抗結(jié)核藥物肝損傷的預(yù)防與治療

抗結(jié)核藥物肝損傷概述古藺縣人民醫(yī)院感染科閆文學(xué)藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）：指在使用抗結(jié)核藥物過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過(guò)程。全球DILI發(fā)生率13.9/10萬(wàn)，我國(guó)抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率8%-30%?？菇Y(jié)核藥物所致DILI居所有藥物首位?？菇Y(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生機(jī)制代謝特異質(zhì)發(fā)生機(jī)制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶-2（NAT2）基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因（GST）多態(tài)性GSTM1基因型藥物代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的細(xì)胞毒性作用直接毒性作用具有劑量依耐性個(gè)體發(fā)生率高氧化應(yīng)激機(jī)制雖尚有爭(zhēng)議，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察表明，抗結(jié)核藥物所致DILI中，有氧化應(yīng)激機(jī)制存在。抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療增加DILI的機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素排泄機(jī)制肝酶誘導(dǎo)機(jī)制異煙肼+利福平誘導(dǎo)CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等藥物代謝酶基因活性提示通過(guò)測(cè)定基因型而制定合理抗結(jié)核藥物劑量成為可能常用抗結(jié)核藥物所致DILI機(jī)制異煙肼非過(guò)敏性肝損傷活性代謝產(chǎn)物（乙酰肼，二乙酰衍生物）臨床表現(xiàn)：膽紅素增高，ALT升高異煙肼所致DILI的表型耐受：未出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)適應(yīng)：出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)，停藥后恢復(fù)正常易感：初期即出現(xiàn)肝損傷，不及時(shí)停藥進(jìn)展為顯著地肝損傷利福平單用利福平出現(xiàn)急性肝損傷為個(gè)體超敏反應(yīng)干擾膽紅素、膽酸的清除聯(lián)用異煙肼、利福平DILI發(fā)病率顯著高于單用異煙肼利福平促進(jìn)異煙肼代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生吡嗪酰胺干擾脫氫酶，抑制自由基的產(chǎn)生，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化肝蓄積作用過(guò)敏作用嚴(yán)重不良反應(yīng)事件顯著高于異煙肼、利福平乙胺丁醇醇少有肝損損傷過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)極少聯(lián)用不增增加其他他藥物肝肝損害幾幾率有視力損損害等其其他不良良反應(yīng)利福布汀汀、利福福噴丁、、丙硫異異煙肼、、PAS發(fā)生率率較高。。