甲型HN的抗病毒治療課課件

流感病毒結(jié)構(gòu)RNA片斷HA(血凝素)使病毒黏附于細(xì)胞表面NA(神經(jīng)氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細(xì)胞釋放流感病毒結(jié)構(gòu)RNA片斷1TheDrugTargetsTheDrugTargets2神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋放神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋3病毒耐藥的產(chǎn)生流感病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤（突變）如果突變未造成任何缺陷，突變株可成為新的優(yōu)勢(shì)株＝自發(fā)耐藥如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結(jié)合則將產(chǎn)生生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)＝藥物選擇性耐藥

當(dāng)病毒量增加時(shí)，分離出耐藥株的幾率增加。例如兒童——為社區(qū)流感播散的主要來(lái)源。病毒長(zhǎng)期暴露于藥物——例如：免疫抑制狀態(tài)X病毒耐藥的產(chǎn)生流感病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤（突變）X4抗病毒藥物簡(jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors）奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine

由于病毒對(duì)M2抑制劑產(chǎn)生耐藥性過(guò)快，嚴(yán)重限制了其療效，目前較少使用。抗病毒藥物簡(jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Neuraminidase5癥狀初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)性?；加谢A(chǔ)性疾病，可增加罹患更為嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的病人，出現(xiàn)癥狀后盡快接受治療，不必等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。重癥病人或病情出現(xiàn)惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。WHO：抗病毒藥物的使用時(shí)機(jī)/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.癥狀初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)性。6抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測(cè)或其他檢測(cè)主導(dǎo)流行的病毒首選藥物次選藥物未作或陰性，臨床疑診流感H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺未作或陰性，臨床疑診流感H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無(wú)甲型陽(yáng)性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型陽(yáng)性H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無(wú)乙型陽(yáng)性任何分型奧司他韋或扎那米韋無(wú)甲型＋乙型陽(yáng)性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型＋乙型陽(yáng)性H3N2或乙型奧司他韋或扎那米韋無(wú)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）推薦：抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測(cè)或其他檢測(cè)主導(dǎo)流行的病毒首選藥物7WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行散發(fā)的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）輕中度非復(fù)雜性臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)人群a奧司他韋或扎那米韋扎那米韋或奧司他韋

加

M2抑制劑b奧司他韋或

扎那米韋除上的非風(fēng)險(xiǎn)人群c無(wú)須使用無(wú)須使用奧司他韋嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。所有上述情況以外的人群。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.WHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型多種甲型流感8WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行散發(fā)的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d風(fēng)險(xiǎn)人群a奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無(wú)法使用奧司他韋的情況下使用）扎那米韋或奧司他韋

加

M2抑制劑b奧司他韋

加

M2抑制劑除上的非風(fēng)險(xiǎn)人群c嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。所有上述情況以外的人群。定義見下頁(yè)，包含須住院治療的病人。

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.WHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型H1N1流感9奧司他韋，達(dá)菲

Oseltamivir，Tamiflu奧司他韋，達(dá)菲10奧司他韋III期臨床試驗(yàn)從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。與安慰劑對(duì)照，疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。奧司他韋III期臨床試驗(yàn)11奧司他韋膠囊，口服，連續(xù)5天成人：75mgbidpo兒童：<15kg，30mgbidpo15-23kg，45mgbidpo23-40kg，60mgbidpo>40kg，75mgbidpo奧司他韋膠囊，口服，連續(xù)5天12RecommendedDoses*forInfantsLessthan1yearofageUsingTamifluOralSuspension

