醛固酮受體拮抗劑在心衰中治療作用培訓(xùn)課件

內(nèi)容提要臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制345臨床應(yīng)用6循證醫(yī)學(xué)證據(jù)醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮對CHF的病理生理機制21藥理作用及藥代動力學(xué)內(nèi)容提要臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制341典型病例介紹典型病例介紹2病例特點1女性，35歲，病史1周。既往體健。2因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴心悸、胸悶、氣短、不能平臥、少尿、雙下肢水腫。3查體：Bp100/70mmHg，半臥位，唇紺，頸靜脈怒張，雙肺中量濕羅音。HR110bpm，律齊，心尖區(qū)3級Sm,肝大，雙下肢中度水腫。病例特點1女性，35歲，病史1周。2因受涼后出現(xiàn)咳嗽、3病例特點4心電圖：竇性心律，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯5胸片：兩上肺淤血，心影呈普大型6心彩超：LA:47mm；LV:70mm；LVEF：30%RA:52mm；RV:29mm；室壁運動減弱，肺動脈壓：65mmHg病例特點4心電圖：竇性心律，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯5胸片4心彩超：（入院時）LV心彩超：（入院時）LV5診斷：1、擴張型心肌病心律失常完全性左束支傳導(dǎo)阻滯心功能IV級2、肺部感染診斷：1、擴張型心肌病6急性期藥物治療：利尿劑、快速洋地黃制劑擴血管藥物：硝普鈉對癥治療：控制肺部感染急性期藥物治療：利尿劑、快速洋地黃制劑擴血管藥物：硝普鈉對癥7藥物治療半年后：患者無心悸、胸悶、氣短等癥狀。查體：口唇不紺，頸靜脈無怒張。心率76bpm，律齊，心尖區(qū)2級Sm。心彩超：LA:35mm；LV:55mm；LVEF：67%RA:33mm；RV:28mm；室壁運動：正常；肺動脈壓：正常藥物治療半年后：患者無心悸、胸悶、氣短等癥狀。查體：口唇不紺8藥物治療半年后：LV藥物治療半年后：LV9后期治療所用的藥物：ACEI/ARB：復(fù)方卡托普利16mg,Tidβ-block:倍他樂克12.5mg，Bid醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd后期治療所用的藥物：ACEI/ARB：復(fù)方卡托普利16mg,10序言近年研究顯示：在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中，神經(jīng)、激素系統(tǒng)長期、過度增強是慢性心衰進行惡化的一個重要原因。調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAs是心衰治療的關(guān)鍵。序言近年研究顯示：在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中，神經(jīng)、激素系統(tǒng)11右圖：RNA干擾后低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。四、藥理作用及藥代動力學(xué)四、藥理作用及藥代動力學(xué)纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。四、藥理作用及藥代動力學(xué)該藥連續(xù)應(yīng)用一段時間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對鈉的重吸收增加所致另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；（2）與非甾體類消炎藥合用，一方面有引起高鉀血癥②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的強烈刺激劑）后，醛固酮卻不能相應(yīng)地被抑制。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：螺內(nèi)酯的抗心律失常機制有以下幾個方面：用藥過程中要監(jiān)測血鉀、心電圖的改變。高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達于心肌間質(zhì)可見膠原組織在心肌間質(zhì)中的分布醛固酮（AldosteroneAntagonists）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要組成部分。以往對醛固酮受體拮抗劑的認識單純地限于具有保鉀、利尿的作用。序言右圖：RNA干擾后醛固酮（AldosteroneAnta12醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（又稱安體舒通）是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑后第三個能降低心衰患者死亡率的藥物。本文就醛固酮對心衰的影響，及螺內(nèi)酯治療心衰的作用機制和應(yīng)用現(xiàn)狀給予簡介。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（又稱安體舒通）是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑13一、醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，其分泌來自兩條途徑：經(jīng)典的RAAs，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌在心血管系統(tǒng)獨立存在的醛固酮形成系統(tǒng)一、醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素14腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)15影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量后者與細胞核中的醛固酮反應(yīng)基因結(jié)合，合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，包括腎小管管腔膜的Na+通道蛋白、細胞膜的Na+泵、線粒體的ATP酶等形成激素-受體復(fù)合物細胞胞漿鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合（心肌細胞、內(nèi)皮細胞、腎小管上皮細胞）醛固酮一、醛固酮的合成、代謝和生理功能影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量16二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心衰時，由于RAAS激活，醛固酮合成和釋放增加。醛固酮增加在短時間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。長期醛固酮增高，可引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、心肌及血管間質(zhì)發(fā)生：膠原沉積、纖維化，導(dǎo)致心衰進行性加重。二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心衰時，由于RAAS激活，17高血壓左心室肥厚-向心性肥厚高血壓左心室肥厚-向心性肥厚18高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚19擴張型心肌病-全心擴大擴張型心肌病-全心擴大20擴張型心肌病-全心擴大擴張型心肌病-全心擴大21冠心?。簭V泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病全心擴大冠心?。簭V泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病22醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降低。螺內(nèi)酯的抗心律失常機制有以下幾個方面：此研究中僅有1人死于高鉀血癥,卻出現(xiàn)在對照組；安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。心率76bpm，律齊，心尖區(qū)2級Sm。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。該研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是：當螺內(nèi)酯與ACEI合用時，每日的劑量為12.因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護作用。四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)醛固酮對心肌組織的纖維化作用，可通過幾個機制

影響心功能：右圖：RNA干擾后2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。醛固酮增加在短時間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd小劑量螺內(nèi)酯使總死亡率降低30%（P＜O.RA:52mm；由于毛細血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制醛固酮通過遠曲小管和集合管上皮細胞的鈉泵，促進Na+重吸收，進而導(dǎo)致Cl－和水的重吸收增加，引起水鈉潴留，并促進K+的排出。醛固酮增加鎂的排泄，獨立地引起低鎂血癥。低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險。醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降23心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和鹽皮質(zhì)激素受體具有高親和力，醛固酮與之結(jié)合促進心肌細胞的膠原基因表達，使膠原合成增多，心肌間質(zhì)和部分血管周圍膠原聚集，促使心肌間質(zhì)纖維化造成心室重塑、血管重構(gòu)（動脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生）心肌的收縮和舒張功能下降、大動脈順應(yīng)性降低、引起心肌組織的傳導(dǎo)不均一，增加心律失常和猝死的危險二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心肌細胞、促進心肌細胞造成心肌的收縮和舒張功能下降、二、醛固24通過影響不同心肌細胞間的傳導(dǎo)速度而產(chǎn)生室性心律失常由于毛細血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管的舒張能力改變左室的收縮和舒張功能，廣泛的纖維化還可降低心室肌的擴張能力內(nèi)皮下缺血室性心律失常其他醛固酮對心肌組織的纖維化作用，可通過幾個機制

