出血性疾病診斷思路課件

出血性疾病的診斷思路

安徽省立醫(yī)院

江潔龍1

出血性疾病的診斷思路MackmanN.BloodDisMolec36:104,2006MechanismsofthrombusformationFactorVII2MackmanN.BloodDisMolec36:

出血性疾病-

基因突變/獲得性因素引起凝血因子/血小板質(zhì)或量異常.

3

出血性疾病-

基因突變/獲得遺傳性出血性疾病特點(diǎn)與危害性

終身性

致殘性

遺傳性終生替代治療家庭與社會(huì)沉重負(fù)擔(dān)防治具有重要社會(huì)意義4遺傳性出血性疾病終身性致殘性遺傳性4WorldHemophiliaDay2010,April17TheManyFacesofBleedingDisorders–UnitedtoAchieveTreatmentforAll”

5WorldHemophiliaDay2010,Ap首次報(bào)告的罕見出血性疾病Disorder Year AuthorGlanzmannthrombasthenia 1918 GlanzmannFactorVdeficiency 1947 OwrenFactorVIIdeficiency 1951 AlexanderFactorXIdeficiency 1953 RosenthalCombinedFVandFVIIIdeficiency1954 OeriFactorXdeficiency 1956/7Telfer/HougieFactorXIIIdeficiency 1960 DuckertProthrombindeficiency 1962(1947) Quick6首次報(bào)告的罕見出血性疾病Disorder Year

遺傳性出血性疾病

（安徽省立醫(yī)院，2010，05）

HA/HB910FXIDeficiency3FgDeficiency3FVIIDeficiency1FXIIIDeficiency2FXIIDeficiency2FVDeficiency2FXDeficiency1VWD40GT3AquiredHA157

遺傳性出血性疾病

（安徽省立醫(yī)院，201

非血液科出血性疾病

骨科-血友病(骨關(guān)節(jié)病變)，最易誤診普外科-血友病，血管性血友病，F(xiàn)XIII缺乏(傷口不愈合),VK因子缺乏(肝膽疾病)?？谇豢?血友病，F(xiàn)I缺乏，F(xiàn)V因子缺乏泌尿外科-血友病，F(xiàn)I缺乏,FVII缺乏。婦產(chǎn)科-VWD，血小板無力癥8

非血液科出血性疾病

一、出血性疾病的分類

血管壁功能異常遺傳性（毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、家族、單純性）獲得性（過敏性紫癜、血管炎、免疫性）數(shù)量遺傳性、獲得性Aa、巨核、免疫性、ITP、DIC

血小板異常數(shù)量（ET，CML）功能異常（GT、BS、顆粒性）凝血功能障礙遺傳性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）獲得性（VK缺乏，肝臟病，DIC、藥物）病理性抗凝物質(zhì)凝血因子抑制物肝素樣抗凝物質(zhì)；狼瘡樣抗凝物纖溶亢進(jìn)遺傳性t-PA/u-PA↑抗纖溶酶

獲得（DIC，血栓癥）一、出血性疾病的分類（一）血管壁異常1、先天性或遺傳性遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；家族性單純性紫癜；先天性結(jié)締組織病2、獲得性感染:如敗血癥；

過敏:如過敏性紫癜；化學(xué)物質(zhì)及藥物:如藥物性紫癜；營養(yǎng)不良:如VitC及PP缺乏癥；代謝及內(nèi)分泌障礙:如糖尿病，Cushing??；其他:如結(jié)締組織病，動(dòng)脈硬化，機(jī)械性紫癜，體位性紫癜等10（一）血管壁異常10（二）血小板數(shù)量異常1、血小板數(shù)量異常（1）血小板減少①生成減少：如再生障礙性貧血、白血病、放化療后骨髓抑制；②破壞過多：多與免疫有關(guān)，如原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)；③消耗過度：如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)；④分布異常：如脾功能亢進(jìn)等（2）血小板增多原發(fā)性：原發(fā)性出血性血小板增多癥繼發(fā)性：如切脾后等11（二）血小板數(shù)量異常1、血小板數(shù)量異常11

血小板結(jié)構(gòu)與功能12血小板結(jié)構(gòu)與功能12血小板功能缺陷黏附異常巨大血小板綜合征GP1b-FX

血管性血友?。╲WD）

vWF量、質(zhì)異常血小板型vWDGPIIb-FIX自發(fā)結(jié)合vWF聚集異常

血小板無力癥

GPIIb-IIIa缺乏釋放異常（顆粒異常）灰色血小板綜合癥粒儲(chǔ)存異常或成分缺乏儲(chǔ)存池病

、致密體顆粒缺乏受體與信號(hào)傳遞異常環(huán)氧化酶缺乏癥環(huán)氧化酶缺乏合成酶缺乏癥合成酶缺乏信號(hào)傳導(dǎo)缺陷癥花生四烯酸不能動(dòng)員

13血小板功能缺陷黏附異常13CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1014CoagulationCascadeM-CPoon,（三）凝血異常1、先天性或遺傳性（1）血友病A、B及遺傳性FⅪ缺乏癥（2）遺傳性凝血酶原、FⅤ、Ⅶ、Ⅹ缺乏癥，遺傳性纖維蛋白原缺乏及減少癥，遺傳性FⅩIII缺乏及減少癥2、獲得性（1）肝病性凝血障礙（2）VitK缺乏癥（3）尿毒癥性凝血障礙等15（三）凝血異常1、先天性或遺傳性15（四）抗凝及纖維蛋白溶解異常主要為獲得性疾病肝素使用過量香豆素類藥物過量及敵鼠鈉中毒抗因子Ⅷ、Ⅸ抗體形成蛇咬傷、水蛭咬傷溶栓藥物過量遺傳性t-PA/u-PA↑抗纖溶酶16（四）抗凝及纖維蛋白溶解異常主要為獲得性疾病16（五）復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性血管性血友病(vWD)獲得性彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)17（五）復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性17