AgeDose(mg)VolumeperDose

(12mg/mL)TreatmentDoseRequired

(for5days)ProphylaxisDoseRequired

(for10days)6-11months25mg2mL2mLtwicedaily2mLoncedaily3-5months20mg1.6mL1.6mLtwicedaily1.6mLoncedaily<3months12mg1.0mL1.0mLtwicedailyNotrecommendedunlesscritical*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.0to3.5mg/kgtwicedaily.RecommendedDoses*forInfants13奧司他韋腎功能不全肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。肌酐清除率小于30mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。奧司他韋腎功能不全14奧司他韋不良反應(yīng)報(bào)告最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐。癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。絕大多數(shù)的不良反應(yīng)沒(méi)有導(dǎo)致患者停用研究藥物。極少數(shù)有神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)。禁忌癥對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。奧司他韋不良反應(yīng)15ClinicalAEPreferredTermTamiflu(N=903)Placebo/NotTreated(N=660)Anxiety10BalanceimpairedNOS01Confusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Moodswings01Nervousbreakdown10Nightmares14Psychiatricdisorder10Tastedisturbance01Vasovagalattack10TotalPatientswithNeuropsychAEs44(5%)44(7%)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)

ClinicalAEPreferredTermTami16臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。VasovagalattackOseltamivir，Tamiflu裝入泡囊至灰色轉(zhuǎn)輪，推回原位（旋達(dá)碟）這些結(jié)果與既往顯示治療后未出現(xiàn)耐藥病毒的扎那米韋研究結(jié)果一致。當(dāng)病毒量增加時(shí)，分離出耐藥株的幾率增加。成人：75mgbidpoWHO：抗病毒藥物的適用人群肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–8未作或陰性，臨床疑診流感Nervousbreakdown癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。2009年1月>90%重復(fù)刺破藥囊、吸藥動(dòng)作。其它不良反應(yīng)包括：頭痛腹泄惡心嘔吐眩暈等發(fā)生率低于2%多為輕度反應(yīng)。重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d(PYates,GSKUKpersonalcommunication)從2007/2008年日本流感季節(jié)研究中接受扎那米韋治療的78例兒童中的64例分離出的病毒樣本，除1例以外，其他仍對(duì)扎那米韋完全敏感。自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–845%26%67%臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

17自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–9100%93%50-80%2009年1月>95%2009年1月>90%自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–9118扎那米韋藥代口腔吸入本品10mg后，1～2h內(nèi)4%～17%的藥物被全身吸收，藥物峰濃度范圍17～142ng.ml-1，藥時(shí)曲線下面積為111～。血漿蛋白結(jié)合率低于10%。藥物以原形在24h內(nèi)由腎排出，血清半衰期為2.5～5.1h不等?？偳宄蕿?.5～10.9L/h。

扎那米韋藥代19扎那米韋

不良反應(yīng)對(duì)哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無(wú)效甚至可能引起危險(xiǎn)。其它不良反應(yīng)包括：頭痛腹泄惡心嘔吐眩暈等發(fā)生率低于2%多為輕度反應(yīng)。禁忌癥禁用于對(duì)本品過(guò)敏的病人。

扎那米韋

不良反應(yīng)20扎那米韋吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。成人：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。兒童：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。肝腎功能不全，無(wú)須調(diào)整劑量。扎那米韋吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。21使用步驟（1/4）：裝藥脫去藍(lán)色外殼，拉出白色吸嘴按壓滑盤兩側(cè)鎖扣(有突起條紋)，拉出滑盤裝入泡囊至灰色轉(zhuǎn)輪，推回原位（旋達(dá)碟）打開藍(lán)色外殼拉出吸嘴按壓鎖扣，取出滑盤鎖扣裝入藥碟（旋達(dá)碟）使用步驟（1/4）：裝藥打開藍(lán)色外殼拉出吸嘴按壓鎖扣，取出滑22使用步驟（2/4）：