影響心功能：通過影響不同心肌細胞間的傳導(dǎo)速度而產(chǎn)生室性心律失常由于毛細血25血管的重塑：圖中見管壁增厚，纖維組織增生血管的重塑：圖中見管壁增厚，纖維組織增生26克山病心肌可見膠原組織在心肌間質(zhì)中的分布克山病心肌27高血壓大鼠：免疫組化技術(shù)檢測心肌組織中結(jié)締組織生長因子圖中，棕褐色成分，代表結(jié)締組織生長因子蛋白在心肌中高表達高血壓大鼠：免疫組化技術(shù)檢測心肌組織中結(jié)締組織生長因子28高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達于心肌間質(zhì)高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達29高血壓大鼠：心肌膠原形態(tài)特征及分布。圖中，呈亮紅色折光的為I型膠原，呈綠色折光的為III型膠原，膠原組織在心肌間質(zhì)呈條索狀分布高血壓大鼠：心肌膠原形態(tài)特征及分布。30心肌膠原形態(tài)特征及分布圖中紅色結(jié)構(gòu)為膠原成分。左圖：高血壓大鼠；右圖：RNA干擾后心肌膠原形態(tài)特征及分布31二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心肌細胞攝取兒茶酚胺可很快將其代謝，使兒茶酚胺失活，醛固酮可阻斷心肌對兒茶酚胺的攝取，從而使細胞外兒茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心肌細胞攝取兒茶酚胺可很快32交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響33三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制隨著ACEI及ARB在高血壓、CHF等心血管疾病中的廣泛使用，人們發(fā)現(xiàn)服用該類藥物后，血漿醛固酮水平可以暫時下降。但如果長期使用3個月以上，即使是最大劑量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足夠地抑制血漿醛固酮水平，這種現(xiàn)象就是ACEI或ARB所伴發(fā)的醛固酮逃逸現(xiàn)象。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制隨著ACEI及ARB在高血壓、34醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制①醛固酮不能正常地發(fā)揮對靶器官的生理效應(yīng)；②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的強烈刺激劑）后，醛固酮卻不能相應(yīng)地被抑制。醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制①醛固酮不能正35三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：

①替代途徑可以產(chǎn)生AngⅡ，進而刺激醛固酮的生成。

人體中存在的許多蛋白水解酶，如組織蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接從血管緊張素原或從AngⅠ生成AngⅡ，而ACEI不能抑制這些蛋白水解酶。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：362010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。共入選2737例NYHA

Ⅱ級心衰患者，年齡＞55歲，LVEF≤30%，6個月內(nèi)曾因心血管原因住院。右圖：RNA干擾后本文就醛固酮對心衰的影響，及螺內(nèi)酯治療心衰的作用機制和應(yīng)用現(xiàn)狀給予簡介。心血管原因引起的死亡：依普利酮組407例，安慰劑組483

例(

P

=0.交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響心衰時，由于RAAS激活，醛固酮合成和釋放增加。2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：5%，

安慰劑組為3.低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險。高血鉀癥（血清鉀≥5.高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。在心血管系統(tǒng)獨立存在的醛固酮形成系統(tǒng)三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制④糾正低鉀、低鎂血癥。而螺內(nèi)酯具有抗心肌纖維化的作用，5mmol/L）的發(fā)生率在安慰劑組為5%，螺內(nèi)酯組分別為5%、15%、20%和24%；小劑量螺內(nèi)酯使總死亡率降低30%（P＜O.三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制②替代途徑可以生成醛固酮。醛固酮的合成不僅受AngⅡ調(diào)節(jié)，而且受許多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及血鉀升高，已經(jīng)證實受ACTH調(diào)節(jié)的皮質(zhì)醇水平在CHF時升高；其他微弱刺激劑如內(nèi)皮素、兒茶酚胺、加壓素（AVP）及前列腺素等在CHF時也會增加；高脂血癥及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了37三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制血漿醛固酮水平的升高是導(dǎo)致CHF的重要病理生理機制之一，而服用ACEI和ARB治療CHF所伴隨的醛固酮逃逸又將使醛固酮繼續(xù)發(fā)揮其致病作用。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制血漿醛固酮水平的升高是導(dǎo)致CH38三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制近年來主張對CHF患者在給予ACEI或ARB治療的同時，要服用醛固酮受體拮抗劑—螺內(nèi)脂，以在RAAS終末階段阻止醛固酮的作用，這一觀點已經(jīng)引起了高度重視。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制近年來主張對CHF患者在給予A39四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)（一）藥理作用螺內(nèi)脂是醛固酮的競爭性拮抗劑，可與醛固酮競爭靶細胞內(nèi)的醛固酮受體。靶細胞有：心肌細胞、血管平滑肌細胞、腎小球遠曲小管和集合管上皮細胞等。四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)（一）藥理作用40四、藥理作用及藥代動力學(xué)該藥與細胞內(nèi)的受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進而影響醛固酮發(fā)揮其作用。四、藥理作用及藥代動力學(xué)該藥與細胞內(nèi)的受體結(jié)合后，影響醛固酮41四、藥理作用及藥代動力學(xué)①水鈉潴留，增加心臟負荷；②誘導(dǎo)心肌重塑、血管重塑；③低鉀、低鎂誘發(fā)心律失常及冠脈痙攣；④增加了交感神經(jīng)張力，阻止心肌細胞對NE的再攝取，增加兒茶酚胺對心肌的毒性。醛固酮對CHF的有害作用四、藥理作用及藥代動力學(xué)①水鈉潴留，增加④增加了交感神經(jīng)張力42四、藥理作用及藥代動力學(xué)因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護作用。四、藥理作用及藥代動力學(xué)因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)43四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)酯與醛固酮受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成干擾受醛固酮調(diào)節(jié)的K＋、Na＋

交換過程減少Na＋、Cl－、水的重吸收，減弱K＋的分泌具有保鉀、排鈉的利尿作用，能夠減輕心臟負擔，改善心功能四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)441作用與體內(nèi)的醛固酮水平相關(guān)，僅在體內(nèi)醛固酮水平升高時，利尿作用才顯著2該藥連續(xù)應(yīng)用一段時間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對鈉的重吸收增加所致3利尿使血容量減少，刺激醛固酮分泌，可對抗其利尿作用4作用弱，起效慢，維持久，是排鈉效能最低的利尿藥螺內(nèi)酯的利尿作用特點是1作用與體內(nèi)的醛固酮水平相關(guān)，僅在體內(nèi)醛固酮水平升高時，利尿45四、藥理作用及藥代動力學(xué)嚴重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平顯著增高，可達正常人的20倍以上，因此服用螺內(nèi)酯時，其利尿作用非常明顯。但輕、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺內(nèi)酯時，利尿作用就不十分顯著。四、藥理作用及藥代動力學(xué)嚴重CHF患者由于RAAS被激活，血46一、醛固酮的合成、代謝和生理功能影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。研究因依普利酮組患者顯著獲益而提前終止。但輕、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺內(nèi)酯時，利尿作用就不十分顯著。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：肺動脈壓：正常螺內(nèi)酯不但能夠與ACEI合用,而且可以明顯降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的發(fā)生率。醛固酮具有排鉀、排鎂作用，導(dǎo)致血鉀、血鎂的降低。3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；增加心律失常和猝死的危險嚴重高鉀血癥發(fā)生率：依普利酮組為5.因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護作用。發(fā)了心肌細胞電的重構(gòu)，具備了折返、異位起搏點的自律另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；由于毛細血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。次要終點包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的聯(lián)合事件的發(fā)生率。四、藥理作用及藥代動力學(xué)

2、防止心肌、血管纖維化與重塑醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降低。螺內(nèi)酯可阻斷醛固酮的這種作用，從而可防止心肌、血管的重塑。一、醛固酮的合成、代謝和生理功能四、藥理作用及藥代動力學(xué)47四、藥理作用及藥代動力學(xué)

