約有6%7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道已經(jīng)明確的單基因遺傳的腦血管病膽堿能藥物如(多奈派齊)對于額葉及顳葉皮質區(qū)病變所致的癡呆療效較好;目前公認的診斷CADASIL疾病的金標準:多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。典型的偏頭痛常伴有視覺和感覺先兆，持續(xù)515分鐘，而后出現(xiàn)劇烈血管波動性頭痛，持續(xù)1數(shù)小時后緩解，不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;基因檢測該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖腦淀粉樣血管病不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;研究報道:患者白質、丘腦、基底節(jié)病灶區(qū)經(jīng)彌散張量成像(DTI)檢測均可見水擴散大幅度升高，由于DTI對腦白質超微結構改變非常敏感，上述變化被認為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細胞外間隙擴大所致，并與認知及運動障礙有關，通過DTI直方圖分析可有效預測疾病的進展且多為最早癥狀，皮膚活檢在電鏡中發(fā)現(xiàn)GOM敏感性較低（應與基因檢查相結合）。1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進入深部腦白質的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。核心癥狀主要有4個:外周血管平滑肌細胞表面無GOM。90%的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。病理學區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶約有20%40%的患者存在情感障礙，最常表現(xiàn)為抑郁發(fā)作，有時候又表現(xiàn)為躁狂，易誤診為雙相情感障礙；認知功能下降或癡呆基因檢測腦干白質亦可受累，約半數(shù)患者T2加權相上有高信號，其中橋腦（100%）更易受累，中腦（68%）、延髓（35%）。血管平滑肌細胞表面無GOM,也無Notch3基因突變。對于藥物的選擇，目前大多數(shù)學者對抗血小板抗凝藥物使用持否定態(tài)度，原因有:(1)可能增加顱內出血風險;(2)本病患者MRI可見顱內微出血灶且該病灶與大出血灶關系密切;(3)對于非動脈粥樣硬化性血管病變療效甚微.CADASIL是位于19號染色體上Notch3基因突變所致的顯性遺傳性腦小血管疾病，目前認為該病的核心發(fā)病機制是與Notch3基因突變相關的血管平滑肌細胞退行性病變。多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。已經(jīng)明確的單基因遺傳的腦血管病Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現(xiàn)燒灼足癥狀和皮膚角化瘤,在疾病后期出現(xiàn)腦卒中和癡呆表現(xiàn),常伴隨腎功能異常,其眼底動脈出現(xiàn)明顯的迂曲,外周血管平滑肌細胞和內皮細胞出現(xiàn)大量嗜鋨性顆粒為特點。此病的特征性改變是顳極白質T2的異常高信號。受體蛋白細胞內轉運和成熟障礙；MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性別差異該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;目前公認的診斷CADASIL疾病的金標準:血管造影發(fā)現(xiàn)腦血管串珠樣節(jié)段性狹窄是診斷此病的標準之一。對于藥物的選擇，目前大多數(shù)學者對抗血小板抗凝藥物使用持否定態(tài)度，原因有:(1)可能增加顱內出血風險;(2)本病患者MRI可見顱內微出血灶且該病灶與大出血灶關系密切;(3)對于非動脈粥樣硬化性血管病變療效甚微.區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和MRI改變,出現(xiàn)進行性加重的痙攣性截癱、延髓麻痹和癡呆,伴隨頭痛。受體蛋白細胞內轉運和成熟障礙；散在分布多發(fā)性軟化灶，血管平滑肌細胞無明顯異常.