氟喹諾酮酮類(lèi)、氯氯法齊明明、克拉拉霉素發(fā)發(fā)生率低低。氨基糖苷苷類(lèi)、卷卷曲霉素素、環(huán)絲絲氨酸、、利奈唑唑胺極少少有DILI。?？菇Y(jié)核藥藥物所致致肝功能能衰竭多為超急急性反應(yīng)應(yīng)病死率高高原因多為為特異質(zhì)質(zhì)反應(yīng)，，非劑量量相關(guān)細(xì)細(xì)胞毒性性多發(fā)生于于用藥5d內(nèi)生育年齡齡女性發(fā)發(fā)病率高高抗結(jié)核藥藥物所致致DILI的相相關(guān)危險(xiǎn)險(xiǎn)因素老年人酗酒合并肝炎炎結(jié)核合并并丙型肝肝炎是獨(dú)獨(dú)立危險(xiǎn)險(xiǎn)因素（（高5倍倍）營(yíng)養(yǎng)不良良HIV感感染遺傳易感感性因素素基因多態(tài)態(tài)性、乙乙?；癄顮顟B(tài)抗結(jié)核藥藥物所致致DILI的臨臨床分型型急性、慢慢性多多為急急性急性DILI的的類(lèi)型肝細(xì)胞損損傷型最最多多見(jiàn)，肝肝衰竭概概率最高高血清ALT≥2倍ULN，且且ALP正?；蚧駻LT/ALP升高高倍數(shù)比比≥5。。如合并膽膽紅素增增高，預(yù)預(yù)后不佳佳。膽汁淤積積型預(yù)后相對(duì)對(duì)較好，，很少發(fā)發(fā)生肝硬硬化血清ALP≥2倍ULN,血血清ALT正常常，或血血清ALT/ALP升升高倍數(shù)數(shù)比值≤≤2?；旌闲脱錋LT及及ALP同時(shí)時(shí)增高，且ALT≥2倍倍ULN,ALT/ALP升高倍數(shù)數(shù)比值為2-5。抗結(jié)核藥物所所致DLIL的臨床表現(xiàn)現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣樣，如無(wú)癥狀狀性肝酶增高高、肝炎樣表表現(xiàn)、肝功能能衰竭等多發(fā)生在用藥藥后1周-3月內(nèi)用藥后1-2周和2月左左右為高峰期期有以下5種臨臨床表現(xiàn)1、肝適應(yīng)性反應(yīng)應(yīng)部分抗氧化、、抗炎、抗凋凋亡的調(diào)控基基因或細(xì)胞通通路被激活，，肝細(xì)胞增殖殖并出現(xiàn)保護(hù)護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)應(yīng)。一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶酶升高，肝臟臟生化指標(biāo)輕輕度異常，ALT為2-3倍ULN，無(wú)臨床癥癥狀。2、急性肝炎或肝肝細(xì)胞損傷急性肝炎的臨臨床表現(xiàn)，如如有消化道癥癥狀，全身癥癥狀，黃疸，，肝臟增大。。ALT增高2倍以上，可可有膽紅素增增高。3、急性膽汁淤積積表現(xiàn)輕者有腹脹、、食欲降低等等癥狀，重者者有與肝內(nèi)淤淤膽及肝外膽膽道阻塞的表表現(xiàn)相似。血清ALT輕輕度增高，結(jié)結(jié)合膽紅素（（直膽）明顯顯增高。4、超敏反應(yīng)性肝肝損傷肝損傷的臨床床表現(xiàn)發(fā)熱、乏力、、肌肉疼痛、、皮疹、淋巴巴結(jié)腫大、肝肝脾腫大、關(guān)關(guān)節(jié)炎、心肌肌炎等過(guò)敏癥癥狀溶血性貧血、、剝脫性皮炎炎、腎衰嗜酸性粒細(xì)胞胞增高、抗藥藥物抗體陽(yáng)性性5、急性和亞急性性肝功能衰竭竭與藥物的數(shù)量量、劑量無(wú)關(guān)關(guān)用藥前已有肝肝損傷或過(guò)敏敏者，再次用用藥時(shí)易出現(xiàn)現(xiàn)主要表現(xiàn)：黃黃疸、腹水、、出血、肝性性腦病、腎功功能不全抗結(jié)核藥物