3、參與抗心律失常的作用螺內(nèi)酯的抗心律失常機制有以下幾個方面：

①抗心肌纖維化。心肌細胞纖維化，不但發(fā)生了心肌組織學(xué)的重構(gòu)，而且發(fā)了心肌細胞電的重構(gòu)，具備了折返、異位起搏點的自律性增高產(chǎn)生的基質(zhì)。而螺內(nèi)酯具有抗心肌纖維化的作用，因此具有抗心律失常作用。

四、藥理作用及藥代動力學(xué)3、參與抗心律失常的作用48四、藥理作用及藥代動力學(xué)②減少室壁張力。室壁張力增加可以通過牽拉心肌纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。螺內(nèi)酯可以減輕心臟負荷、逆轉(zhuǎn)心臟重塑而使室壁張力減輕，進而防止心律失常的發(fā)生；四、藥理作用及藥代動力學(xué)②減少室壁張力。室壁張力增加可以通過49四、藥理作用及藥代動力學(xué)

③減少血漿兒茶酚胺的濃度。醛固酮阻止心肌攝取兒茶酚胺并使之游離于血漿，導(dǎo)致循環(huán)血液中的兒茶酚胺增高。而兒茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心臟性猝死。螺內(nèi)酯有拮抗醛固酮的作用，可減少血漿兒茶酚胺的濃度，進而減少心律失常的發(fā)生。四、藥理作用及藥代動力學(xué)③減少血漿兒茶酚胺的濃度。醛固酮50四、藥理作用及藥代動力學(xué)

④糾正低鉀、低鎂血癥。醛固酮具有排鉀、排鎂作用，導(dǎo)致血鉀、血鎂的降低。低鉀、低鎂血癥可導(dǎo)致致命性心律失常、甚至心臟性猝死。螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮的這種作用，減少猝死的發(fā)生。四、藥理作用及藥代動力學(xué)④糾正低鉀、低鎂血癥。51四、藥理作用及藥代動力學(xué)（二）藥代動力學(xué)口服螺內(nèi)酯24h后出現(xiàn)利尿作用，經(jīng)3-4d藥效達到高峰，停藥后藥效可持續(xù)2-3d。螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除，其次經(jīng)腸道排除。四、藥理作用及藥代動力學(xué)（二）藥代動力學(xué)52五、臨床應(yīng)用（一）適應(yīng)證與禁忌證1、適應(yīng)證隨著對醛固酮逃逸現(xiàn)象及醛固酮對CHF有害作用的認識，目前主張對CHF患者不但要給予經(jīng)典的ACEI或ARB，還應(yīng)當給予醛固酮拮抗劑—螺內(nèi)酯治療,以完全阻斷RAAS的激活。五、臨床應(yīng)用（一）適應(yīng)證與禁忌證53五、臨床應(yīng)用2、禁忌證肝、腎功能衰竭高鉀血癥五、臨床應(yīng)用2、禁忌證54五、臨床應(yīng)用（二）用法與用量RALES研究指出與ACEI合用，有效的安全劑量為：每日25mg，且無發(fā)生高鉀血癥的危險。五、臨床應(yīng)用（二）用法與用量55五、臨床應(yīng)用（三）副作用及注意事項1、副作用（1）高鉀血癥高鉀血癥是保鉀利尿最常見的副作用。嚴重肝、腎功能不全者更易發(fā)生；與氯化鉀、NSAIDS（如消炎痛）、ACEI合用時要注意發(fā)生高鉀血癥的可能性。用藥過程中要監(jiān)測血鉀、心電圖的改變。五、臨床應(yīng)用（三）副作用及注意事項56（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚螺內(nèi)酯與醛固酮競爭其受體，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進而影響醛固酮發(fā)揮其不良作用。共入選2737例NYHA

Ⅱ級心衰患者，年齡＞55歲，LVEF≤30%，6個月內(nèi)曾因心血管原因住院。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響螺內(nèi)酯不但能夠與ACEI合用,而且可以明顯降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的發(fā)生率。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。四、藥理作用及藥代動力學(xué)醛固酮對心肌組織的纖維化作用，可通過幾個機制