不同家系中精神癥狀的表現(xiàn)形式各異，同一家系中其嚴重程度也各不相同，如恐慌焦慮妄想淡漠適應障礙及精神分裂癥等研究報道:患者白質、丘腦、基底節(jié)病灶區(qū)經(jīng)彌散張量成像(DTI)檢測均可見水擴散大幅度升高，由于DTI對腦白質超微結構改變非常敏感，上述變化被認為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細胞外間隙擴大所致，并與認知及運動障礙有關，通過DTI直方圖分析可有效預測疾病的進展MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。2000年，謝淑萍等率先發(fā)現(xiàn)我國一家系中4例MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性別差異先兆型偏頭痛核心癥狀主要有4個:成年發(fā)病，臨床癥狀通常發(fā)生于中年期（3050歲）動脈粥樣硬化不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進行了相關研究，指出兩者的相關性為100%。迄今為止，全世界共報道有500多個家系外周血管病理檢查可以發(fā)現(xiàn)高血壓小動脈硬化導致的內膜肥厚,但在血管平滑肌細胞表面無GOM。19號染色體，與Notch3基因突變有關治療CADASIL作為一種單基因神經(jīng)遺傳性疾病，目前沒有根本的治療方法，主要是針對急性卒中、偏頭痛、癡呆、精神異常等進行對癥支持治療。對于藥物的選擇，目前大多數(shù)學者對抗血小板抗凝藥物使用持否定態(tài)度，原因有:(1)可能增加顱內出血風險;(2)本病患者MRI可見顱內微出血灶且該病灶與大出血灶關系密切;(3)對于非動脈粥樣硬化性血管病變療效甚微.西洛他唑片被報道能有效提高患者腦血流量和腦血管舒縮反應性，干預缺血性卒中的發(fā)生與發(fā)展;膽堿能藥物如(多奈派齊)

對于額葉及顳葉皮質區(qū)病變所致的癡呆療效較好;乙酰唑胺。國外目前采取乙酰唑胺治療本病，患者需同時服用碳酸氫鈉，遠期療效不能肯定不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;盡管該病尚無確切有效的治療措施，防范就顯得尤為重要,有研究認為血壓的不穩(wěn)定性是加速和加重白質變性的一個重要的危險因素，吸煙可能會使CADASIL患者腦梗死提早發(fā)生，這些因素都該盡量加以控制。CADASIL是一慢性進行性退行性疾病，需藥物干預、心理支持、康復理療等綜合治療。外周血管平滑肌細胞表面無GOM。核心癥狀主要有4個:目前公診斷治療診斷治療45診斷治療診斷治療目的：增加對CADASIL病的認識以利于降低誤診率目的：增加對CADASIL病的認識疾病概況腦小血管病（病因）脂質透明樣變性小動脈硬化動脈粥樣硬化腦淀粉樣血管病伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）血管炎等疾病概況腦小血管病（病因）疾病概況。一種全身性小動脈病。已經(jīng)明確的單基因遺傳的腦血管病。家族性卒中和血管性癡呆的原因之一。80%以上患者無高血壓、糖尿病、高血脂等腦血管病高危因素。1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速進展的類BingsWanger樣病”。1977年由Sourander等在瑞士發(fā)現(xiàn)類似病例。1993年TournierLasserve等將此病基因定位在19號染色體，與Notch3基因突變有關。1993年Bousser等正式命名CADASIL。2000年，謝淑萍等率先發(fā)現(xiàn)我國一家系中4例。迄今為止，全世界共報道有500多個家系疾病概況。一種全身性小動脈病臨床表現(xiàn)成年發(fā)病，臨床癥狀通常發(fā)生于中年期（3050歲）平均發(fā)病年齡45歲，平均死亡年齡65歲核心癥狀主要有4個:皮質下缺血事件（TIA與反復缺血性卒中）認知功能下降或癡呆先兆型偏頭痛精神癥狀(情感障礙)臨床表現(xiàn)成年發(fā)病，臨床癥狀通常發(fā)生于中年期（3050歲臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)據(jù)統(tǒng)計約有6%7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)皮質下缺血事件短暫性缺血發(fā)作與缺血性卒中是最常見的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率達60%85%，大部分患者往往缺乏常見的腦血管危險因素，平均發(fā)病年齡在45歲（2070歲之間波）

