針灸臨床試驗(yàn)設(shè)計與質(zhì)量控制課件

針灸臨床試驗(yàn)設(shè)計與質(zhì)量控制

提綱一針灸臨床試驗(yàn)的定義和分類二針灸臨床試驗(yàn)（RCT）的設(shè)計三針灸臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制四針灸臨床試驗(yàn)中的幾個關(guān)鍵問題一、針灸臨床試驗(yàn)的定義和分類(一)針灸臨床試驗(yàn)的定義以人體為對象的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過治療活動對針灸療法進(jìn)行評價，評價其臨床療效和安全性。-----------------（《針灸臨床研究方法指南》，1995）二、針灸臨床試驗(yàn)（RCT）的設(shè)計（一）研究的類型1、效力研究（efficacyresearch）指干預(yù)措施在理想條件下能達(dá)到的最大期望作用。效力強(qiáng)調(diào)的是給予治療措施最優(yōu)實(shí)施條件，盡量保證受試者依從性。舉例1：試驗(yàn)對象：49例膝骨關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u估低水平激光治療用于膝關(guān)節(jié)周圍穴位配合鍛煉對膝關(guān)節(jié)炎患者的效力試驗(yàn)設(shè)計：隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)分組：激光針刺組：n=26安慰激光針刺組：n=23Efficacyoflow-levellasertherapyappliedatacupuncturepointsinkneeosteoarthritis：arandomiseddouble-blindcomparativetrial.Physiotherapy，2013舉例2 實(shí)驗(yàn)對象：100例慢性頭暈患者實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u估針刺治療慢性頭暈患者的效力和安全性試驗(yàn)設(shè)計：隨機(jī)單盲對照試驗(yàn)分組：針刺組：n=50假針刺組：n=50非穴淺刺Efficacyandsafetyofacupunctureforchronicdizziness：studyprotocolforarandomizedcontroledtrial.Trials，2013.2.效果研究指干預(yù)措施在實(shí)際真實(shí)條件下能達(dá)到的作用大小。效果是效力和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件、水平的綜合結(jié)果。強(qiáng)調(diào)的是與現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境相似，納入標(biāo)準(zhǔn)相對寬松，干預(yù)方法靈活。舉例2試驗(yàn)對象：150例慢性疲勞綜合征患者和特發(fā)性慢性疲勞患者試驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^比較體針、Sa-am針刺和常規(guī)護(hù)理分析針刺治療慢性疲勞癥狀的效果和安全性試驗(yàn)設(shè)計：多中心隨機(jī)對照、開發(fā)性實(shí)驗(yàn)分組：所有組別患者允許使用其他形式的治療，包括針刺、艾灸、中藥、物理治療、常規(guī)藥物、非處方藥、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、運(yùn)動療法。Anopen-labelstudyofeffectsofacupunctureonchronicfatiguesyndromeandidiopathicchronicfatigue：studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial.trials，2013.特點(diǎn) 研究對象由嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)；一以驗(yàn)證藥物/干預(yù)措施的療效和副作用為目的；一般采用安慰劑作對照；舉例2試驗(yàn)對象：428例輕度原發(fā)性高血壓患者試驗(yàn)?zāi)康模涸u估針刺治療輕度原發(fā)性高血壓的效力試驗(yàn)設(shè)計：多中心、開放性、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)分組：