二．出血性疾病的診斷與分析

病史+體征+實(shí)驗(yàn)室檢測18

二．出血性疾病的診斷與分析

病史+體征+實(shí)驗(yàn)

（一）病史出血史（出血年齡、部位）誘因（自發(fā)、創(chuàng)傷、手術(shù)）手術(shù)史（出血、傷口愈合）流產(chǎn)史（習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎）藥物史（阿司匹林、肝素、華發(fā)林、鼠藥）家族史（出血史、近親結(jié)婚）相關(guān)病史（肝、腎臟病）19（一）病史19

（二）臨床表現(xiàn)

出血部位：皮膚、黏膜、肌肉、關(guān)節(jié)、內(nèi)臟特點(diǎn)：出血點(diǎn)、紫斑、血腫相關(guān)并發(fā)癥：關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮20

常見出血性疾病的臨床鑒別

血管性血小板凝血障礙性別女性多見女性多見多為男性家族史較少見罕見多見紫癜常見

多見罕見大片瘀斑罕見多見可見血腫罕見可見常見關(guān)節(jié)罕見多見多見內(nèi)臟偶見常見常見眼底罕見常見少見月經(jīng)少見多見少見手術(shù)外傷少見可見多見21常見出血性疾病的臨床鑒別

血管性1.表型診斷（篩選、定性、定量）2.分型（HA/HB）3.嚴(yán)重程度（輕、中、重）家系分析（檢出攜帶者；高危胎兒產(chǎn)前診斷）基因診斷(直接、間接）

（三）實(shí)驗(yàn)室檢查1.表型診斷（篩選、定性、定量）（三）

建立完善的檢測體系

出血性疾病患者家系調(diào)查直接基因診斷臨床表型診斷篩查凝血象血小板確定攜帶者核酸測序LD-PCR(1/22內(nèi)含子倒位）遺傳學(xué)控制確定突變基因早期治療確診凝血因子檢測23

建立完善的檢測體系

出血性疾病患者家系

多重及長距離(LD-PCR)

＋核酸測序費(fèi)時(shí),昂貴,儀器FⅧ內(nèi)含子1及22倒位技術(shù)比較

快速,準(zhǔn)確,易操作,無污染

SouternBlot

同位素,費(fèi)時(shí),復(fù)雜24

多重及長距離(LD-PCR)＋（三）實(shí)驗(yàn)室檢查迅速、準(zhǔn)確、實(shí)用、覆蓋大部分出血原因1、篩選試驗(yàn)（1）血小板計(jì)數(shù)

（2）出血時(shí)間（BT）（3）

凝血酶原時(shí)間（PT）)-組織因子途徑

（4）

激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）-內(nèi)源凝血途徑

（5）

凝血酶時(shí)間（TT）（6）

纖維蛋白原（Fg）

25（三）實(shí)驗(yàn)室檢查迅速、準(zhǔn)確、實(shí)用、覆蓋大部分出血原因25

（2）出血時(shí)間（BT）

指刺破皮膚自然出血到自然止血的時(shí)間。反映血管壁，BPC功能。

傳統(tǒng)BT已不能滿足臨床需要：Duck法：缺乏準(zhǔn)確性，應(yīng)淘汰。IVY法：敏感但難以標(biāo)準(zhǔn)化

出血時(shí)間測定器法(1969)：較敏感和準(zhǔn)確26

（2）出血時(shí)間（BT）26

第7屆全國血栓與止血會(huì)議(關(guān)于出血時(shí)間和凝血時(shí)間的建議)

BT不能廢除，對(duì)評(píng)價(jià)血管及BPC功能有一定價(jià)值，

對(duì)于預(yù)測手術(shù)過程出血并無幫助，建議不再作為術(shù)前常規(guī)，對(duì)如下疾病有診斷價(jià)值：

VWD;血小板功能異常;低(無)FI血癥;遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥;抗血小板藥物等。27第7屆全國血栓與止血會(huì)議27

血小板減少（假性vs真性）骨髓檢查鑒別：生成破壞（免疫；非免疫性）

PTAPTTPT、APTT、TT-NPLC-HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIITT

血小板減少（假性vs真性）PTAPTTPT、APT

（3）凝血時(shí)間(CT)

離體血液與異物表面接觸，到血液自然凝固所需的時(shí)間，反映內(nèi)源凝血系統(tǒng)整個(gè)凝血過程。玻片法：粗糙，敏感性差,僅測出FVIII<0.15%，趨于淘汰。試管法：只能測出FVIII<2%和FIX<4%,建議保留，但不用于血友病診斷和肝素的檢測。

KPTT法：敏感，快速，建議代替其它CT。29

（3）凝血時(shí)間(CT)

離體（1）血管壁異常：毛細(xì)血管鏡、vWF、ET-1（2）血小板異常：形態(tài)、功能、PF3、PAIg、TXB2等（3）凝血異常：凝血活酶生成：FⅤ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ

凝血酶生成：FⅡ、F1+2

纖維蛋白原；Ⅰ（4）抗凝異常：AT、PC、FⅧ:C抗體（5）纖溶異常：3P、FDP、D-D、t-PA等（6）特殊檢查2、確診試驗(yàn)30（1）血管壁異常：毛細(xì)血管鏡、vWF、ET-12、確診試驗(yàn)3

一期止血（毛細(xì)血管-血小板功能缺陷）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)

PBC↓-骨髓生成障礙：AA，白血病，化療后骨髓抑制消耗↑：DIC，TTP，HUS

破壞↑：ITPPBC↑-骨髓增生性疾病(原發(fā)，繼發(fā))PBC計(jì)數(shù)正常+BT-功能障礙：聚集試驗(yàn):ADP，膠原，AA誘導(dǎo)無反應(yīng)-確診血小板無力癥GPIIb/IIIa