卒中幾乎都發(fā)生在皮質下，常反復發(fā)作，緩慢進展，常常以小動脈病變所致的腔隙性梗死為主。（臨床表現(xiàn)為純運動、感覺性卒中、感覺運動性卒中、共濟失調性輕偏癱、伴或不伴有構音障礙；可造成行動困難、言語障礙、精神異常、二便失禁、智能障礙等）臨床表現(xiàn)皮質下缺血事件臨床表現(xiàn)認知功能下降或癡呆CADASIL患者第二常見癥狀；

早期常表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退及處理速度降低，可通過威斯康星卡片分類測驗(WCST)和連線測驗(TMT)早期診斷認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退臨床表現(xiàn)認知功能下降或癡呆基因檢測MRI的改變往往先于該病臨床癥狀出現(xiàn)前1015年，在20歲就可檢測出來，常常在3040歲完成；電鏡下超微結構顯示:小動脈內膜基底層正常，中層明顯增厚腫脹變性，形態(tài)不規(guī)則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物質(GOM)沉積于血管平滑肌細胞(VSMC)表面褶皺內，該顆粒除出現(xiàn)在顱內血管，還可以在皮膚、周圍神經(jīng)、肌肉活檢組織中發(fā)現(xiàn).90%的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。據(jù)統(tǒng)計約有6%7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退1993年TournierLasserve等將此病基因定位在Peters等和Viswanathan等對CADASIL患者的MRI改變和臨床表現(xiàn)的相關性進行研究發(fā)現(xiàn):腔隙性梗死是一個獨立的因素，其發(fā)生的部位與患者認知功能下降及殘疾程度有關；臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，較為確切的發(fā)病機理有待進一步研究散在分布多發(fā)性軟化灶，早期常表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退及處理速度降低，可通過威斯康星卡片分類測驗(WCST)和連線測驗(TMT)早期診斷2040歲頻發(fā)的偏頭痛樣發(fā)作及明確的白質影像學不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦病Notch3基因突變影響小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進入深部腦白質的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。可造成行動困難、言語障礙、精神異常、二便失禁、智能障礙等）認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退臨床表現(xiàn)先兆偏頭痛20%30%患者有先兆性偏頭痛發(fā)作（尤其高加索患者）且多為最早癥狀，平均發(fā)生在30歲以前典型的偏頭痛常伴有視覺和感覺先兆，持續(xù)515分鐘，而后出現(xiàn)劇烈血管波動性頭痛，持續(xù)1數(shù)小時后緩解，然而其中約半數(shù)的偏頭痛為非典型的，常見于偏癱型偏頭痛、基底動脈型偏頭痛、先兆發(fā)作不伴頭痛，甚至出現(xiàn)假性腦膜炎、發(fā)熱、意識障礙及昏迷等?；驒z測臨床表現(xiàn)先兆偏頭痛臨床表現(xiàn)精神癥狀約有20%40%的患者存在情感障礙，最常表現(xiàn)為抑郁發(fā)作，有時候又表現(xiàn)為躁狂，易誤診為雙相情感障礙；特殊部位的缺血性卒中如基底節(jié)區(qū)、前額白質區(qū)梗死可能促使精神癥狀的出現(xiàn)；不同家系中精神癥狀的表現(xiàn)形式各異，同一家系中其嚴重程度也各不相同，如恐慌焦慮妄想淡漠適應障礙及精神分裂癥等臨床表現(xiàn)精神癥狀臨床表現(xiàn)該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖臨床表現(xiàn)該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖Notch3基因突變影響也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADASIL類似,但臨床以腦葉淺層出血為特征,只80%以上患者無高血壓、糖尿病、高血脂等腦血小動脈硬化但一般病情發(fā)展迅速,眼底動脈無異常。