破藥保持吸納器水平。拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。繼續(xù)保持水平，活邊翻蓋放回原位。保持吸納器水平完全地拉起翻蓋再使翻蓋復(fù)位卡緊使用步驟（2/4）：破藥保持吸納器完全地拉起翻蓋再使翻蓋復(fù)23使用步驟（3/4）：吸藥白色吸嘴放入口中（不要堵住兩側(cè)小孔）。深長(zhǎng)吸氣。屏氣（不要呼氣），防止藥粉呼出。先呼氣再平穩(wěn)而深長(zhǎng)地吸入使用步驟（3/4）：吸藥先呼氣再平穩(wěn)而深長(zhǎng)24使用步驟（4/4）：再吸藥拉動(dòng)滑盤（咔），不要按兩側(cè)鎖扣，防止將滑盤拉出吸納器。推回滑盤（噠），旋達(dá)碟轉(zhuǎn)至下一個(gè)藥囊。重復(fù)刺破藥囊、吸藥動(dòng)作。拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到下一個(gè)藥囊使用步驟（4/4）：再吸藥拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到25扎那米韋日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+ve咽拭子。檢測(cè)治療前和治療后樣本中的耐藥病毒。

(PYates,GSKUKpersonalcommunication)從2007/2008年日本流感季節(jié)研究中接受扎那米韋治療的78例兒童中的64例分離出的病毒樣本，除1例以外，其他仍對(duì)扎那米韋完全敏感。1例患者中分離出的病毒對(duì)扎那米韋耐藥，但這僅見于培養(yǎng)后的治療前樣本，未見于拭子中，因此可能是病毒傳代后發(fā)生的耐藥。這些結(jié)果與既往顯示治療后未出現(xiàn)耐藥病毒的扎那米韋研究結(jié)果一致。扎那米韋日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+v26尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。15-23kg，45mgbidpo散發(fā)的人畜共患甲型病毒拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。成人：75mgbidpoTreatmentDoseRequired

(for5days)減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。成人：75mgbidpo由于病毒對(duì)M2抑制劑產(chǎn)生耐藥性過(guò)快，嚴(yán)重限制了其療效，目前較少使用。抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋放*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行2mLtwicedaily這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。加M2抑制劑bWHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.禁用于對(duì)本品過(guò)敏的病人。散發(fā)的人畜共患甲型病毒Moodswings吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。扎那米韋尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。從1例扎那米韋治療的免疫功能受損患者中分離出耐藥病毒。流感的實(shí)驗(yàn)室毒株中曾產(chǎn)生耐藥病毒。尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。扎那米27抗病毒藥物治療之小結(jié)一般病例臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。延緩耐藥。降低不良反應(yīng)發(fā)生率。重癥高危人群常規(guī)使用。重癥或危重癥病例盡早使用，重癥加倍。病程大于48小時(shí)仍可應(yīng)用?？共《舅幬镏委熤〗Y(jié)一般病例28謝謝謝謝29TheDrugTargetsTheDrugTargets30抗病毒藥物簡(jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors）奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine

由于病毒對(duì)M2抑制劑產(chǎn)生耐藥性過(guò)快，嚴(yán)重限制了其療效，目前較少使用?？共《舅幬锖?jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Neuraminidase31奧司他韋，達(dá)菲

Oseltamivir，Tamiflu奧司他韋，達(dá)菲32奧司他韋III期臨床試驗(yàn)從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。與安慰劑對(duì)照，疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。奧司他韋III期臨床試驗(yàn)33奧司他韋腎功能不全肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。肌酐清除率小于30mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。奧司他韋腎功能不全34成人：75mgbidpo6mLoncedailyNA(神經(jīng)氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細(xì)胞釋放重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d極少數(shù)有神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)。Psychiatricdisorder對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。輕中度非復(fù)雜性臨床表現(xiàn)Oseltamivir，Tamiflu從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。0mLtwicedaily癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到下一個(gè)藥囊IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)Oseltamivir，Tamiflu肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。Psychiatricdisorder治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.M2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無(wú)法使用奧司他韋的情況下使用）從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。15-23kg，45mgbidpo對(duì)哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無(wú)效甚至可能引起危險(xiǎn)。HA(血凝素)使病毒黏附于細(xì)胞表面對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。奧司他韋或金剛乙胺未作或陰性，臨床疑診流感Notrecommendedunlesscritical成人：75mgbidpo成人：75mgbidpo如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結(jié)合則將產(chǎn)生生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)＝藥物選擇性耐藥奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無(wú)法使用奧司他韋的情況下使用）成人：75mgbidpoTotalPatientswithNeuropsychAEs嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。VolumeperDose