無I血癥I測定

Ristocetin誘導(dǎo)無反應(yīng)-VWDVWF測定

BSSIb/X/VBPC正常+BT正常-血管性紫癜31

一期止血（毛細(xì)血管-血小板功能缺陷）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)

出血時(shí)間測定

減少正常外周血涂片血小板形態(tài)增大輕度增大/正常

骨髓檢查巨核細(xì)胞

減少增多伴成熟障礙先天性無巨核ITP細(xì)胞性再障脾亢骨髓衰竭延長

血小板聚集試驗(yàn)GTvWDvWF:Ag多聚體分析瑞氏托霉素輔因子試驗(yàn)二項(xiàng)聚集波缺如服用阿斯匹林血小板釋放障礙無纖維蛋白血癥

初期止血障礙的實(shí)驗(yàn)診斷32血小板計(jì)數(shù)

病例1、血小板無力癥患者，男，17歲，自幼反復(fù)鼻出血、牙齦出血，黑便2天。父母近親結(jié)婚，家族中無類似病史。查體：重度貧血貌，皮膚可見陳舊淤班,余正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：BPC84X109，血小板形態(tài)正常

BT12’，PT12.3”，KPTT35”，vWF105%ADP誘導(dǎo)不聚集,Ristocetin誘導(dǎo)聚集正常，GPIIb/IIIa（CD41）13%，平均熒光強(qiáng)度1.32，診斷：GT，IDA治療：輸注血小板33病例1、血小板無力癥患者，男，17歲，自幼34343535CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1036CoagulationCascadeM-CPoon,

二期止血（凝血功能）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)

APTT↑+PT(-)：HA、HB、FXI缺乏、抗體，

DIC、肝臟病(IX，XI)、抗凝劑、VWDFVIII、FIX、FXI、VWF、抗體測定PT↑+APTT(-)：FVII、FV、FX缺乏、抗體，肝臟病、DIC、抗凝劑、溶栓治療

FVII、FV、FX、FVII、抗體測定APTT↑+PT↑：共同途徑(FX、V、II、I)：肝臟病、DIC、VK缺乏、內(nèi)外凝血系統(tǒng)凝血因子、纖溶亢進(jìn)PT+APTT均正常：FXIII缺乏37

二期止血（凝血功能）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)

A部分凝血活酶時(shí)間（APTT）凝血酶原時(shí)間（PT）APTT延長PT延長APTT，PT延長FVIII，F(xiàn)IX，F(xiàn)XI測定

FVIIIFIX正常

HAHBFXI缺乏

FVII測定FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X纖維蛋白原缺乏凝血酶時(shí)間正常異常FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X

纖維蛋白原測定正常異常異常纖維蛋白原血癥低纖維蛋白原血癥

先天性凝血異常的實(shí)驗(yàn)診斷38部分凝血活酶時(shí)間（APTT）APTT延長

PT

TTAPTTPT-APTT,TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII

FVII、FV、FX缺乏抗體，肝臟病DIC

抗凝治療PTAPTTPT- HMWKXIIPKXIIX

PT糾正試驗(yàn)

待測血漿+

正常血漿 吸附血漿 診斷

糾正 不能糾正X不能糾正

糾正 V不能糾正

部分糾正IIPT糾正試驗(yàn)待測血漿+糾正

病例2、遺傳性FVII缺乏癥

男，23歲，血尿一個(gè)月于1991.11.20,入我院泌尿外科,請(qǐng)血液科會(huì)診.追問病史，患者出牙，拔牙時(shí)多次發(fā)生牙齦滲血，勞累后關(guān)節(jié)腫痛。家族史：無類似癥狀患者。其父母為近親結(jié)婚。查體：中度貧血貌，皮膚粘膜無出血點(diǎn)及紫癜。實(shí)驗(yàn)室：Hg90g/L，BPC100X109，尿WBC少許，RBC#，腎功能正常。

PT↑，F(xiàn)VII:C0.1其母親、二弟、二妹、表弟無出血，F(xiàn)VII為0.40；0.15；0.27；0.35，診斷：遺傳性FVII缺乏癥家系。治療：PCC及血漿第二天血尿消失。41病例2、遺傳性FVII缺乏癥

男，23歲，血尿一4242APTT-PT,TT,PLC-N

內(nèi)源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏）抑制物（抗體）vWD抗凝劑（肝素）DIC、肝臟病

PT

TTAPTTHMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIIAPTT- 內(nèi)源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏

APTT混合試驗(yàn)

待測血漿+正常血漿 吸附血漿 診斷

不能糾正 糾正 VIII糾正

不能糾正 IX糾正

糾正 XI、XIIAPTT混合試驗(yàn) 待測血漿病例3、血友病A（輕型）患者，男，8歲，拔牙后牙齦出血12小時(shí)既往：無出血史，家族史陰性查體：無貧血，皮膚粘膜無出血點(diǎn)及瘀斑，關(guān)節(jié)無畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、出血時(shí)間、PT、TT、Fg均正常

APTT42”、vWF100%FVIII:C25%診斷：血友病A(輕型）治療：DDAVP+止血芳酸45病例3、血友病A（輕型）患者，男，8歲，拔牙后

APTT↑+無癥狀患者抑制物–狼瘡抗凝物FXII缺乏輕度先天性內(nèi)源性凝血因子缺乏APTT↑+無癥狀患者抑制物–狼瘡抗凝物病例4、遺傳性FXII缺乏癥患者，女，25歲，妊39周，擬行破腹產(chǎn)，術(shù)前凝血異常請(qǐng)血液科會(huì)診。既往：無出血史。家族史陰性。父母近親結(jié)婚。查體：無貧血，無出血。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX/FXI均正常

FXII:C1%診斷：FXII缺乏癥處理：無特殊，產(chǎn)后無出血47病例4、遺傳性FXII缺乏癥47病例5、原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死

(中華耳鼻咽喉雜志2001,36(2):93)女,30歲.妊20周伴雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,疼痛,發(fā)黑6天入院.既往史:一年前妊20周時(shí)有類似癥狀,胎死后,皮膚發(fā)黑加劇.