影響心功能：嚴重高鉀血癥發(fā)生率：依普利酮組為5.嚴重肝、腎功能不全者更易發(fā)生；醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。查體：口唇不紺，頸靜脈無怒張。該藥連續(xù)應(yīng)用一段時間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對鈉的重吸收增加所致纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。經(jīng)典的RAAs，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌醛固酮阻止心肌攝取兒茶酚胺并使之游離于血漿，導(dǎo)致循環(huán)血液中的兒茶酚胺增高。心率76bpm，律齊，心尖區(qū)2級Sm。螺內(nèi)酯的副作用-其他：5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。1．胃腸道癥狀，并可引起胃潰瘍、胃炎；2．粒細胞缺乏癥；皮疹；3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；4．男性乳腺發(fā)育、胸痛、女性月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)后陰道流血等內(nèi)分泌變化；（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。螺內(nèi)酯的副作用-57五、臨床應(yīng)用2、注意事項（1）所有服用螺內(nèi)酯的患者，都應(yīng)觀察有無低鈉血癥、高鉀血癥，尤其是老年人和肝、腎功能不全者。（2）接受螺內(nèi)酯治療的患者，應(yīng)避免使用鉀補充劑和攝入鉀含量較高的食物。五、臨床應(yīng)用2、注意事項58五、臨床應(yīng)用（四）藥物相互作用（1）與ACEI或ARB合用，有導(dǎo)致高鉀血癥的危險；（2）與非甾體類消炎藥合用，一方面有引起高鉀血癥的危險；另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；五、臨床應(yīng)用（四）藥物相互作用59五、臨床應(yīng)用（3）與地高辛合用可增加地高辛的半衰期，進而導(dǎo)致血漿地高辛濃度的升高，甚至中毒。因此當兩者合用時，應(yīng)該減少地高辛的維持劑量，并對患者進行認真的監(jiān)測。五、臨床應(yīng)用（3）與地高辛合用可增加地高辛的半衰期，進而導(dǎo)致60五、臨床應(yīng)用依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。本品半衰期較長，每日口服1次就可有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，其副作用小。五、臨床應(yīng)用依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準61六、大規(guī)模臨床試驗長期以來，許多臨床醫(yī)師對于沒有嚴重水腫的CHF病人一直不主張服用螺內(nèi)酯，其原因主要有以下幾點：①沒有意識到醛固酮逃逸現(xiàn)象的存在；②由于螺內(nèi)酯與ACEI合用時可能產(chǎn)生高鉀血癥，具有相對的禁忌證；③螺內(nèi)酯的利尿效果相對較弱。六、大規(guī)模臨床試驗長期以來，許多臨床醫(yī)師對于沒有嚴重水腫的C62六、大規(guī)模臨床試驗正是由于存在以上原因，目前已經(jīng)有幾項大規(guī)模臨床試驗對螺內(nèi)酯治療CHF的療效、劑量及安全性進行了評價。六、大規(guī)模臨床試驗正是由于存在以上原因，目前已經(jīng)有幾項大規(guī)模63六、大規(guī)模臨床試驗（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。214例26-83歲、NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級、已接受ACEI和袢利尿劑治療的CHF患者；隨機分成5組，分別接受安慰劑和螺內(nèi)酯治療，其中4組螺內(nèi)酯的每日治療單劑量分別為12.5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。六、大規(guī)模臨床試驗（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）64RALES試驗結(jié)果：高血鉀癥（血清鉀≥5.5mmol/L）的發(fā)生率在安慰劑組為5%，螺內(nèi)酯組分別為5%、15%、20%和24%；好發(fā)于服用除卡托普利以外的其他ACEI、服用大劑量ACEI及血清肌酐、血鉀水平高于正常的患者。RALES試驗結(jié)果：65RALES試驗因此，服用大劑量ACEI及血鉀、血肌酐高于正常的CHF患者,應(yīng)嚴格監(jiān)測血鉀水平。該研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是：當螺內(nèi)酯與ACEI合用時，每日的劑量為12.5-25mg就可以發(fā)揮藥理學(xué)作用而不產(chǎn)生高鉀血癥。RALES試驗因此，服用大劑量ACEI及血鉀、血肌酐高于正常66六、大規(guī)模臨床試驗（二）、RALES-Ⅱ試驗15個國家；195個研究中心；1663例患者進入研究。入選的標準：NYHA分級為Ⅲ級或Ⅳ級的CHF病史、EF≤35%；研究對象被隨機、雙盲分成：用藥組（882例）和安慰劑組（841例），兩組病人具有可比性。六、大規(guī)模臨床試驗（二）、RALES-Ⅱ試驗67RALES-Ⅱ試驗在接受ACEI、利尿劑、有或無地高辛治療的基礎(chǔ)上，用藥組的起始劑量為螺內(nèi)酯25mg，每日1次。經(jīng)過8周治療后，如患者沒有高鉀血癥時，螺內(nèi)酯的劑量可加大至每日50mg；反之，如出現(xiàn)高鉀血癥時，螺內(nèi)酯的劑量則減少為25mg，隔日1次。RALES-Ⅱ試驗在接受ACEI、利尿劑、有或無地高辛治療的68RALES-Ⅱ試驗研究的主要終點是全因死亡率；次要終點包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的聯(lián)合事件的發(fā)生率。試驗原計劃隨訪觀察3年，但由于在2年時就觀察到了顯著的結(jié)果，故提前1年結(jié)束。RALES-Ⅱ試驗研究的主要終點是全因死亡率；69EMPHASIS-HF研究該研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是：當螺內(nèi)酯與ACEI合用時，每日的劑量為12.5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。后者與細胞核中的醛固酮反應(yīng)基因結(jié)合，合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，包括腎小管管腔膜的Na+通道蛋白、細胞膜的Na+泵、線粒體的ATP酶等依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。②誘導(dǎo)心肌重塑、001）,因CHF死亡和需要住院的聯(lián)合終點減少32%（P<0.螺內(nèi)酯與醛固酮競爭其受體，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進而影響醛固酮發(fā)揮其不良作用。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。增加心律失常和猝死的危險口服螺內(nèi)酯24h后出現(xiàn)利尿作用，經(jīng)3-4d藥效達到高峰，停藥后藥效可持續(xù)2-3d。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。四、藥理作用及藥代動力學(xué)②誘導(dǎo)心肌重塑、III型膠原，膠原組織在心肌間質(zhì)呈條索狀分布（1）與ACEI或ARB合用，有導(dǎo)致高鉀血癥的危險；螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除，其次經(jīng)腸道排除。4．男性乳腺發(fā)育、胸痛、女性月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)后陰道流血等內(nèi)分泌變化；（四）藥物相互作用RALES-Ⅱ試驗結(jié)果表明：小劑量螺內(nèi)酯使總死亡率降低30%（P＜O.001),而安慰劑組每年的死亡率超過20%；螺內(nèi)酯組因為CHF需要住院的人數(shù)減少30%（P<0.001）,因CHF死亡和需要住院的聯(lián)合終點減少32%（P<0.001）；在心功能方面，用藥組與對照組相比，明顯改善NYHA分級；EMPHASIS-HF研究RALES-Ⅱ試驗結(jié)果表明：70RALES-Ⅱ試驗在安全性方面，用藥組發(fā)生副作用比對照組對略多，嚴重高鉀血癥（血鉀≥6.0mmol/L）在用藥組為1.7%,對照組1.2%,但兩者無統(tǒng)計學(xué)差異,此研究中僅有1人死于高鉀血癥,卻出現(xiàn)在對照組；RALES-Ⅱ試驗在安全性方面，用藥組發(fā)生副作用比對照組對略71RALES-Ⅱ試驗螺內(nèi)酯的明顯副作用是：男性患者出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育和胸痛。RALES-Ⅱ試驗螺內(nèi)酯的明顯副作用是：男性患者出現(xiàn)男性乳腺72RALES-Ⅱ試驗

結(jié)論：螺內(nèi)酯不但能夠與ACEI合用,而且可以明顯降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的發(fā)生率。與ACEI合用的安全、有效劑量為:每日25mg.RALES-Ⅱ試驗結(jié)論：73六、大規(guī)模臨床試驗

（三）、EPHESUS試驗關(guān)于依普利酮在心肌梗死后左室功能障礙患者中的應(yīng)用(EPHESUS)

?；颊唠S機分為：依普利酮組(

3319

例)

和安慰劑組(

3313

例)，二組同時均予心力衰竭標準治療方案。

六、大規(guī)模臨床試驗（三）、EPHESUS試驗74EPHESUS試驗隨訪時間：平均16

個月心血管原因引起的死亡：依普利酮組407例，安慰劑組483

例(

P

=0.

005)

。嚴重高鉀血癥發(fā)生率：依普利酮組為5.5%，

安慰劑組為3.9%

(

P

=0.

002)。EPHESUS試驗隨訪時間：平均16

個月75EPHESUS試驗試驗表明，急性心肌梗死合并左室功能障礙和心力衰竭者中，在標準治療方案之外，加用依普利酮會減少發(fā)病率和病死率。

EPHESUS試驗試驗表明，急性心肌梗死合并左室功能障礙和心76六、大規(guī)模臨床試驗（四）、EMPHASIS-HF研究2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。共入選2737例NYHA

Ⅱ級心衰患者，年齡＞55歲，LVEF≤30%，6個月內(nèi)曾因心血管原因住院。六、大規(guī)模臨床試驗（四）、EMPHASIS-HF研究77六、大規(guī)模臨床試驗常規(guī)治療基礎(chǔ)上（ACEI、ARB、β-受體阻滯劑等），隨機將患者分為：依普利酮組和安慰劑組。平均隨訪21個月，研究因依普利酮組患者顯著獲益而提前終止。六、大規(guī)模臨床試驗常規(guī)治療基礎(chǔ)上（ACEI、ARB、β-受體78EMPHASIS-HF研究EMPHASIS-HF研究：主要結(jié)果結(jié)果依普利酮(%)安慰劑(%)P值心血管病所致死亡/心衰住院18.325.9<0.001心血管病所致死亡10.813.50.01心衰住院12.018.4<0.001因高血鉀住院0.30.20.85EMPHASIS-HF研究EMPHASIS-HF研究：主要結(jié)79六、大規(guī)模臨床試驗所有指標均為依普利酮更好。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。EMPHASIS-HF試驗為醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭治療中的作用，提供了強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