所所致DILI的診斷診斷依據(jù)其臨床診斷思思路主要為排除性診斷1、病史用用藥史，過(guò)過(guò)敏史，相關(guān)關(guān)危險(xiǎn)因素2、掌握肝臟臟血清學(xué)指標(biāo)標(biāo)改變的時(shí)序序特征3、熟悉肝損損傷的臨床表表現(xiàn)4、了解有無(wú)無(wú)基礎(chǔ)肝臟疾疾病5、輔助檢查查指標(biāo)輔助檢查指標(biāo)標(biāo)肝臟生化指標(biāo)標(biāo)影像學(xué)檢查病毒學(xué)檢查自身抗體其他實(shí)驗(yàn)室檢檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)確診病例（1）發(fā)生時(shí)時(shí)間：與DILI發(fā)病規(guī)規(guī)律相一致，，初次用抗結(jié)結(jié)核藥物后，，多數(shù)肝損傷傷發(fā)生在5d至2個(gè)月，，有特異質(zhì)反反應(yīng)者可發(fā)生生在5d以?xún)?nèi)內(nèi)。（2）臨床過(guò)過(guò)程：停藥后后異常肝臟生生化指標(biāo)迅速速恢復(fù)，肝細(xì)細(xì)胞損傷型患患者血清ALT峰值水平平在8d內(nèi)下下降＞50%為高度提示示，在30d內(nèi)下降≥50%為重要要提示；膽汁汁淤積型患者者血清ALP或總膽紅素素峰值水平在在180d內(nèi)內(nèi)下降≥50%為重要提提示。（3）必須排排除其他病因因或疾病所致致的肝損傷。。（4）再次用用藥反應(yīng)陽(yáng)性性：有再次用用藥后肝損傷傷復(fù)發(fā)史，肝肝酶活性水平平≥2倍ULN。符合上述診斷斷標(biāo)準(zhǔn)中第（（1）（2））和（3）項(xiàng)項(xiàng)，或前3項(xiàng)項(xiàng)中有2項(xiàng)符符合，加上第第（4）項(xiàng)，，均可確診為為抗結(jié)核藥物物所致DILI。疑似病例（1）用藥與與肝損傷之間間存在合理的的時(shí)序關(guān)系，，但同時(shí)存在在可能導(dǎo)致肝肝損傷的其他他病因或疾病病狀態(tài)；（2）用藥與與發(fā)生肝損傷傷的時(shí)序關(guān)系系未達(dá)到相關(guān)關(guān)性評(píng)價(jià)的提提示水平，但但也缺少導(dǎo)致致肝損傷的其其他病因或疾疾病的臨床證證據(jù)。國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)見(jiàn)RousselUclafCausality評(píng)分分表（RUCAM）,1993年（1）藥物治治療與發(fā)生肝肝損傷的事件件：初次治療療5-90d，后續(xù)治療療1-15d（+2分））；初次治療療＜5d或＞＞90d，后后續(xù)治療＞15d（+1分）；停藥藥時(shí)間≤15d（+1分分）。（2）撤藥反反應(yīng)：停藥后后8d內(nèi)ALT從峰值下下降≥50%（+3分）），停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下下降≥50%（+2分）），停藥30d后ALT從峰值下降降≥50%（（0分），停停藥30d后后ALT峰值值下降＜50%（-2分分）。（3）危險(xiǎn)因因素：飲酒或或妊娠（+1分），無(wú)飲飲酒或妊娠（（0分），年年齡≥55歲歲（+1分）），年齡＜55歲（0分分）。（4）伴隨用用藥：伴隨用用藥的肝毒性性不明確，但但發(fā)病時(shí)間符符合（-1分分）；已知伴伴隨用藥的肝肝毒性，且與與發(fā)病時(shí)間符符合（-2分分）；有伴隨隨用藥致肝損損傷的證據(jù)，，如再用藥反反應(yīng)等（-3分）。（5）除除外其他他非藥物物因素。。