(12mg/mL)Placebo/NotTreated與安慰劑對(duì)照，疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。M2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d0mLtwicedailyNervousbreakdown0mLtwicedaily與安慰劑對(duì)照，疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。15-23kg，45mgbidpo重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d當(dāng)病毒量增加時(shí)，分離出耐藥株的幾率增加。流感的實(shí)驗(yàn)室毒株中曾產(chǎn)生耐藥病毒。VolumeperDose

(12mg/mL)重復(fù)刺破藥囊、吸藥動(dòng)作。成人：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。拉動(dòng)滑盤（咔），不要按兩側(cè)鎖扣，防止將滑盤拉出吸納器。*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結(jié)合則將產(chǎn)生生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)＝藥物選擇性耐藥臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。WHO：抗病毒藥物的適用人群輕中度非復(fù)雜性臨床表現(xiàn)檢測(cè)治療前和治療后樣本中的耐藥病毒。流感病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤（突變）加M2抑制劑b拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到下一個(gè)藥囊日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+ve咽拭子。VolumeperDose

(12mg/mL)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。禁用于對(duì)本品過(guò)敏的病人。從2007/2008年日本流感季節(jié)研究中接受扎那米韋治療的78例兒童中的64例分離出的病毒樣本，除1例以外，其他仍對(duì)扎那米韋完全敏感。兒童：<15kg，30mgbidpo治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。癥狀初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)性。奧司他韋或金剛乙胺NA(神經(jīng)氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細(xì)胞釋放Oseltamivir，TamifluClinicalAEPreferredTermTamiflu(N=903)Placebo/NotTreated(N=660)Anxiety10BalanceimpairedNOS01Confusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Moodswings01Nervousbreakdown10Nightmares14Psychiatricdisorder10Tastedisturbance01Vasovagalattack10TotalPatientswithNeuropsychAEs44(5%)44(7%)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)

成人：75mgbidpo這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇35流感病毒結(jié)構(gòu)RNA片斷HA(血凝素)使病毒黏附于細(xì)胞表面NA(神經(jīng)氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細(xì)胞釋放流感病毒結(jié)構(gòu)RNA片斷36TheDrugTargetsTheDrugTargets37神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋放神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)制抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋38病毒耐藥的產(chǎn)生流感病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤（突變）如果突變未造成任何缺陷，突變株可成為新的優(yōu)勢(shì)株＝自發(fā)耐藥如果病毒暴露于藥物，突變影響藥物結(jié)合則將產(chǎn)生生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)＝藥物選擇性耐藥

當(dāng)病毒量增加時(shí)，分離出耐藥株的幾率增加。例如兒童——為社區(qū)流感播散的主要來(lái)源。病毒長(zhǎng)期暴露于藥物——例如：免疫抑制狀態(tài)X病毒耐藥的產(chǎn)生流感病毒復(fù)制時(shí)產(chǎn)生錯(cuò)誤（突變）X39抗病毒藥物簡(jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors）奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine

由于病毒對(duì)M2抑制劑產(chǎn)生耐藥性過(guò)快，嚴(yán)重限制了其療效，目前較少使用?？共《舅幬锖?jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Neuraminidase40癥狀初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)性。患有基礎(chǔ)性疾病，可增加罹患更為嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的病人，出現(xiàn)癥狀后盡快接受治療，不必等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。重癥病人或病情出現(xiàn)惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。WHO：抗病毒藥物的使用時(shí)機(jī)/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.癥狀初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)性。41抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測(cè)或其他檢測(cè)主導(dǎo)流行的病毒首選藥物次選藥物未作或陰性，臨床疑診流感H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺未作或陰性，臨床疑診流感H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無(wú)甲型陽(yáng)性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型陽(yáng)性H3N2or乙型奧司他韋或扎那米韋無(wú)乙型陽(yáng)性任何分型奧司他韋或扎那米韋無(wú)甲型＋乙型陽(yáng)性H1N1或未知扎那米韋奧司他韋或金剛乙胺甲型＋乙型陽(yáng)性H3N2或乙型奧司他韋或扎那米韋無(wú)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）推薦：抗病毒藥物的選擇快速抗原檢測(cè)或其他檢測(cè)主導(dǎo)流行的病毒首選藥物42WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行散發(fā)的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）輕中度非復(fù)雜性臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)人群a奧司他韋或扎那米韋扎那米韋或奧司他韋