妊6一女,2次死胎,三次一自然流產(chǎn).查體:雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,皮膚發(fā)黑,有滲液.實(shí)驗(yàn)室:Hg105g/L,BPC55X109/L,KPTT80”,FVIII:C98%,

LA(+),ACA-Ig(+),ANA(-),病理學(xué):變性壞死診斷:原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死.治療:DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10萬U/d);

丹參注射液;低右.療效:1周后伴雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,疼痛,消退,結(jié)痂.2個(gè)月后結(jié)痂脫落.LA與ACA仍陽性.48病例5、原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死

(中華耳

病例5、原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征

49病例5、原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征

49

PT

TTAPTTPT

、APTT

、

TT

PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII*低/異常纖維蛋白原血癥*肝素*肝臟病*纖溶亢進(jìn)PTAPTTPT、APTT、TT病例6、遺傳性纖維蛋白缺乏癥先證者，24歲，男性，自幼反復(fù)肌肉血腫，血尿。父母系近親結(jié)婚。查體：無貧血，皮膚黏膜無出血點(diǎn)與淤斑實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板正常PT↑

APTT↑TT↑Fg↓

診斷：遺傳性Fg缺乏癥治療：冷沉淀物、Fg。51病例6、遺傳性纖維蛋白缺乏癥51病例6、遺傳性纖維蛋白缺乏癥表1纖維蛋白原缺乏癥家系實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)

指標(biāo)先證者父親母親哥哥妹妹侄子1侄子2Plt（×109L-1）25014818920318613553Fg（g.L-1）0.171.051.231.13.51.152.5PT（sec）120.113.312.115.011.714.611.9APTT（sec）300.131.335.232.731.133.232.352病例6、遺傳性纖維蛋白缺乏癥表1纖維蛋白原

β鏈基因突變導(dǎo)致先天性無纖維蛋白原血癥家系DNA測序

Fgchain8exon7972堿基處缺失G，移碼突變，形成截短的鏈XiucaiXu,JingshengWu(Correspondence),etal.AnovelfibrinogenBβchainframeshiftmutationinapatientwithseverecongenitalhypofibrinogenemia.ThrombHaemost2006;95(6):931-935.(IF3.05).53β鏈基因突變導(dǎo)致先天性無纖維蛋白原血癥家系DNA測序FXIII缺乏：凝塊穩(wěn)定性血小板功能不全先天性藥物引起血管性疾?。菏墼囼?yàn)

PT、APTT、TT、PLC均正常出血時(shí)間血塊回縮聚集試驗(yàn)

FXIII缺乏：凝塊穩(wěn)定性PT、APTT、TT、

病例7、遺傳性FXIII缺乏癥患者，男性，18歲，因左下肢腫痛三月，頭痛、惡心半個(gè)月入院。既往史：斷臍后即有出血難止，自幼反復(fù)皮下青紫、血腫，外傷后出血難止，曾兩次出現(xiàn)膀胱出血。家族史：其弟有類似出血癥狀，3歲時(shí)因“腦出血”死亡。父母系近親婚配，均無出血史。查體：神志模糊，兩瞳孔等大等圓，光反應(yīng)靈敏，頸部輕度抵抗，克氏征（+），輕度貧血貌，皮膚、粘膜無出血點(diǎn)及瘀斑。實(shí)驗(yàn)室：CT：顱內(nèi)出血55病例7、遺傳性FXIII缺乏癥患者，男性

實(shí)驗(yàn)室檢查初篩試驗(yàn):血常規(guī)、PT、APTT、TT、Fg

VWF及FⅤⅢ、Ⅸ：C均正常。FⅩⅢ定性試驗(yàn)定性試驗(yàn)：患者血凝塊（5mol/L尿素液中）1h內(nèi)完全溶解（正常對(duì)照凝塊至24h仍未溶解）.家系其他成員FⅩⅢ定性試驗(yàn)為陰性。56實(shí)驗(yàn)室檢查初篩試驗(yàn):56

FXIII缺乏家系

遺傳圖譜

2007年ISTH會(huì)議壁報(bào)交流

中華血液學(xué)雜志，2007，28（9）

基因測序

其父母為雜合缺失突變F13A外顯子10127067del33截短型FXIIIA蛋白

一種新的FⅩⅢ基因突變導(dǎo)致的遺傳性FXIII缺乏癥57FXIII缺乏家系

遺傳圖譜

APTT↑+BT

↑

vonWillebrand’sdiseaseRistocetin誘導(dǎo)的血小板聚集VIII:CvWF:AgvWF多聚體分析

分型1-vWF部分缺乏2A-大中多聚體缺乏2B–大的多聚體缺乏2M-多聚體正常pl.功能2N-與FVIII結(jié)合力

3 -嚴(yán)重vWF缺乏

APTT↑+BT↑vonWilleb

病例8.VWD女性16歲長跑后右下肢腫脹1天疼痛到外科既往：鼻衄，月經(jīng)量多史。PE:輕度貧血貌，右下肢腫脹，壓痛明顯。血常規(guī)：Hb82g/L，WBC6.8X1O9，PLT96X109CT：右下肢軟組織腫脹。BT>20”，APTT44.7，PT11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3；