（6）主主要因素素：甲、、乙或丙丙型肝炎炎，膽道道阻塞，，酒精性性肝病，，近期有有血壓急急劇下降降史；其其他因素素：原發(fā)發(fā)病的并并發(fā)癥，，巨細(xì)胞胞、EB或皰疹疹病毒感感染。除除外上述述所有因因素（+2分）），除外外上述6個(gè)主要要因素（（+1分分），可可除外4-5個(gè)個(gè)主要因因素（0分），，除外4個(gè)以下下主要因因素（-2分）），高度度可能為為非藥物物因素（（-3分分）。（7）藥藥物肝毒毒性已知知情況：：在說(shuō)明明書(shū)中已已注明（（+2分分）；曾曾有報(bào)道道，但在在說(shuō)明書(shū)書(shū)中未注注明（+1分））；無(wú)相相關(guān)報(bào)告告（0分分）。（8）再再用藥反反應(yīng)：再再用藥后后ALT升高＞＞2倍ULN（（+2分分）為陽(yáng)陽(yáng)性；再再用藥后后ALT升高＞＞2倍ULN，，同時(shí)合合并使用用其他藥藥物（+1分））為可疑疑陽(yáng)性；；再用藥藥后ALT升高高＜2倍倍ULN（-1分）為為陰性。。分值說(shuō)明明：＞8分為為極有可可能，6-8分分為很有有可能，，3-5分為可可能有關(guān)關(guān)，1-2分為為可能無(wú)無(wú)關(guān)，≤≤0分為為無(wú)關(guān)。。鑒別診斷斷病毒性肝肝炎巨細(xì)胞病病毒感染染自身免疫疫性肝炎炎酒精性肝肝病血吸蟲(chóng)性性肝病抗結(jié)核藥藥物所致致DILI的處處理處理原則則治療前綜綜合評(píng)估估患者的的結(jié)核病病病情、、肝損傷傷程度、、相關(guān)危危險(xiǎn)因素素及全身身狀況等等。僅ALT＜3倍倍ULN，無(wú)明明顯癥狀狀，無(wú)黃黃疸，可可在密切切觀察下下保肝治治療，并并酌情停停用肝損損傷發(fā)生生頻率高高的抗結(jié)結(jié)核藥物物。ALT≥≥3倍ULN，，或總膽膽紅素≥≥2倍ULN，，應(yīng)停用用肝損傷傷發(fā)生頻頻率高的的結(jié)核藥藥物，保保肝治療療，密切切觀察。。ALT≥≥5倍ULN，，或ALT≥3倍ULN伴有有黃疸、、惡心、、嘔吐、、乏力等等癥狀，，或總膽膽紅素≥≥3倍ULN,應(yīng)立即即停用所所有抗結(jié)結(jié)核藥物物，積極極保肝治治療，嚴(yán)嚴(yán)重肝損損傷患者者應(yīng)住院院采取綜綜合治療療措施，，有肝功功能衰竭竭表現(xiàn)時(shí)時(shí)應(yīng)積極極采取搶搶救措施施。抗結(jié)核藥藥物所致致DILI的預(yù)預(yù)防抗結(jié)核治治療前應(yīng)應(yīng)詳細(xì)詢(xún)?cè)儐?wèn)既往往用藥史史，有無(wú)無(wú)酗酒史史和肝病病史等，，同時(shí)應(yīng)應(yīng)進(jìn)行較較全面的的檢查，，包括肝肝臟生化化指標(biāo)、、肝炎病病毒血清清血清免免疫標(biāo)志志物等，，必要時(shí)時(shí)進(jìn)行肝肝臟、膽膽囊影像像學(xué)檢查查等。有高危因因素的患患者需謹(jǐn)謹(jǐn)慎選用用抗結(jié)核核藥物，，盡量少少用或慎慎用肝損損傷發(fā)生生頻率較較高的抗抗結(jié)核藥藥物。應(yīng)盡可能能避免同同時(shí)并用用其他損損害肝臟臟的藥物物。對(duì)合并慢慢性乙型型肝炎的的患者，，如具有有抗病毒毒治療指指征，則則應(yīng)盡快快采用核核苷類(lèi)藥藥物抗病病毒治療療，同時(shí)時(shí)或稍后后進(jìn)行抗抗結(jié)核治治療；對(duì)對(duì)合并丙丙型肝炎炎的患者者，可根根據(jù)其肝肝功能狀狀況，建建議先進(jìn)進(jìn)行抗結(jié)結(jié)核治療療，再進(jìn)進(jìn)行抗丙丙型肝炎炎病毒治治療。