1993年Bousser等正式命名CADASIL區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進行了相關研究，指出兩者的相關性為100%。該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖特殊部位的缺血性卒中如基底節(jié)區(qū)、前額白質區(qū)梗死可能促使精神癥狀的出現(xiàn)；多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。認知功能障礙呈漸進性階、梯樣進展，與年齡及皮質下缺血性卒中關系密切，平均于4070歲出現(xiàn)，35歲以前可出現(xiàn)，5060歲為高發(fā)時段，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的患者在65歲前罹患癡呆癥，主要表現(xiàn)為血管性癡呆或嚴重的認知功能減退腦病理檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮質和軟腦膜小血管壁出現(xiàn)淀粉樣沉積物。1955年VanBogaertin首次報道先后發(fā)病的兩姐妹“快速MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質內多灶性損害,進展期病灶增強MRI陽性,一般不出現(xiàn)雙側顳極白質損害。目的：增加對CADASIL病的認識對于藥物的選擇，目前大多數(shù)學者對抗血小板抗凝藥物使用持否定態(tài)度，原因有:(1)可能增加顱內出血風險;(2)本病患者MRI可見顱內微出血灶且該病灶與大出血灶關系密切;(3)對于非動脈粥樣硬化性血管病變療效甚微.MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。病理學迄今為止，全世界共報道有500多個家系外周血管平滑肌細胞表面無GOM。早期血管中層平滑肌細胞(VSMC)缺失變性，非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL血管的特征性改變.臨床表現(xiàn)總的來看，本病的三個自然病程2040歲頻發(fā)的偏頭痛樣發(fā)作及明確的白質影像學病灶4060歲卒中樣發(fā)作，明確的神經(jīng)功能障礙，底節(jié)區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶≥60歲半數(shù)出現(xiàn)皮質下癡呆與假性球麻痹Notch3基因突變影響臨床表現(xiàn)總的來看，本病的三個自然病程診斷方法

神經(jīng)影像學病理學基因檢測診斷方法診斷方法神經(jīng)影像學多發(fā)腔隙性梗死及白質疏松是CADASIL患者影像學上最重要的征象，而早期發(fā)現(xiàn)該征象最敏感的診斷方法之一是MRI檢查。MRI的改變往往先于該病臨床癥狀出現(xiàn)前1015年，在20歲就可檢測出來，常常在3040歲完成；表現(xiàn)為對稱性的彌漫性大腦半球皮質下長T1長T2信號，以側腦室旁白質及半卵圓中心為主，早期為散在的斑片狀大小不等，晚期可以融合成片狀，診斷方法神經(jīng)影像學診斷方法神經(jīng)影像學此病的特征性改變是顳極白質T2的異常高信號。

診斷方法神經(jīng)影像學診斷方法神經(jīng)影像學動脈病變所致外囊和胼胝體發(fā)生缺血性損害的概率很少，而該病累及上述部位的發(fā)生率較高，該部位病變對于CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，雙側側腦室周圍腦白質脫髓鞘改變胼胝體膝部及體部偏前散在分布多發(fā)性軟化灶，胼胝體變薄，壓部脫髓鞘改變診斷方法神經(jīng)影像學雙側外囊顯示長條狀、片狀異常高信號影，胼胝診斷方法神經(jīng)影像學腦干白質亦可受累，約半數(shù)患者T2加權相上有高信號，其中橋腦（100%）更易受累，中腦（68%）、延髓（35%）。