六、大規(guī)模臨床試驗所有指標均為依普利酮更好。80總結(jié)長期醛固酮增高，可引起心肌、血管的重構(gòu)，導(dǎo)致心衰進行性加重。螺內(nèi)酯與醛固酮競爭其受體，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進而影響醛固酮發(fā)揮其不良作用。螺內(nèi)酯與ACEI合用的安全有效劑量為:每日25mg.總結(jié)長期醛固酮增高，可引起心肌、血管的重構(gòu)，導(dǎo)致心衰進行81請您批評指正！請您批評指正！82心彩超：（入院時）LV心彩超：（入院時）LV83藥物治療半年后：LV藥物治療半年后：LV84四、藥理作用及藥代動力學(xué)①水鈉潴留，增加心臟負荷；②誘導(dǎo)心肌重塑、血管重塑；③低鉀、低鎂誘發(fā)心律失常及冠脈痙攣；④增加了交感神經(jīng)張力，阻止心肌細胞對NE的再攝取，增加兒茶酚胺對心肌的毒性。醛固酮對CHF的有害作用四、藥理作用及藥代動力學(xué)①水鈉潴留，增加④增加了交感神經(jīng)張力85四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)酯與醛固酮受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成干擾受醛固酮調(diào)節(jié)的K＋、Na＋

交換過程減少Na＋、Cl－、水的重吸收，減弱K＋的分泌具有保鉀、排鈉的利尿作用，能夠減輕心臟負擔，改善心功能四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)86螺內(nèi)酯的副作用-其他：5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。1．胃腸道癥狀，并可引起胃潰瘍、胃炎；2．粒細胞缺乏癥；皮疹；3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；4．男性乳腺發(fā)育、胸痛、女性月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)后陰道流血等內(nèi)分泌變化；螺內(nèi)酯的副作用-其他：5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞87五、臨床應(yīng)用（四）藥物相互作用（1）與ACEI或ARB合用，有導(dǎo)致高鉀血癥的危險；（2）與非甾體類消炎藥合用，一方面有引起高鉀血癥的危險；另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；五、臨床應(yīng)用（四）藥物相互作用88六、大規(guī)模臨床試驗（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。214例26-83歲、NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級、已接受ACEI和袢利尿劑治療的CHF患者；隨機分成5組，分別接受安慰劑和螺內(nèi)酯治療，其中4組螺內(nèi)酯的每日治療單劑量分別為12.5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。六、大規(guī)模臨床試驗（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）89查體：口唇不紺，頸靜脈無怒張。纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴心悸、胸悶、氣短、不能平臥、少尿、雙下肢水腫。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制001）,因CHF死亡和需要住院的聯(lián)合終點減少32%（P<0.③減少血漿兒茶酚胺的濃度。隨機分成5組，分別接受安慰劑和螺內(nèi)酯治療，其中4組螺內(nèi)酯的每日治療單劑量分別為12.纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，其分泌來自兩條途徑：一、醛固酮的合成、代謝和生理功能螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除，其次經(jīng)腸道排除。（1）與ACEI或ARB合用，有導(dǎo)致高鉀血癥的危險；214例26-83歲、NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級、已接受ACEI和袢利尿劑治療的CHF患者；四、藥理作用及藥代動力學(xué)四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)5mmol/L）的發(fā)生率在安慰劑組為5%，螺內(nèi)酯組分別為5%、15%、20%和24%；安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。好發(fā)于服用除卡托普利以外的其他ACEI、服用大劑量ACEI及血清肌酐、血鉀水平高于正常的患者。四、藥理作用及藥代動力學(xué)六、大規(guī)模臨床試驗所有指標均為依普利酮更好。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。EMPHASIS-HF試驗為醛固酮受體拮抗劑在心力衰竭治療中的作用，提供了強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

查體：口唇不紺，頸靜脈無怒張。六、大規(guī)模臨床試驗所有指標均為90內(nèi)容提要臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制345臨床應(yīng)用6循證醫(yī)學(xué)證據(jù)醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮對CHF的病理生理機制21藥理作用及藥代動力學(xué)內(nèi)容提要臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制3491典型病例介紹典型病例介紹92病例特點1女性，35歲，病史1周。既往體健。2因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴心悸、胸悶、氣短、不能平臥、少尿、雙下肢水腫。3查體：Bp100/70mmHg，半臥位，唇紺，頸靜脈怒張，雙肺中量濕羅音。HR110bpm，律齊，心尖區(qū)3級Sm,肝大，雙下肢中度水腫。病例特點1女性，35歲，病史1周。2因受涼后出現(xiàn)咳嗽、93病例特點4心電圖：竇性心律，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯5胸片：兩上肺淤血，心影呈普大型6心彩超：LA:47mm；LV:70mm；LVEF：30%RA:52mm；RV:29mm；室壁運動減弱，肺動脈壓：65mmHg病例特點4心電圖：竇性心律，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯5胸片94心彩超：（入院時）LV心彩超：（入院時）LV95診斷：1、擴張型心肌病心律失常完全性左束支傳導(dǎo)阻滯心功能IV級2、肺部感染診斷：1、擴張型心肌病96急性期藥物治療：利尿劑、快速洋地黃制劑擴血管藥物：硝普鈉對癥治療：控制肺部感染急性期藥物治療：利尿劑、快速洋地黃制劑擴血管藥物：硝普鈉對癥97藥物治療半年后：患者無心悸、胸悶、氣短等癥狀。查體：口唇不紺，頸靜脈無怒張。心率76bpm，律齊，心尖區(qū)2級Sm。心彩超：LA:35mm；LV:55mm；LVEF：67%RA:33mm；RV:28mm；室壁運動：正常；肺動脈壓：正常藥物治療半年后：患者無心悸、胸悶、氣短等癥狀。查體：口唇不紺98藥物治療半年后：LV藥物治療半年后：LV99后期治療所用的藥物：ACEI/ARB：復(fù)方卡托普利16mg,Tidβ-block:倍他樂克12.5mg，Bid醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd后期治療所用的藥物：ACEI/ARB：復(fù)方卡托普利16mg,100序言近年研究顯示：在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中，神經(jīng)、激素系統(tǒng)長期、過度增強是慢性心衰進行惡化的一個重要原因。調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAs是心衰治療的關(guān)鍵。序言近年研究顯示：在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中，神經(jīng)、激素系統(tǒng)101右圖：RNA干擾后低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。四、藥理作用及藥代動力學(xué)四、藥理作用及藥代動力學(xué)纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。四、藥理作用及藥代動力學(xué)該藥連續(xù)應(yīng)用一段時間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對鈉的重吸收增加所致另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；（2）與非甾體類消炎藥合用，一方面有引起高鉀血癥②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的強烈刺激劑）后，醛固酮卻不能相應(yīng)地被抑制。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：螺內(nèi)酯的抗心律失常機制有以下幾個方面：用藥過程中要監(jiān)測血鉀、心電圖的改變。高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達于心肌間質(zhì)可見膠原組織在心肌間質(zhì)中的分布醛固酮（AldosteroneAntagonists）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要組成部分。以往對醛固酮受體拮抗劑的認識單純地限于具有保鉀、利尿的作用。序言右圖：RNA干擾后醛固酮（AldosteroneAnta102醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（又稱安體舒通）是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑后第三個能降低心衰患者死亡率的藥物。本文就醛固酮對心衰的影響，及螺內(nèi)酯治療心衰的作用機制和應(yīng)用現(xiàn)狀給予簡介。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（又稱安體舒通）是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑103一、醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，其分泌來自兩條途徑：經(jīng)典的RAAs，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌在心血管系統(tǒng)獨立存在的醛固酮形成系統(tǒng)一、醛固酮的合成、代謝和生理功能醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素104腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)105影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量后者與細胞核中的醛固酮反應(yīng)基因結(jié)合，合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，包括腎小管管腔膜的Na+通道蛋白、細胞膜的Na+泵、線粒體的ATP酶等形成激素-受體復(fù)合物細胞胞漿鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合（心肌細胞、內(nèi)皮細胞、腎小管上皮細胞）醛固酮一、醛固酮的合成、代謝和生理功能影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量106二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心衰時，由于RAAS激活，醛固酮合成和釋放增加。醛固酮增加在短時間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。長期醛固酮增高，可引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、心肌及血管間質(zhì)發(fā)生：膠原沉積、纖維化，導(dǎo)致心衰進行性加重。二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心衰時，由于RAAS激活，107高血壓左心室肥厚-向心性肥厚高血壓左心室肥厚-向心性肥厚108高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚109擴張型心肌病-全心擴大擴張型心肌病-全心擴大110擴張型心肌病-全心擴大擴張型心肌病-全心擴大111冠心病：廣泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病全心擴大冠心?。簭V泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病112醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降低。螺內(nèi)酯的抗心律失常機制有以下幾個方面：此研究中僅有1人死于高鉀血癥,卻出現(xiàn)在對照組；安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。心率76bpm，律齊，心尖區(qū)2級Sm。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。該研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是：當螺內(nèi)酯與ACEI合用時，每日的劑量為12.因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護作用。四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)醛固酮對心肌組織的纖維化作用，可通過幾個機制