加

M2抑制劑b奧司他韋或

扎那米韋除上的非風(fēng)險(xiǎn)人群c無(wú)須使用無(wú)須使用奧司他韋嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。所有上述情況以外的人群。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.WHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型多種甲型流感43WHO：抗病毒藥物的適用人群

人群2009甲型H1N1流感多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行散發(fā)的人畜共患甲型病毒（包括H5N1）重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d風(fēng)險(xiǎn)人群a奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無(wú)法使用奧司他韋的情況下使用）扎那米韋或奧司他韋

加

M2抑制劑b奧司他韋

加

M2抑制劑除上的非風(fēng)險(xiǎn)人群c嬰兒、兒童（<5歲）、老年（>65歲）、醫(yī)療護(hù)理人員、孕婦、有慢性合并癥的患者例如心血管、呼吸道、肝膽系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤相關(guān)的免疫抑制狀態(tài)、HIV感染及其他疾病。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。所有上述情況以外的人群。定義見下頁(yè)，包含須住院治療的病人。

WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.WHO：抗病毒藥物的適用人群人群2009甲型H1N1流感44奧司他韋，達(dá)菲

Oseltamivir，Tamiflu奧司他韋，達(dá)菲45奧司他韋III期臨床試驗(yàn)從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。與安慰劑對(duì)照，疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。奧司他韋III期臨床試驗(yàn)46奧司他韋膠囊，口服，連續(xù)5天成人：75mgbidpo兒童：<15kg，30mgbidpo15-23kg，45mgbidpo23-40kg，60mgbidpo>40kg，75mgbidpo奧司他韋膠囊，口服，連續(xù)5天47RecommendedDoses*forInfantsLessthan1yearofageUsingTamifluOralSuspension

AgeDose(mg)VolumeperDose

(12mg/mL)TreatmentDoseRequired

(for5days)ProphylaxisDoseRequired

(for10days)6-11months25mg2mL2mLtwicedaily2mLoncedaily3-5months20mg1.6mL1.6mLtwicedaily1.6mLoncedaily<3months12mg1.0mL1.0mLtwicedailyNotrecommendedunlesscritical*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.0to3.5mg/kgtwicedaily.RecommendedDoses*forInfants48奧司他韋腎功能不全肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。肌酐清除率小于30mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。奧司他韋腎功能不全49奧司他韋不良反應(yīng)報(bào)告最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐。癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。絕大多數(shù)的不良反應(yīng)沒(méi)有導(dǎo)致患者停用研究藥物。極少數(shù)有神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)。禁忌癥對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。奧司他韋不良反應(yīng)50ClinicalAEPreferredTermTamiflu(N=903)Placebo/NotTreated(N=660)Anxiety10BalanceimpairedNOS01Confusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Moodswings01Nervousbreakdown10Nightmares14Psychiatricdisorder10Tastedisturbance01Vasovagalattack10TotalPatientswithNeuropsychAEs44(5%)44(7%)IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)

ClinicalAEPreferredTermTami51臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。VasovagalattackOseltamivir，Tamiflu裝入泡囊至灰色轉(zhuǎn)輪，推回原位（旋達(dá)碟）這些結(jié)果與既往顯示治療后未出現(xiàn)耐藥病毒的扎那米韋研究結(jié)果一致。當(dāng)病毒量增加時(shí)，分離出耐藥株的幾率增加。成人：75mgbidpoWHO：抗病毒藥物的適用人群肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–8未作或陰性，臨床疑診流感Nervousbreakdown癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。2009年1月>90%重復(fù)刺破藥囊、吸藥動(dòng)作。其它不良反應(yīng)包括：頭痛腹泄惡心嘔吐眩暈等發(fā)生率低于2%多為輕度反應(yīng)。重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d(PYates,GSKUKpersonalcommunication)從2007/2008年日本流感季節(jié)研究中接受扎那米韋治療的78例兒童中的64例分離出的病毒樣本，除1例以外，其他仍對(duì)扎那米韋完全敏感。自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