腦干的異常信號在臨床上可以完全無任何癥狀皮層和小腦一般不受累MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性別差異診斷方法神經(jīng)影像學MRI所見損害的嚴重程度隨年齡而增加，無性診斷方法神經(jīng)影像學Peters等和Viswanathan等對CADASIL患者的MRI改變和臨床表現(xiàn)的相關性進行研究發(fā)現(xiàn):腔隙性梗死是一個獨立的因素，其發(fā)生的部位與患者認知功能下降及殘疾程度有關；Chrbriat等通過MR灌注加權成像(PWI)檢測發(fā)現(xiàn)CADASIL患者異常白質內腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)明顯低于正常人，相對于不伴有認知功能障礙的CADASIL患者，CBF或CBV在癡呆患者中下降更為顯著，故推測白質內低灌注可能與臨床癥狀的嚴重程度相關研究報道:患者白質、丘腦、基底節(jié)病灶區(qū)經(jīng)彌散張量成像(DTI)檢測均可見水擴散大幅度升高，由于DTI對腦白質超微結構改變非常敏感，上述變化被認為是髓鞘脫失及軸索損傷引起的細胞外間隙擴大所致，并與認知及運動障礙有關，通過DTI直方圖分析可有效預測疾病的進展Kim等對27例存在基因突變的CADASIL患者MRI研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3患者存在位于基底節(jié)區(qū)和丘腦的微出血，梯度回波像可較好顯示。

診斷方法神經(jīng)影像學診斷方法眼底檢查可以直接觀察到彌漫性視網(wǎng)膜動脈狹窄診斷方法眼底檢查診斷方法病理學神經(jīng)病理改變?yōu)閭饶X室周圍基底節(jié)丘腦和腦干的多個深部位腔隙性梗死及廣泛彌漫性白質髓鞘脫失，病灶常對稱分布。診斷方法病理學診斷方法病理學光鏡下可見:顱內受累部位的小動脈內膜下纖維增生和透明樣變性，內膜纖維素樣壞死，炎性細胞浸潤和血管壁間水腫;

診斷方法病理學診斷方法病理學電鏡下超微結構顯示:小動脈內膜基底層正常，中層明顯增厚腫脹變性，形態(tài)不規(guī)則，沉積物中含膠原及彈性碎片，可見電子致密嗜餓顆粒物質(GOM)沉積于血管平滑肌細胞(VSMC)表面褶皺內，該顆粒除出現(xiàn)在顱內血管，還可以在皮膚、周圍神經(jīng)、肌肉活檢組織中發(fā)現(xiàn).診斷方法病理學診斷方法病理學小動脈微動脈病變是該病的主要致病機制，病變主要累及進入深部腦白質的穿通動脈，是一種非動脈粥樣硬化，非淀粉樣變性動脈病。早期血管中層平滑肌細胞(VSMC)缺失變性，非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL血管的特征性改變.診斷方法病理學診斷方法病理學目前公認的診斷CADASIL疾病的金標準:

小動脈平滑肌細胞表面發(fā)現(xiàn)嗜鋨性顆粒狀致密沉積物(GOM)及Notch3基因檢查發(fā)現(xiàn)突變診斷方法病理學診斷方法病理學Tikka等對131例CADASIL患者的皮膚活檢電鏡下GOM沉積與Notch3基因突變的一致性進行了相關研究，指出兩者的相關性為100%。皮膚活檢在電鏡中發(fā)現(xiàn)GOM敏感性較低（應與基因檢查相結合）。診斷方法病理學診斷方法Notch3基因CADASIL是位于19號染色體上Notch3基因突變所致的顯性遺傳性腦小血管疾病，目前認為該病的核心發(fā)病機制是與Notch3基因突變相關的血管平滑肌細胞退行性病變。平滑肌細胞的損害導致其分泌的內皮細胞生長因子減少而引起血管內皮細胞破壞，引起腦血管自我調節(jié)功能障礙和血腦屏障的破壞，最終導致低灌注腔隙性腦梗死白質缺血性脫髓鞘的發(fā)生診斷方法Notch3基因診斷方法Notch3基因:診斷方法Notch3基因:診斷方法Notch3基因Notch3基因突變影響血管平滑肌細胞血管內皮細胞和周細胞免疫細胞肌纖維診斷方法Notch3基因診斷方法Notch3基因基因突變致病3種假說信號轉導通路異常;細胞外受體蛋白異常堆積;受體蛋白細胞內轉運和成熟障礙；較為確切的發(fā)病機理有待進一步研究診斷方法Notch3基因診斷方法Notch3基因目前已發(fā)現(xiàn)超過160種基因突變，包括錯義點突變、框內缺失突變和剪切突變，其中95%為錯義點突變，突變位點絕大部分位于224號外顯子，尤其以4外顯子多見，其次為3、5、6、8、11、18號外顯子。因此在進行基因檢查時，我們可以著重篩查上述外顯子以提高診療時效診斷方法Notch3基因診斷方法診療流程診斷方法診診斷方法診斷標準診斷方法診斷標準診斷方法這是一組原因不清楚的遺傳性腦小血管病,其發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、MRI改變與CADASIL類似,臨床表現(xiàn)包括步態(tài)異常、構音障礙、感覺運動缺陷及進行性癡呆。