影響心功能：右圖：RNA干擾后2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。醛固酮增加在短時間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd小劑量螺內(nèi)酯使總死亡率降低30%（P＜O.RA:52mm；由于毛細血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制醛固酮通過遠曲小管和集合管上皮細胞的鈉泵，促進Na+重吸收，進而導(dǎo)致Cl－和水的重吸收增加，引起水鈉潴留，并促進K+的排出。醛固酮增加鎂的排泄，獨立地引起低鎂血癥。低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險。醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降113心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和鹽皮質(zhì)激素受體具有高親和力，醛固酮與之結(jié)合促進心肌細胞的膠原基因表達，使膠原合成增多，心肌間質(zhì)和部分血管周圍膠原聚集，促使心肌間質(zhì)纖維化造成心室重塑、血管重構(gòu)（動脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生）心肌的收縮和舒張功能下降、大動脈順應(yīng)性降低、引起心肌組織的傳導(dǎo)不均一，增加心律失常和猝死的危險二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心肌細胞、促進心肌細胞造成心肌的收縮和舒張功能下降、二、醛固114通過影響不同心肌細胞間的傳導(dǎo)速度而產(chǎn)生室性心律失常由于毛細血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管的舒張能力改變左室的收縮和舒張功能，廣泛的纖維化還可降低心室肌的擴張能力內(nèi)皮下缺血室性心律失常其他醛固酮對心肌組織的纖維化作用，可通過幾個機制

影響心功能：通過影響不同心肌細胞間的傳導(dǎo)速度而產(chǎn)生室性心律失常由于毛細血115血管的重塑：圖中見管壁增厚，纖維組織增生血管的重塑：圖中見管壁增厚，纖維組織增生116克山病心肌可見膠原組織在心肌間質(zhì)中的分布克山病心肌117高血壓大鼠：免疫組化技術(shù)檢測心肌組織中結(jié)締組織生長因子圖中，棕褐色成分，代表結(jié)締組織生長因子蛋白在心肌中高表達高血壓大鼠：免疫組化技術(shù)檢測心肌組織中結(jié)締組織生長因子118高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達于心肌間質(zhì)高血壓大鼠：圖中，棕褐色成分代表纖維連接蛋白，其明顯集中表達119高血壓大鼠：心肌膠原形態(tài)特征及分布。圖中，呈亮紅色折光的為I型膠原，呈綠色折光的為III型膠原，膠原組織在心肌間質(zhì)呈條索狀分布高血壓大鼠：心肌膠原形態(tài)特征及分布。120心肌膠原形態(tài)特征及分布圖中紅色結(jié)構(gòu)為膠原成分。左圖：高血壓大鼠；右圖：RNA干擾后心肌膠原形態(tài)特征及分布121二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心肌細胞攝取兒茶酚胺可很快將其代謝，使兒茶酚胺失活，醛固酮可阻斷心肌對兒茶酚胺的攝取，從而使細胞外兒茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制心肌細胞攝取兒茶酚胺可很快122交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響123三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制隨著ACEI及ARB在高血壓、CHF等心血管疾病中的廣泛使用，人們發(fā)現(xiàn)服用該類藥物后，血漿醛固酮水平可以暫時下降。但如果長期使用3個月以上，即使是最大劑量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足夠地抑制血漿醛固酮水平，這種現(xiàn)象就是ACEI或ARB所伴發(fā)的醛固酮逃逸現(xiàn)象。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制隨著ACEI及ARB在高血壓、124醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制①醛固酮不能正常地發(fā)揮對靶器官的生理效應(yīng)；②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的強烈刺激劑）后，醛固酮卻不能相應(yīng)地被抑制。醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制①醛固酮不能正125三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：

①替代途徑可以產(chǎn)生AngⅡ，進而刺激醛固酮的生成。

人體中存在的許多蛋白水解酶，如組織蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接從血管緊張素原或從AngⅠ生成AngⅡ，而ACEI不能抑制這些蛋白水解酶。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：1262010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。共入選2737例NYHA

Ⅱ級心衰患者，年齡＞55歲，LVEF≤30%，6個月內(nèi)曾因心血管原因住院。右圖：RNA干擾后本文就醛固酮對心衰的影響，及螺內(nèi)酯治療心衰的作用機制和應(yīng)用現(xiàn)狀給予簡介。心血管原因引起的死亡：依普利酮組407例，安慰劑組483

例(

P

=0.交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響心衰時，由于RAAS激活，醛固酮合成和釋放增加。2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了依普利酮在輕度心衰患者中是否能夠獲益。醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：5%，