建議對(duì)有有高危因因素的患患者給予予預(yù)防性性保肝治治療，對(duì)對(duì)于無(wú)高高危因素素的患者者是否常常規(guī)給予予預(yù)防性性保肝治治療，目目前的證證據(jù)較少少，且存存在爭(zhēng)議議?？菇Y(jié)核藥藥物所致致DILI的治治療1、一般般治療：：休息、、營(yíng)養(yǎng)支支持、維維持水、、電解質(zhì)質(zhì)及熱量量平衡。。2、保肝肝治療：：GSH對(duì)抗氧化化劑破壞壞巰基及及臟器、、保護(hù)細(xì)細(xì)胞中含含巰基的的蛋白和和酶。甘草酸制制劑抗炎癥作作用，保保護(hù)肝細(xì)細(xì)胞膜及及改善肝肝功能，，廣泛用用于各類(lèi)類(lèi)肝炎的的預(yù)防和和治療。。水飛薊素素制劑抗脂質(zhì)過(guò)過(guò)氧化、、清除自自由基、、維持細(xì)細(xì)胞膜穩(wěn)穩(wěn)定性、、促進(jìn)肝肝細(xì)胞再再生。雙環(huán)醇抗炎、抗抗氧化、、保護(hù)肝肝細(xì)胞膜膜及細(xì)胞胞器作用用，改善善肝臟生生物化學(xué)學(xué)指標(biāo)。。硫普羅寧寧新型代謝謝改善解解毒劑，，較強(qiáng)的的防治乙乙醇、四四氯化碳碳、氨基基半乳糖糖所致急急性肝損損傷，抑抑制過(guò)氧氧化物產(chǎn)產(chǎn)生，保保護(hù)肝線(xiàn)線(xiàn)粒體結(jié)結(jié)構(gòu)并改改善其功功能。葡醛內(nèi)酯酯保保護(hù)護(hù)肝臟及及解毒作作用，與與含有羥羥基或羧羧基的毒毒物結(jié)合合，形成成低毒或或無(wú)毒結(jié)結(jié)合物由由尿排出出。3、降低低膽紅素素腺苷蛋氨氨酸調(diào)節(jié)肝細(xì)細(xì)胞膜流流動(dòng)性，，促進(jìn)解解毒過(guò)程程中硫化化產(chǎn)物合合成。熊去氧膽膽酸穩(wěn)定細(xì)胞胞膜、免免疫抑制制和保護(hù)護(hù)線(xiàn)粒體體、利膽膽、增加加膽汁返返流。茴三硫促進(jìn)膽汁汁、膽酸酸和膽色色素分泌泌的作用用，增強(qiáng)強(qiáng)肝臟解解毒功能能。4、降酶酶治療聯(lián)苯雙酯酯雙環(huán)醇5、改善善肝細(xì)胞胞能量代代謝腺苷三磷磷酸、輔輔酶A、、維生素素B6、促肝肝細(xì)胞生生長(zhǎng)和肝肝功能替替代療法法促肝細(xì)胞胞生長(zhǎng)素素人工肝支支持人工腎支支持肝移植7、糖皮皮質(zhì)激素素的應(yīng)用用適用范圍圍：藥物物性皮疹疹、剝脫脫性皮炎炎、流感感樣癥候候群、過(guò)過(guò)敏性休休克8、中草草藥各各種種方劑肝功能恢恢復(fù)中和和恢復(fù)后后的抗結(jié)結(jié)核藥物物應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)結(jié)核核病學(xué)分分會(huì)有關(guān)關(guān)建議對(duì)于僅表表現(xiàn)為單單純ALT升高高的肝損損傷患者者，待ALT降降至3倍倍ULN時(shí)，可可加用鏈鏈霉素或或阿米卡卡星、異異煙肼和和乙胺丁丁醇，每每周復(fù)查查肝功能能，若肝肝功能進(jìn)進(jìn)一步恢恢復(fù)則加加用利福福平或利利福噴丁丁，待肝肝功能恢恢復(fù)正常常后，視視其基礎(chǔ)礎(chǔ)肝臟情情況等考考慮是否否加用吡吡嗪酰胺胺。對(duì)于ALT升高高伴有總總膽紅素素升高或或黃疸等等癥狀的的患者，，待ALT降至至＜3倍倍ULN及總膽膽紅素＜＜2倍ULN時(shí)時(shí)，可加加用鏈霉霉素或阿阿米卡星星、乙胺胺丁醇和和氟喹諾諾酮類(lèi)藥藥物，若若肝功能能進(jìn)一步步恢復(fù)則則加用異異煙肼，，待肝功功能恢復(fù)復(fù)正常后后，視其其結(jié)核病病嚴(yán)重程程度及基基礎(chǔ)肝臟臟情況等等考慮是是否加