(2.5)48.351.653.9vWF:Ag21.7%,血漿中存在各種分子量的多聚物。59病例8.VWD女性16

PT

TTAPTTPT,APTT-TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII共同途徑(FX、V、II、I)凝血因子缺乏維生素K缺乏肝臟病口服抗凝藥、鼠藥PTAPTTPT,APTT- HMWKX

PT

TT*DIC-FDP-D-dimer-FibrinmonomerAPTTAPTT

、PT

、TTPLC↓

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIIPT*DICAPTTAPTT、PT、T試劑標(biāo)準(zhǔn)化及質(zhì)控

WHO和ICSH的血栓與止血委員會(huì)制定標(biāo)準(zhǔn)和提供試劑以達(dá)到全國、全球標(biāo)準(zhǔn)化，保證結(jié)果準(zhǔn)確。采血：雙注射器，針頭(21G1.5，20G1.5)，清潔塑料試管或硅管。分離與儲(chǔ)存血漿：溫度與時(shí)間影響凝血因子活性，<4h測定或-800C

標(biāo)本質(zhì)量：溶血，高血脂，黃疸，未服抗凝藥物

62試劑標(biāo)準(zhǔn)化及質(zhì)控62試劑

適當(dāng)?shù)目鼓齽?/p>

ICSH推薦3.2%(0.109mol/L)枸櫞酸草酸鹽和肝素僅用于血小板試驗(yàn)抗凝劑比例血細(xì)胞比容(HCT)：引起血漿與抗凝劑比例的變,>55%,<25%時(shí)：抗凝劑用量=0.00185X全血量(ml)X(1-Hct)

誘導(dǎo)劑的選擇凝血活酶：ISI值越接近1，其敏感性越高)63試劑

適當(dāng)?shù)目鼓齽?3病例9、抗凝劑比例引起的凝血異?；颊撸L(fēng)心病擬行換瓣手術(shù)前凝血檢查異常請(qǐng)血液科會(huì)診既往：無出血史，家族史陰性查體：風(fēng)心病面容，口唇紫紺，無貧血，無出血，二尖瓣聽診區(qū)可聞DM/III實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX均正常

RBCHg20g/L,血細(xì)胞比容(HCT)糾正試驗(yàn)：1:1;1:2;1:3;1:4枸櫞酸鈉抗凝

APTT120”；８０：，６０‘．４０“診斷：抗凝劑比例不符引起的“凝血異常”處理：無特殊，手術(shù)順利無出血．

64病例9、抗凝劑比例引起的凝血異常患者，女，風(fēng)心病擬行換瓣手術(shù)出血性疾病的診斷(1)PT APTT–NPLT–N出血嚴(yán)重FVII缺乏

不出血輕型FVII缺乏口服抗凝藥VK缺乏PT–ProthrombintimeAPTT–ActivatedpartialthromboplastintimePLT–Plateletcount65出血性疾病的診斷(1)PT 出血性疾病的診斷(2)PT–NAPTT–PLT–N出血不出血FXII,HK/PK缺乏狼瘡抗凝物肝素嚴(yán)重FXI缺乏輕中度血友病A/BUnprovoked輕型VWDMajor重型血友病A/B重型(type3)VWD獲得性VIII抑制物獲得性VWD66出血性疾病的診斷(2)PT–N出血性疾病的診斷(3)PT–APTT–PLT–N

出血無纖維蛋白原血癥FactorII,VorX嚴(yán)重缺乏FV&VIII聯(lián)合缺乏VK依賴凝血因子缺乏獲得性FII或V抑制物獲得性FX缺乏(淀粉樣變)不出血低纖維蛋白原血癥輕度FII,V,X缺乏67出血性疾病的診斷(3)PT–出血性疾病的診斷(4)PT–APTT–PLT–出血或不出血DIC肝臟病Lupus抗凝物68出血性疾病的診斷(4)PT–出血謝謝大家！歡迎指教！69謝謝大家！69

出血性疾病的診斷思路

安徽省立醫(yī)院

江潔龍70

出血性疾病的診斷思路MackmanN.BloodDisMolec36:104,2006MechanismsofthrombusformationFactorVII71MackmanN.BloodDisMolec36:

出血性疾病-

基因突變/獲得性因素引起凝血因子/血小板質(zhì)或量異常.

72

出血性疾病-

基因突變/獲得遺傳性出血性疾病特點(diǎn)與危害性

終身性

致殘性

遺傳性終生替代治療家庭與社會(huì)沉重負(fù)擔(dān)防治具有重要社會(huì)意義73遺傳性出血性疾病終身性致殘性遺傳性4WorldHemophiliaDay2010,April17TheManyFacesofBleedingDisorders–UnitedtoAchieveTreatmentforAll”

74WorldHemophiliaDay2010,Ap首次報(bào)告的罕見出血性疾病Disorder Year AuthorGlanzmannthrombasthenia 1918 GlanzmannFactorVdeficiency 1947 OwrenFactorVIIdeficiency 1951 AlexanderFactorXIdeficiency 1953 RosenthalCombinedFVandFVIIIdeficiency1954 OeriFactorXdeficiency 1956/7Telfer/HougieFactorXIIIdeficiency 1960 DuckertProthrombindeficiency 1962(1947) Quick75首次報(bào)告的罕見出血性疾病Disorder Year

遺傳性出血性疾病

（安徽省立醫(yī)院，2010，05）

HA/HB910FXIDeficiency3FgDeficiency3FVIIDeficiency1FXIIIDeficiency2FXIIDeficiency2FVDeficiency2FXDeficiency1VWD40GT3AquiredHA1576

遺傳性出血性疾病

（安徽省立醫(yī)院，201

非血液科出血性疾病

骨科-血友病(骨關(guān)節(jié)病變)，最易誤診普外科-血友病，血管性血友病，F(xiàn)XIII缺乏(傷口不愈合),VK因子缺乏(肝膽疾病)?？谇豢?血友病，F(xiàn)I缺乏，F(xiàn)V因子缺乏泌尿外科-血友病，F(xiàn)I缺乏,FVII缺乏。婦產(chǎn)科-VWD，血小板無力癥77