安慰劑組為3.低鎂、低鉀增加心衰患者室性心律失常和猝死的危險。高血鉀癥（血清鉀≥5.高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。在心血管系統(tǒng)獨立存在的醛固酮形成系統(tǒng)三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制④糾正低鉀、低鎂血癥。而螺內(nèi)酯具有抗心肌纖維化的作用，5mmol/L）的發(fā)生率在安慰劑組為5%，螺內(nèi)酯組分別為5%、15%、20%和24%；小劑量螺內(nèi)酯使總死亡率降低30%（P＜O.三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制②替代途徑可以生成醛固酮。醛固酮的合成不僅受AngⅡ調(diào)節(jié)，而且受許多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及血鉀升高，已經(jīng)證實受ACTH調(diào)節(jié)的皮質(zhì)醇水平在CHF時升高；其他微弱刺激劑如內(nèi)皮素、兒茶酚胺、加壓素（AVP）及前列腺素等在CHF時也會增加；高脂血癥及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。2010年AHA會議上，EMPHASIS-HF研究首次評價了127三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制血漿醛固酮水平的升高是導(dǎo)致CHF的重要病理生理機制之一，而服用ACEI和ARB治療CHF所伴隨的醛固酮逃逸又將使醛固酮繼續(xù)發(fā)揮其致病作用。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制血漿醛固酮水平的升高是導(dǎo)致CH128三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制近年來主張對CHF患者在給予ACEI或ARB治療的同時，要服用醛固酮受體拮抗劑—螺內(nèi)脂，以在RAAS終末階段阻止醛固酮的作用，這一觀點已經(jīng)引起了高度重視。三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制近年來主張對CHF患者在給予A129四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)（一）藥理作用螺內(nèi)脂是醛固酮的競爭性拮抗劑，可與醛固酮競爭靶細胞內(nèi)的醛固酮受體。靶細胞有：心肌細胞、血管平滑肌細胞、腎小球遠曲小管和集合管上皮細胞等。四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)（一）藥理作用130四、藥理作用及藥代動力學(xué)該藥與細胞內(nèi)的受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進而影響醛固酮發(fā)揮其作用。四、藥理作用及藥代動力學(xué)該藥與細胞內(nèi)的受體結(jié)合后，影響醛固酮131四、藥理作用及藥代動力學(xué)①水鈉潴留，增加心臟負荷；②誘導(dǎo)心肌重塑、血管重塑；③低鉀、低鎂誘發(fā)心律失常及冠脈痙攣；④增加了交感神經(jīng)張力，阻止心肌細胞對NE的再攝取，增加兒茶酚胺對心肌的毒性。醛固酮對CHF的有害作用四、藥理作用及藥代動力學(xué)①水鈉潴留，增加④增加了交感神經(jīng)張力132四、藥理作用及藥代動力學(xué)因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護作用。四、藥理作用及藥代動力學(xué)因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)133四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)酯與醛固酮受體結(jié)合后，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成干擾受醛固酮調(diào)節(jié)的K＋、Na＋

交換過程減少Na＋、Cl－、水的重吸收，減弱K＋的分泌具有保鉀、排鈉的利尿作用，能夠減輕心臟負擔，改善心功能四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)1、排鈉、保鉀的利尿作用螺內(nèi)1341作用與體內(nèi)的醛固酮水平相關(guān)，僅在體內(nèi)醛固酮水平升高時，利尿作用才顯著2該藥連續(xù)應(yīng)用一段時間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對鈉的重吸收增加所致3利尿使血容量減少，刺激醛固酮分泌，可對抗其利尿作用4作用弱，起效慢，維持久，是排鈉效能最低的利尿藥螺內(nèi)酯的利尿作用特點是1作用與體內(nèi)的醛固酮水平相關(guān)，僅在體內(nèi)醛固酮水平升高時，利尿135四、藥理作用及藥代動力學(xué)嚴重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平顯著增高，可達正常人的20倍以上，因此服用螺內(nèi)酯時，其利尿作用非常明顯。但輕、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺內(nèi)酯時，利尿作用就不十分顯著。四、藥理作用及藥代動力學(xué)嚴重CHF患者由于RAAS被激活，血136一、醛固酮的合成、代謝和生理功能影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)二、醛固酮對慢性心衰的病理生理機制依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。研究因依普利酮組患者顯著獲益而提前終止。但輕、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺內(nèi)酯時，利尿作用就不十分顯著。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。四、螺內(nèi)酯的藥理作用及藥代動力學(xué)三、醛固酮逃逸現(xiàn)象及其發(fā)生機制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機制：肺動脈壓：正常螺內(nèi)酯不但能夠與ACEI合用,而且可以明顯降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的發(fā)生率。醛固酮具有排鉀、排鎂作用，導(dǎo)致血鉀、血鎂的降低。3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；增加心律失常和猝死的危險嚴重高鉀血癥發(fā)生率：依普利酮組為5.因此，使用醛固酮受體拮抗劑---螺內(nèi)酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，從而發(fā)揮心血保護作用。發(fā)了心肌細胞電的重構(gòu)，具備了折返、異位起搏點的自律另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；由于毛細血管間的距離加大，增加了氧的彌散距離，因而造成缺血，限制了心肌內(nèi)血管依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。次要終點包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的聯(lián)合事件的發(fā)生率。四、藥理作用及藥代動力學(xué)

2、防止心肌、血管纖維化與重塑醛固酮可引起心肌和血管重塑，導(dǎo)致心功能的下降、血管的順應(yīng)性降低。螺內(nèi)酯可阻斷醛固酮的這種作用，從而可防止心肌、血管的重塑。一、醛固酮的合成、代謝和生理功能四、藥理作用及藥代動力學(xué)137四、藥理作用及藥代動力學(xué)

3、參與抗心律失常的作用螺內(nèi)酯的抗心律失常機制有以下幾個方面：

①抗心肌纖維化。心肌細胞纖維化，不但發(fā)生了心肌組織學(xué)的重構(gòu)，而且發(fā)了心肌細胞電的重構(gòu)，具備了折返、異位起搏點的自律性增高產(chǎn)生的基質(zhì)。而螺內(nèi)酯具有抗心肌纖維化的作用，因此具有抗心律失常作用。

四、藥理作用及藥代動力學(xué)3、參與抗心律失常的作用138四、藥理作用及藥代動力學(xué)②減少室壁張力。室壁張力增加可以通過牽拉心肌纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。螺內(nèi)酯可以減輕心臟負荷、逆轉(zhuǎn)心臟重塑而使室壁張力減輕，進而防止心律失常的發(fā)生；四、藥理作用及藥代動力學(xué)②減少室壁張力。室壁張力增加可以通過139四、藥理作用及藥代動力學(xué)

③減少血漿兒茶酚胺的濃度。醛固酮阻止心肌攝取兒茶酚胺并使之游離于血漿，導(dǎo)致循環(huán)血液中的兒茶酚胺增高。而兒茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心臟性猝死。螺內(nèi)酯有拮抗醛固酮的作用，可減少血漿兒茶酚胺的濃度，進而減少心律失常的發(fā)生。四、藥理作用及藥代動力學(xué)③減少血漿兒茶酚胺的濃度。醛固酮140四、藥理作用及藥代動力學(xué)

④糾正低鉀、低鎂血癥。醛固酮具有排鉀、排鎂作用，導(dǎo)致血鉀、血鎂的降低。低鉀、低鎂血癥可導(dǎo)致致命性心律失常、甚至心臟性猝死。螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮的這種作用，減少猝死的發(fā)生。四、藥理作用及藥代動力學(xué)④糾正低鉀、低鎂血癥。141四、藥理作用及藥代動力學(xué)（二）藥代動力學(xué)口服螺內(nèi)酯24h后出現(xiàn)利尿作用，經(jīng)3-4d藥效達到高峰，停藥后藥效可持續(xù)2-3d。螺內(nèi)酯及其代謝產(chǎn)物有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排除，其次經(jīng)腸道排除。四、藥理作用及藥代動力學(xué)（二）藥代動力學(xué)142五、臨床應(yīng)用（一）適應(yīng)證與禁忌證1、適應(yīng)證隨著對醛固酮逃逸現(xiàn)象及醛固酮對CHF有害作用的認識，目前主張對CHF患者不但要給予經(jīng)典的ACEI或ARB，還應(yīng)當給予醛固酮拮抗劑—螺內(nèi)酯治療,以完全阻斷RAAS的激活。五、臨床應(yīng)用（一）適應(yīng)證與禁忌證143五、臨床應(yīng)用2、禁忌證肝、腎功能衰竭高鉀血癥五、臨床應(yīng)用2、禁忌證144五、臨床應(yīng)用（二）用法與用量RALES研究指出與ACEI合用，有效的安全劑量為：每日25mg，且無發(fā)生高鉀血癥的危險。五、臨床應(yīng)用（二）用法與用量145五、臨床應(yīng)用（三）副作用及注意事項1、副作用（1）高鉀血癥高鉀血癥是保鉀利尿最常見的副作用。嚴重肝、腎功能不全者更易發(fā)生；與氯化鉀、NSAIDS（如消炎痛）、ACEI合用時要注意發(fā)生高鉀血癥的可能性。用藥過程中要監(jiān)測血鉀、心電圖的改變。五、臨床應(yīng)用（三）副作用及注意事項146（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。高血壓左心室肥厚-室間隔肥厚螺內(nèi)酯與醛固酮競爭其受體，影響醛固酮受體復(fù)合物的形成，進而影響醛固酮發(fā)揮其不良作用。共入選2737例NYHA