北半球冬季2007–845%26%67%臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

52自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–9100%93%50-80%2009年1月>95%2009年1月>90%自發(fā)的H1N1奧司他韋耐藥

南半球冬季2008–9153扎那米韋藥代口腔吸入本品10mg后，1～2h內(nèi)4%～17%的藥物被全身吸收，藥物峰濃度范圍17～142ng.ml-1，藥時(shí)曲線下面積為111～。血漿蛋白結(jié)合率低于10%。藥物以原形在24h內(nèi)由腎排出，血清半衰期為2.5～5.1h不等?？偳宄蕿?.5～10.9L/h。

扎那米韋藥代54扎那米韋

不良反應(yīng)對(duì)哮喘或慢性阻滯性肺疾病患者治療無(wú)效甚至可能引起危險(xiǎn)。其它不良反應(yīng)包括：頭痛腹泄惡心嘔吐眩暈等發(fā)生率低于2%多為輕度反應(yīng)。禁忌癥禁用于對(duì)本品過(guò)敏的病人。

扎那米韋

不良反應(yīng)55扎那米韋吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。成人：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。兒童：10mgbid（每日兩次，每次兩吸）。肝腎功能不全，無(wú)須調(diào)整劑量。扎那米韋吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。56使用步驟（1/4）：裝藥脫去藍(lán)色外殼，拉出白色吸嘴按壓滑盤兩側(cè)鎖扣(有突起條紋)，拉出滑盤裝入泡囊至灰色轉(zhuǎn)輪，推回原位（旋達(dá)碟）打開藍(lán)色外殼拉出吸嘴按壓鎖扣，取出滑盤鎖扣裝入藥碟（旋達(dá)碟）使用步驟（1/4）：裝藥打開藍(lán)色外殼拉出吸嘴按壓鎖扣，取出滑57使用步驟（2/4）：

破藥保持吸納器水平。拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。繼續(xù)保持水平，活邊翻蓋放回原位。保持吸納器水平完全地拉起翻蓋再使翻蓋復(fù)位卡緊使用步驟（2/4）：破藥保持吸納器完全地拉起翻蓋再使翻蓋復(fù)58使用步驟（3/4）：吸藥白色吸嘴放入口中（不要堵住兩側(cè)小孔）。深長(zhǎng)吸氣。屏氣（不要呼氣），防止藥粉呼出。先呼氣再平穩(wěn)而深長(zhǎng)地吸入使用步驟（3/4）：吸藥先呼氣再平穩(wěn)而深長(zhǎng)59使用步驟（4/4）：再吸藥拉動(dòng)滑盤（咔），不要按兩側(cè)鎖扣，防止將滑盤拉出吸納器。推回滑盤（噠），旋達(dá)碟轉(zhuǎn)至下一個(gè)藥囊。重復(fù)刺破藥囊、吸藥動(dòng)作。拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到下一個(gè)藥囊使用步驟（4/4）：再吸藥拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到60扎那米韋日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+ve咽拭子。檢測(cè)治療前和治療后樣本中的耐藥病毒。

(PYates,GSKUKpersonalcommunication)從2007/2008年日本流感季節(jié)研究中接受扎那米韋治療的78例兒童中的64例分離出的病毒樣本，除1例以外，其他仍對(duì)扎那米韋完全敏感。1例患者中分離出的病毒對(duì)扎那米韋耐藥，但這僅見于培養(yǎng)后的治療前樣本，未見于拭子中，因此可能是病毒傳代后發(fā)生的耐藥。這些結(jié)果與既往顯示治療后未出現(xiàn)耐藥病毒的扎那米韋研究結(jié)果一致。扎那米韋日本：78例年齡<15歲的兒科患者+ve快速診斷+v61尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。15-23kg，45mgbidpo散發(fā)的人畜共患甲型病毒拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。成人：75mgbidpoTreatmentDoseRequired