非血液科出血性疾病

一、出血性疾病的分類

血管壁功能異常遺傳性（毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、家族、單純性）獲得性（過敏性紫癜、血管炎、免疫性）數(shù)量遺傳性、獲得性Aa、巨核、免疫性、ITP、DIC

血小板異常數(shù)量（ET，CML）功能異常（GT、BS、顆粒性）凝血功能障礙遺傳性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）獲得性（VK缺乏，肝臟病，DIC、藥物）病理性抗凝物質(zhì)凝血因子抑制物肝素樣抗凝物質(zhì)；狼瘡樣抗凝物纖溶亢進(jìn)遺傳性t-PA/u-PA↑抗纖溶酶

獲得（DIC，血栓癥）一、出血性疾病的分類（一）血管壁異常1、先天性或遺傳性遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；家族性單純性紫癜；先天性結(jié)締組織病2、獲得性感染:如敗血癥；

過敏:如過敏性紫癜；化學(xué)物質(zhì)及藥物:如藥物性紫癜；營養(yǎng)不良:如VitC及PP缺乏癥；代謝及內(nèi)分泌障礙:如糖尿病，Cushing??；其他:如結(jié)締組織病，動(dòng)脈硬化，機(jī)械性紫癜，體位性紫癜等79（一）血管壁異常10（二）血小板數(shù)量異常1、血小板數(shù)量異常（1）血小板減少①生成減少：如再生障礙性貧血、白血病、放化療后骨髓抑制；②破壞過多：多與免疫有關(guān)，如原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)；③消耗過度：如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)；④分布異常：如脾功能亢進(jìn)等（2）血小板增多原發(fā)性：原發(fā)性出血性血小板增多癥繼發(fā)性：如切脾后等80（二）血小板數(shù)量異常1、血小板數(shù)量異常11

血小板結(jié)構(gòu)與功能81血小板結(jié)構(gòu)與功能12血小板功能缺陷黏附異常巨大血小板綜合征GP1b-FX

血管性血友?。╲WD）

vWF量、質(zhì)異常血小板型vWDGPIIb-FIX自發(fā)結(jié)合vWF聚集異常

血小板無力癥

GPIIb-IIIa缺乏釋放異常（顆粒異常）灰色血小板綜合癥粒儲(chǔ)存異常或成分缺乏儲(chǔ)存池病

、致密體顆粒缺乏受體與信號(hào)傳遞異常環(huán)氧化酶缺乏癥環(huán)氧化酶缺乏合成酶缺乏癥合成酶缺乏信號(hào)傳導(dǎo)缺陷癥花生四烯酸不能動(dòng)員

82血小板功能缺陷黏附異常13CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide1083CoagulationCascadeM-CPoon,（三）凝血異常1、先天性或遺傳性（1）血友病A、B及遺傳性FⅪ缺乏癥（2）遺傳性凝血酶原、FⅤ、Ⅶ、Ⅹ缺乏癥，遺傳性纖維蛋白原缺乏及減少癥，遺傳性FⅩIII缺乏及減少癥2、獲得性（1）肝病性凝血障礙（2）VitK缺乏癥（3）尿毒癥性凝血障礙等84（三）凝血異常1、先天性或遺傳性15（四）抗凝及纖維蛋白溶解異常主要為獲得性疾病肝素使用過量香豆素類藥物過量及敵鼠鈉中毒抗因子Ⅷ、Ⅸ抗體形成蛇咬傷、水蛭咬傷溶栓藥物過量遺傳性t-PA/u-PA↑抗纖溶酶85（四）抗凝及纖維蛋白溶解異常主要為獲得性疾病16（五）復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性血管性血友病(vWD)獲得性彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)86（五）復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性17

二．出血性疾病的診斷與分析

病史+體征+實(shí)驗(yàn)室檢測87

二．出血性疾病的診斷與分析

病史+體征+實(shí)驗(yàn)

（一）病史出血史（出血年齡、部位）誘因（自發(fā)、創(chuàng)傷、手術(shù)）手術(shù)史（出血、傷口愈合）流產(chǎn)史（習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎）藥物史（阿司匹林、肝素、華發(fā)林、鼠藥）家族史（出血史、近親結(jié)婚）相關(guān)病史（肝、腎臟?。?8（一）病史19

（二）臨床表現(xiàn)

出血部位：皮膚、黏膜、肌肉、關(guān)節(jié)、內(nèi)臟特點(diǎn)：出血點(diǎn)、紫斑、血腫相關(guān)并發(fā)癥：關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮89

常見出血性疾病的臨床鑒別

血管性血小板凝血障礙性別女性多見女性多見多為男性家族史較少見罕見多見紫癜常見

多見罕見大片瘀斑罕見多見可見血腫罕見可見常見關(guān)節(jié)罕見多見多見內(nèi)臟偶見常見常見眼底罕見常見少見月經(jīng)少見多見少見手術(shù)外傷少見可見多見90常見出血性疾病的臨床鑒別

血管性1.表型診斷（篩選、定性、定量）2.分型（HA/HB）3.嚴(yán)重程度（輕、中、重）家系分析（檢出攜帶者；高危胎兒產(chǎn)前診斷）基因診斷(直接、間接）

（三）實(shí)驗(yàn)室檢查1.表型診斷（篩選、定性、定量）（三）

建立完善的檢測體系

出血性疾病患者家系調(diào)查直接基因診斷臨床表型診斷篩查凝血象血小板確定攜帶者核酸測序LD-PCR(1/22內(nèi)含子倒位）遺傳學(xué)控制確定突變基因早期治療確診凝血因子檢測92