Ⅱ級心衰患者，年齡＞55歲，LVEF≤30%，6個月內(nèi)曾因心血管原因住院。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。交感神經(jīng)活性對心力衰竭的不良影響螺內(nèi)酯不但能夠與ACEI合用,而且可以明顯降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的發(fā)生率。安全性分析：因心衰惡化而住院或因高血鉀而住院在兩組之間沒有顯著性差異。四、藥理作用及藥代動力學(xué)醛固酮對心肌組織的纖維化作用，可通過幾個機制

影響心功能：嚴重高鉀血癥發(fā)生率：依普利酮組為5.嚴重肝、腎功能不全者更易發(fā)生；醛固酮受體拮抗劑:螺內(nèi)酯20mg,Qd5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。查體：口唇不紺，頸靜脈無怒張。該藥連續(xù)應(yīng)用一段時間后，利尿作用逐漸減弱，這可能與鈉在尿中的丟失，使近曲小管對鈉的重吸收增加所致纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。纖維而引起心肌細胞電的重構(gòu)。5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。經(jīng)典的RAAs，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌醛固酮阻止心肌攝取兒茶酚胺并使之游離于血漿，導(dǎo)致循環(huán)血液中的兒茶酚胺增高。心率76bpm，律齊，心尖區(qū)2級Sm。螺內(nèi)酯的副作用-其他：5．極少數(shù)報道的出現(xiàn)膽汁淤積性和肝細胞性混合性中毒，嚴重者有致命危險。1．胃腸道癥狀，并可引起胃潰瘍、胃炎；2．粒細胞缺乏癥；皮疹；3．頭痛、困倦、精神錯亂及共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；4．男性乳腺發(fā)育、胸痛、女性月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)后陰道流血等內(nèi)分泌變化；（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。螺內(nèi)酯的副作用-147五、臨床應(yīng)用2、注意事項（1）所有服用螺內(nèi)酯的患者，都應(yīng)觀察有無低鈉血癥、高鉀血癥，尤其是老年人和肝、腎功能不全者。（2）接受螺內(nèi)酯治療的患者，應(yīng)避免使用鉀補充劑和攝入鉀含量較高的食物。五、臨床應(yīng)用2、注意事項148五、臨床應(yīng)用（四）藥物相互作用（1）與ACEI或ARB合用，有導(dǎo)致高鉀血癥的危險；（2）與非甾體類消炎藥合用，一方面有引起高鉀血癥的危險；另一方面非甾體類消炎藥可降低其利尿效果；五、臨床應(yīng)用（四）藥物相互作用149五、臨床應(yīng)用（3）與地高辛合用可增加地高辛的半衰期，進而導(dǎo)致血漿地高辛濃度的升高，甚至中毒。因此當兩者合用時，應(yīng)該減少地高辛的維持劑量，并對患者進行認真的監(jiān)測。五、臨床應(yīng)用（3）與地高辛合用可增加地高辛的半衰期，進而導(dǎo)致150五、臨床應(yīng)用依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準上市的新型選擇性醛固酮受體拮抗劑。本品半衰期較長，每日口服1次就可有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，其副作用小。五、臨床應(yīng)用依普利酮（Eplerenone）是第一個獲準151六、大規(guī)模臨床試驗長期以來，許多臨床醫(yī)師對于沒有嚴重水腫的CHF病人一直不主張服用螺內(nèi)酯，其原因主要有以下幾點：①沒有意識到醛固酮逃逸現(xiàn)象的存在；②由于螺內(nèi)酯與ACEI合用時可能產(chǎn)生高鉀血癥，具有相對的禁忌證；③螺內(nèi)酯的利尿效果相對較弱。六、大規(guī)模臨床試驗長期以來，許多臨床醫(yī)師對于沒有嚴重水腫的C152六、大規(guī)模臨床試驗正是由于存在以上原因，目前已經(jīng)有幾項大規(guī)模臨床試驗對螺內(nèi)酯治療CHF的療效、劑量及安全性進行了評價。六、大規(guī)模臨床試驗正是由于存在以上原因，目前已經(jīng)有幾項大規(guī)模153六、大規(guī)模臨床試驗（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）。214例26-83歲、NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級、已接受ACEI和袢利尿劑治療的CHF患者；隨機分成5組，分別接受安慰劑和螺內(nèi)酯治療，其中4組螺內(nèi)酯的每日治療單劑量分別為12.5mg,25mg,50mg和75mg,治療12周。六、大規(guī)模臨床試驗（一）、RALES試驗（即螺內(nèi)酯隨機研究）154RALES試驗結(jié)果：高血鉀癥（血清鉀≥5.5mmol/L）的發(fā)生率在安慰劑組為5%，螺內(nèi)酯組分別為5%、15%、20%和24%；好發(fā)于服用除卡托普利以外的其他ACEI、服用大劑量ACEI及血清肌酐、血鉀水平高于正常的患者。RALES試驗結(jié)果：155RALES試驗因此，服用大劑量ACEI及血鉀、血肌酐高于正常的CHF患者,應(yīng)嚴格監(jiān)測血鉀水平。該研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是：當螺內(nèi)酯與ACEI合用時，每日的劑量為12.5-25mg就可以發(fā)揮藥理學(xué)作用而不產(chǎn)生高鉀血癥。RALES試驗因此，服用大劑量ACEI及血鉀、血肌酐高于正常156六、大規(guī)模臨床試驗（二）、RALES-Ⅱ試驗15個國家；195個研究中心；1663例患者進入研究。入選的標準：NYHA分級為Ⅲ級或Ⅳ級的CHF病史、EF≤35%；研究對象被隨機、雙盲分成：用藥組（882例）和安慰劑組（841例），兩組病人具有可比性。六、大規(guī)模臨床試驗（二）、RALES-Ⅱ試驗157RALES-Ⅱ試驗在接受ACEI、利尿劑、有或無地高辛治療的基礎(chǔ)上，用藥組的起始劑量為螺內(nèi)酯25mg，每日1次。經(jīng)過8周治療后，如患者沒有高鉀血癥時，螺內(nèi)酯的劑量可加大至每日50mg；反之，如出現(xiàn)高鉀血癥時，螺內(nèi)酯的劑量則減少為25mg，隔日1次。RALES-Ⅱ試驗在接受ACEI、利尿劑、有或無地高辛治療的158RALES-Ⅱ試驗研究的主要終點是全因死亡率；次要終點包括：由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的聯(lián)合事件的發(fā)生率。試驗原計劃隨訪觀察3年，但由于在2年時就觀察到了顯著的結(jié)果，故提前1年結(jié)束。RALES-Ⅱ試驗研究的主要終點是全因死亡率；159EMPHASIS-HF研究該研究的另一