MRI顯示腦白質大片多發(fā)低密度灶,腦干、基底節(jié)和腦白質多發(fā)性腔隙性梗死。病理檢查發(fā)現(xiàn)大腦深穿通動脈的管壁增厚伴隨玻璃樣變、纖維化和內彈力板斷裂,中層平滑肌細胞變性。血管平滑肌細胞表面無GOM,也無Notch3基因突變。鑒別診斷遺傳性疾病1.常染色體顯性遺傳的家族性皮層下血管性腦病診斷方法鑒別遺傳性疾病1.常染色體顯性遺傳的家族性皮層下血診斷方法發(fā)病年齡比CADASIL略早,多在25~30歲發(fā)病,具有常染色體隱性遺傳特點,家族中有近親結婚史,患者多有禿頭和腰痛癥狀,出現(xiàn)進行性智能障礙、錐體束征及假性延髓麻痹。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦白質多灶性或融合性病灶。病理檢查發(fā)現(xiàn)嚴重的動脈硬化,血管內膜纖維增生、中層玻璃樣變、內彈力板分裂和肥厚,導致管腔向心性狹窄。血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒別診斷遺傳性疾病2.隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦病(Maeda綜合征)診斷方法發(fā)病年齡比CADASIL略早,多在25~30歲發(fā)診斷方法鑒別診斷遺傳性疾病3.遺傳性內皮細胞病伴隨視網(wǎng)膜病、腎病和卒中診斷方法鑒別遺傳性疾病3.遺傳性內皮細胞病伴隨視網(wǎng)膜病、腎診斷方法偏頭痛在高加索CADASIL患者多見,出現(xiàn)在疾病的早期,國內CADASIL患者的偏頭痛癥狀少見。偏頭痛患者也可出現(xiàn)一過性偏癱癥狀,一般無癡呆表現(xiàn)。MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。眼底動脈也無明顯狹窄。外周微小動脈平滑肌細胞無異常改變。鑒別診斷遺傳性疾病4.家族性偏頭痛診斷方法偏頭痛在高加索CADASIL患者多見,出現(xiàn)在疾病的診斷方法該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和MRI改變,出現(xiàn)進行性加重的痙攣性截癱、延髓麻痹和癡呆,伴隨頭痛。但一般病情發(fā)展迅速,眼底動脈無異常。MRI顯示發(fā)現(xiàn)大腦前部為主的多灶性白質損害,并逐漸融合成片。病理改變特點是大腦白質彌漫性脫髓鞘。膠質細胞內出現(xiàn)膜性包裹的指紋體、板層體。血管平滑肌細胞無明顯異常.鑒別診斷遺傳性疾病5.顯性遺傳性顆粒型正染性腦白質營養(yǎng)不良診斷方法該病和CADASIL具有相似的遺傳特點、發(fā)病年齡、臨診斷方法也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADASIL類似,但臨床以腦葉淺層出血為特征,只有少數(shù)患者表現(xiàn)為進行性加重的癡呆和缺血性卒中,MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室旁白質損害。腦病理檢查可以發(fā)現(xiàn)大腦皮質和軟腦膜小血管壁出現(xiàn)淀粉樣沉積物。腦外血管一般無明顯的變化。鑒別診斷遺傳性疾病6.腦淀粉樣血管病診斷方法也是一種微小血管疾病,家族發(fā)病者的發(fā)病年齡和CADA診斷方法Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現(xiàn)燒灼足癥狀和皮膚角化瘤,在疾病后期出現(xiàn)腦卒中和癡呆表現(xiàn),常伴隨腎功能異常,其眼底動脈出現(xiàn)明顯的迂曲,外周血管平滑肌細胞和內皮細胞出現(xiàn)大量嗜鋨性顆粒為特點。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作也可以在成年期發(fā)病,具有母系遺傳特點,MRI改變特點是大腦頂枕區(qū)的皮質板層樣壞死為主,很少單獨累及雙側白質和基底節(jié),骨骼肌的血管平滑肌細胞出現(xiàn)大量線粒體。遺傳性凝血功能障礙、家族性脂蛋白血癥、家族性血小板疾病、多出現(xiàn)靜脈竇血栓,具有各自的生化改變,這些疾病的外周血管平滑肌細胞也無明顯病理改變。鑒別診斷遺傳性疾病7.其他遺傳性疾病診斷方法Fabry病具有性連鎖遺傳特點,多在兒童早期出現(xiàn)燒灼診斷方法多在中、老年人分散發(fā)病。