(for5days)減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。成人：75mgbidpo由于病毒對(duì)M2抑制劑產(chǎn)生耐藥性過(guò)快，嚴(yán)重限制了其療效，目前較少使用。抑制病毒從已感染的呼吸道上皮細(xì)胞中釋放*DosesrecommendedfortreatmentofinfantsintheFDAEmergencyUseAuthorizationarebasedondatafromanongoingNIHstudyevaluatingtreatmentdosesof3.多種甲型流感病毒亞型同時(shí)流行或不同耐藥情況的病毒同時(shí)流行2mLtwicedaily這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。加M2抑制劑bWHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.禁用于對(duì)本品過(guò)敏的病人。散發(fā)的人畜共患甲型病毒Moodswings吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。扎那米韋尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。從1例扎那米韋治療的免疫功能受損患者中分離出耐藥病毒。流感的實(shí)驗(yàn)室毒株中曾產(chǎn)生耐藥病毒。尚未從扎那米韋治療的免疫功能健全患者中分離出耐藥病毒。扎那米62抗病毒藥物治療之小結(jié)一般病例臨床經(jīng)過(guò)溫和，可不必應(yīng)用。延緩耐藥。降低不良反應(yīng)發(fā)生率。重癥高危人群常規(guī)使用。重癥或危重癥病例盡早使用，重癥加倍。病程大于48小時(shí)仍可應(yīng)用?？共《舅幬镏委熤〗Y(jié)一般病例63謝謝謝謝64TheDrugTargetsTheDrugTargets65抗病毒藥物簡(jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NeuraminidaseInhibitors）奧司他韋Oseltamivir扎那米韋ZanamivirM2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine

由于病毒對(duì)M2抑制劑產(chǎn)生耐藥性過(guò)快，嚴(yán)重限制了其療效，目前較少使用?？共《舅幬锖?jiǎn)介神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Neuraminidase66奧司他韋，達(dá)菲

Oseltamivir，Tamiflu奧司他韋，達(dá)菲67奧司他韋III期臨床試驗(yàn)從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。與安慰劑對(duì)照，疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。減少與抗生素治療流感相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。奧司他韋III期臨床試驗(yàn)68奧司他韋腎功能不全肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。肌酐清除率小于30mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。奧司他韋腎功能不全69成人：75mgbidpo6mLoncedailyNA(神經(jīng)氨酸酶)，使新的病毒顆粒從細(xì)胞釋放重癥或進(jìn)展性的臨床表現(xiàn)d極少數(shù)有神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)。Psychiatricdisorder對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。輕中度非復(fù)雜性臨床表現(xiàn)Oseltamivir，Tamiflu從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。0mLtwicedaily癥狀是一過(guò)性的，常在服用第一劑時(shí)發(fā)生。對(duì)磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過(guò)敏者禁用。拉動(dòng)滑盤再推回原位，使旋達(dá)碟轉(zhuǎn)動(dòng)到下一個(gè)藥囊IntegratedNeuropsychiatricAdverseEventsinPediatricPatientsinClinicalTrialsofTamiflu(1-18yearsofage)Oseltamivir，Tamiflu肌酐清除率大于30mL/分者，不必調(diào)整劑量。Psychiatricdisorder治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。金剛烷胺不應(yīng)用于孕婦。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.M2離子通道抑制劑(M2Inhibitors)拉起半圓形翻蓋，刺破藥囊（藥囊兩面）。奧司他韋或扎那米韋（在奧司他韋耐藥或無(wú)法使用奧司他韋的情況下使用）從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。15-23kg，45mgbidpo對(duì)哮喘或