建立完善的檢測體系

出血性疾病患者家系

多重及長距離(LD-PCR)

＋核酸測序費(fèi)時(shí),昂貴,儀器FⅧ內(nèi)含子1及22倒位技術(shù)比較

快速,準(zhǔn)確,易操作,無污染

SouternBlot

同位素,費(fèi)時(shí),復(fù)雜93

多重及長距離(LD-PCR)＋（三）實(shí)驗(yàn)室檢查迅速、準(zhǔn)確、實(shí)用、覆蓋大部分出血原因1、篩選試驗(yàn)（1）血小板計(jì)數(shù)

（2）出血時(shí)間（BT）（3）

凝血酶原時(shí)間（PT）)-組織因子途徑

（4）

激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）-內(nèi)源凝血途徑

（5）

凝血酶時(shí)間（TT）（6）

纖維蛋白原（Fg）

94（三）實(shí)驗(yàn)室檢查迅速、準(zhǔn)確、實(shí)用、覆蓋大部分出血原因25

（2）出血時(shí)間（BT）

指刺破皮膚自然出血到自然止血的時(shí)間。反映血管壁，BPC功能。

傳統(tǒng)BT已不能滿足臨床需要：Duck法：缺乏準(zhǔn)確性，應(yīng)淘汰。IVY法：敏感但難以標(biāo)準(zhǔn)化

出血時(shí)間測定器法(1969)：較敏感和準(zhǔn)確95

（2）出血時(shí)間（BT）26

第7屆全國血栓與止血會(huì)議(關(guān)于出血時(shí)間和凝血時(shí)間的建議)

BT不能廢除，對(duì)評(píng)價(jià)血管及BPC功能有一定價(jià)值，

對(duì)于預(yù)測手術(shù)過程出血并無幫助，建議不再作為術(shù)前常規(guī)，對(duì)如下疾病有診斷價(jià)值：

VWD;血小板功能異常;低(無)FI血癥;遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥;抗血小板藥物等。96第7屆全國血栓與止血會(huì)議27

血小板減少（假性vs真性）骨髓檢查鑒別：生成破壞（免疫；非免疫性）

PTAPTTPT、APTT、TT-NPLC-HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIITT

血小板減少（假性vs真性）PTAPTTPT、APT

（3）凝血時(shí)間(CT)

離體血液與異物表面接觸，到血液自然凝固所需的時(shí)間，反映內(nèi)源凝血系統(tǒng)整個(gè)凝血過程。玻片法：粗糙，敏感性差,僅測出FVIII<0.15%，趨于淘汰。試管法：只能測出FVIII<2%和FIX<4%,建議保留，但不用于血友病診斷和肝素的檢測。

KPTT法：敏感，快速，建議代替其它CT。98

（3）凝血時(shí)間(CT)

離體（1）血管壁異常：毛細(xì)血管鏡、vWF、ET-1（2）血小板異常：形態(tài)、功能、PF3、PAIg、TXB2等（3）凝血異常：凝血活酶生成：FⅤ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ

凝血酶生成：FⅡ、F1+2

纖維蛋白原；Ⅰ（4）抗凝異常：AT、PC、FⅧ:C抗體（5）纖溶異常：3P、FDP、D-D、t-PA等（6）特殊檢查2、確診試驗(yàn)99（1）血管壁異常：毛細(xì)血管鏡、vWF、ET-12、確診試驗(yàn)3

一期止血（毛細(xì)血管-血小板功能缺陷）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)

PBC↓-骨髓生成障礙：AA，白血病，化療后骨髓抑制消耗↑：DIC，TTP，HUS

破壞↑：ITPPBC↑-骨髓增生性疾病(原發(fā)，繼發(fā))PBC計(jì)數(shù)正常+BT-功能障礙：聚集試驗(yàn):ADP，膠原，AA誘導(dǎo)無反應(yīng)-確診血小板無力癥GPIIb/IIIa

無I血癥I測定

Ristocetin誘導(dǎo)無反應(yīng)-VWDVWF測定

BSSIb/X/VBPC正常+BT正常-血管性紫癜100

一期止血（毛細(xì)血管-血小板功能缺陷）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)

出血時(shí)間測定

減少正常外周血涂片血小板形態(tài)增大輕度增大/正常

骨髓檢查巨核細(xì)胞

減少增多伴成熟障礙先天性無巨核ITP細(xì)胞性再障脾亢骨髓衰竭延長

血小板聚集試驗(yàn)GTvWDvWF:Ag多聚體分析瑞氏托霉素輔因子試驗(yàn)二項(xiàng)聚集波缺如服用阿斯匹林血小板釋放障礙無纖維蛋白血癥

初期止血障礙的實(shí)驗(yàn)診斷101血小板計(jì)數(shù)

病例1、血小板無力癥患者，男，17歲，自幼反復(fù)鼻出血、牙齦出血，黑便2天。父母近親結(jié)婚，家族中無類似病史。查體：重度貧血貌，皮膚可見陳舊淤班,余正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：BPC84X109，血小板形態(tài)正常

BT12’，PT12.3”，KPTT35”，vWF105%ADP誘導(dǎo)不聚集,Ristocetin誘導(dǎo)聚集正常，GPIIb/IIIa（CD41）13%，平均熒光強(qiáng)度1.32，診斷：GT，IDA治療：輸注血小板102病例1、血小板無力癥患者，男，17歲，自幼1033410435CoagulationCascadeM-CPoon,MDSlide10105CoagulationCascadeM-CPoon,

二期止血（凝血功能）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)

APTT↑+PT(-)：HA、HB、FXI缺乏、抗體，

DIC、肝臟病(IX，XI)、抗凝劑、VWDFVIII、FIX、FXI、VWF、抗體測定PT↑+APTT(-)：FVII、FV、FX缺乏、抗體，肝臟病、DIC、抗凝劑、溶栓治療