臨床特點為階梯性發(fā)展的癡呆以及反復出現(xiàn)的腦卒中發(fā)作,有長期嚴重的高血壓病史。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質彌漫性損害,也可以發(fā)現(xiàn)基底節(jié)、丘腦、腦干梗死改變,一般沒有雙側顳極的白質損害。外周血管病理檢查可以發(fā)現(xiàn)高血壓小動脈硬化導致的內膜肥厚,但在血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒別診斷散發(fā)性疾病1.皮質下動脈硬化腦病,又稱Binswanger病診斷方法多在中、老年人分散發(fā)病。臨床特點為階梯性發(fā)展的癡呆以診斷方法臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。我國患者多出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓損害,這些部位的損害在CADASIL非常罕見。MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質內多灶性損害,進展期病灶增強MRI陽性,一般不出現(xiàn)雙側顳極白質損害。90%的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。外周血管無異常改變。鑒別診斷散發(fā)性疾病2.多發(fā)性硬化診斷方法臨床上常把CADASIL誤診為多發(fā)性硬化,而較少把多診斷方法包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型,一般散發(fā)出現(xiàn),各個年齡均可以發(fā)病,主要癥狀包括認知障礙、頭痛和癲發(fā)作,在繼發(fā)性患者多出現(xiàn)腦外血管炎或其他結締組織病的臨床特點,如Sneddon綜合征出現(xiàn)皮膚網(wǎng)狀青枝,硬皮病和白塞病出現(xiàn)皮膚和黏膜損害。頭顱MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腦缺血性改變伴隨強化改變,缺乏雙側顳極白質損害。血管造影發(fā)現(xiàn)腦血管串珠樣節(jié)段性狹窄是診斷此病的標準之一。外周血管平滑肌細胞表面無GOM。鑒別診斷散發(fā)性疾病3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷方法包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型,一般散發(fā)出現(xiàn),各個年齡均外周血管平滑肌細胞表面無GOM。皮膚活檢在電鏡中發(fā)現(xiàn)GOM敏感性較低（應與基因檢查相結合）。MRI可以發(fā)現(xiàn)腦深部白質多發(fā)性腔隙性梗死,但一般無對稱性顳極白質損害。區(qū)腔隙性梗死及半球融合成片的聯(lián)合病灶據(jù)統(tǒng)計約有6%7%的患者可有癲癇發(fā)作，也有耳聾、顱神經(jīng)麻痹、顱內出血、分水嶺梗死、帕金森綜合征、類原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、可逆性昏迷、意識障礙、脊髓損害等病例報道已經(jīng)明確的單基因遺傳的腦血管病膽堿能藥物如(多奈派齊)對于額葉及顳葉皮質區(qū)病變所致的癡呆療效較好;目前公認的診斷CADASIL疾病的金標準:多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病,病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。典型的偏頭痛常伴有視覺和感覺先兆，持續(xù)515分鐘，而后出現(xiàn)劇烈血管波動性頭痛，持續(xù)1數(shù)小時后緩解，不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;基因檢測該病的發(fā)展是一個連續(xù)的過程，進展過程與年齡見上圖腦淀粉樣血管病不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的發(fā)展，但維拉帕米被證實對散發(fā)或家族性偏頭痛有一定療效;研究報道:患者白質、丘腦、基底節(jié)病灶區(qū)經(jīng)彌散張量成像(DTI)檢測均可見水擴散大幅度升高，由于DTI對腦白質超微結構改變非常敏感，上述變化被認為