FVII、FV、FX、FVII、抗體測定APTT↑+PT↑：共同途徑(FX、V、II、I)：肝臟病、DIC、VK缺乏、內(nèi)外凝血系統(tǒng)凝血因子、纖溶亢進(jìn)PT+APTT均正常：FXIII缺乏106

二期止血（凝血功能）結(jié)果判斷與確診試驗(yàn)

A部分凝血活酶時(shí)間（APTT）凝血酶原時(shí)間（PT）APTT延長PT延長APTT，PT延長FVIII，F(xiàn)IX，F(xiàn)XI測定

FVIIIFIX正常

HAHBFXI缺乏

FVII測定FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X纖維蛋白原缺乏凝血酶時(shí)間正常異常FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X

纖維蛋白原測定正常異常異常纖維蛋白原血癥低纖維蛋白原血癥

先天性凝血異常的實(shí)驗(yàn)診斷107部分凝血活酶時(shí)間（APTT）APTT延長

PT

TTAPTTPT-APTT,TT,PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII

FVII、FV、FX缺乏抗體，肝臟病DIC

抗凝治療PTAPTTPT- HMWKXIIPKXIIX

PT糾正試驗(yàn)

待測血漿+

正常血漿 吸附血漿 診斷

糾正 不能糾正X不能糾正

糾正 V不能糾正

部分糾正IIPT糾正試驗(yàn)待測血漿+糾正

病例2、遺傳性FVII缺乏癥

男，23歲，血尿一個(gè)月于1991.11.20,入我院泌尿外科,請(qǐng)血液科會(huì)診.追問病史，患者出牙，拔牙時(shí)多次發(fā)生牙齦滲血，勞累后關(guān)節(jié)腫痛。家族史：無類似癥狀患者。其父母為近親結(jié)婚。查體：中度貧血貌，皮膚粘膜無出血點(diǎn)及紫癜。實(shí)驗(yàn)室：Hg90g/L，BPC100X109，尿WBC少許，RBC#，腎功能正常。

PT↑，F(xiàn)VII:C0.1其母親、二弟、二妹、表弟無出血，F(xiàn)VII為0.40；0.15；0.27；0.35，診斷：遺傳性FVII缺乏癥家系。治療：PCC及血漿第二天血尿消失。110病例2、遺傳性FVII缺乏癥

男，23歲，血尿一11142APTT-PT,TT,PLC-N

內(nèi)源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏）抑制物（抗體）vWD抗凝劑（肝素）DIC、肝臟病

PT

TTAPTTHMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIIIAPTT- 內(nèi)源性凝血因子缺乏（HA、HB、FXI缺乏

APTT混合試驗(yàn)

待測血漿+正常血漿 吸附血漿 診斷

不能糾正 糾正 VIII糾正

不能糾正 IX糾正

糾正 XI、XIIAPTT混合試驗(yàn) 待測血漿病例3、血友病A（輕型）患者，男，8歲，拔牙后牙齦出血12小時(shí)既往：無出血史，家族史陰性查體：無貧血，皮膚粘膜無出血點(diǎn)及瘀斑，關(guān)節(jié)無畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、出血時(shí)間、PT、TT、Fg均正常

APTT42”、vWF100%FVIII:C25%診斷：血友病A(輕型）治療：DDAVP+止血芳酸114病例3、血友病A（輕型）患者，男，8歲，拔牙后

APTT↑+無癥狀患者抑制物–狼瘡抗凝物FXII缺乏輕度先天性內(nèi)源性凝血因子缺乏APTT↑+無癥狀患者抑制物–狼瘡抗凝物病例4、遺傳性FXII缺乏癥患者，女，25歲，妊39周，擬行破腹產(chǎn)，術(shù)前凝血異常請(qǐng)血液科會(huì)診。既往：無出血史。家族史陰性。父母近親結(jié)婚。查體：無貧血，無出血。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX/FXI均正常

FXII:C1%診斷：FXII缺乏癥處理：無特殊，產(chǎn)后無出血116病例4、遺傳性FXII缺乏癥47病例5、原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死

(中華耳鼻咽喉雜志2001,36(2):93)女,30歲.妊20周伴雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,疼痛,發(fā)黑6天入院.既往史:一年前妊20周時(shí)有類似癥狀,胎死后,皮膚發(fā)黑加劇.

妊6一女,2次死胎,三次一自然流產(chǎn).查體:雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,皮膚發(fā)黑,有滲液.實(shí)驗(yàn)室:Hg105g/L,BPC55X109/L,KPTT80”,FVIII:C98%,

LA(+),ACA-Ig(+),ANA(-),病理學(xué):變性壞死診斷:原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死.治療:DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10萬U/d);

丹參注射液;低右.療效:1周后伴雙側(cè)耳廓和面頰紅腫,疼痛,消退,結(jié)痂.2個(gè)月后結(jié)痂脫落.LA與ACA仍陽性.117病例5、原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死

(中華耳

病例5、原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征

118病例5、原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征

49

PT

TTAPTTPT

、APTT

、

TT

PLC-N

HMWKXIIPKXIIXVIIIVII

X

VIII*低/異常纖維蛋白原血癥*肝素*肝臟病*纖溶亢進(jìn)PTAPTTPT、APTT、TT病例6、遺傳性纖維蛋白缺乏癥先證者，24歲，男性，自幼反復(fù)肌肉血腫，血尿。父母系近親結(jié)婚。查體：無貧血，皮膚黏膜無出血點(diǎn)與淤斑實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板正常PT↑

APTT↑TT↑Fg↓

診斷：遺傳性Fg缺乏癥治療：冷沉淀物、Fg。120病例6、遺傳性纖維蛋