循經(jīng)取穴組

非循經(jīng)取穴組

非經(jīng)非穴組

等待治療組Acupuntureforpatientswithmildhypertension：studyprotocolofanopen-labelmulticenterrandomizedcontrolledtrial.Trials，2013.實(shí)效性研究測量效果，在常規(guī)臨床實(shí)踐環(huán)境中測量干預(yù)措施的實(shí)際效果，主要觀察臨床干預(yù)措施或方案之間的總體效應(yīng)差異，以期最好地反映治療方法在實(shí)際應(yīng)用中可能出現(xiàn)的臨床反應(yīng)。特點(diǎn)研究環(huán)境接近臨床實(shí)際情況，研究對象的納入相當(dāng)寬松；試驗(yàn)中，對患者使用的輔助治療限制不如解釋性試驗(yàn)嚴(yán)格，一般允許；一般以探討藥物/干預(yù)措施的臨床使用效果（療效和依從性）為目的；常采用當(dāng)前最佳的治療措施作為對照.舉例1：試驗(yàn)對象：160例無先兆偏頭痛患者試驗(yàn)?zāi)康模涸u估真針刺對無先兆偏頭痛的效果（與標(biāo)準(zhǔn)模擬針刺、精確模擬針刺和無治療對照）試驗(yàn)設(shè)計：前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)分組：TA組：穴位辯證針刺+利扎曲坦RMA組：辯證選穴，不刺入+利扎曲坦SMA組：標(biāo)準(zhǔn)穴位刺激+利扎曲坦R組：無預(yù)防性針刺治療，只服用利扎曲坦緩解疼痛Traditionalacupunctureinmigraine：acontrolledrandomizedstudy.Headache.舉例2：試驗(yàn)對象：233例腸易激綜合征患者試驗(yàn)?zāi)康模涸u估針刺作為常規(guī)治療的輔助治療對IBS患者的效果試驗(yàn)設(shè)計：雙臂實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)分組：

治療組（n=116）：個體化針刺治療+常規(guī)治療

對照組（n=117）：常規(guī)治療MacPhersonHetal..BMCGastroenterol，2012.診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)必須采用金標(biāo)準(zhǔn)，即學(xué)術(shù)界公認(rèn)的，能相對正確區(qū)分研究對象患病與否的最佳診斷方法，以保證研究質(zhì)量及其真實(shí)性的基礎(chǔ)。國際標(biāo)準(zhǔn)-全國標(biāo)準(zhǔn)-權(quán)威性的教科書標(biāo)準(zhǔn)-全國性專業(yè)學(xué)術(shù)組織標(biāo)準(zhǔn)；金標(biāo)準(zhǔn)診斷法診斷金標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)疾病后病證有特異性的診斷方法，如解剖、病理或醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究肯定的臨床診斷。例如：腫瘤（病理學(xué)）、腦血管疾?。^顱影像學(xué)）3、納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究的目的相符合疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、征候診斷標(biāo)準(zhǔn)性別、年齡范圍病程、病型、病情納入前病人相關(guān)的病史和治療情況病人簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)為保證結(jié)果的準(zhǔn)確，一般將有并發(fā)癥、病情復(fù)雜、病情太重或太輕者作為排除對象；制訂排除標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮以下因素：年齡

合并癥

女性特殊生理期或生育愿望

病因、證型、病期、病情程度、病程

既往病史、過敏史、治療史、家庭史

鑒別診斷4.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡在35歲以下及80歲以上；（2）孕婦及哺乳期婦女、近半年有生育要求者；（3）合并心血管、消化、泌尿系、呼吸、血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病臨床未能有效控制病情者；（4）合并精神障礙者；（5）有出血、過敏體質(zhì)者；（6）患者合并急性冠脈綜合癥（包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛）、嚴(yán)重心律失常（嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速、影響血流動力學(xué)的室上性心動過速、頻發(fā)早搏特別是室性早搏）、房顫、原發(fā)性心肌病、瓣膜性心肌病；

（7）患者的高血壓、糖尿病臨床治療未達(dá)標(biāo)者；（8）在過去3個月內(nèi)因心血管疾病曾接受針灸治療；（9）正在參加其他臨床試驗(yàn)者。5、導(dǎo)入期（run-inperiod）的設(shè)立導(dǎo)入期：開始藥物治療或治療措施前，受試者停用研究中不允許的藥物或治療措施，或服用安慰劑一段時間。導(dǎo)入期設(shè)立的時間長短：一般根據(jù)特定疾病、藥物半衰期、考察指標(biāo)的目標(biāo)時間、受試者安全性等方面綜合考慮。導(dǎo)入期設(shè)立的意義：進(jìn)一步考慮受試者的入組資格，以明確其診斷及是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)；考察受試者臨床癥狀的基線水平（baseline），觀察其病情的穩(wěn)定性，以備觀察臨床研究中相關(guān)指標(biāo)的變化情況；HaakeM,etal.ArchInternMed,2007.舉例2：導(dǎo)入期3周，以觀察IBS患者對假針刺的應(yīng)答情況，同時讓患者體驗(yàn)針刺數(shù)量和針灸師的關(guān)注情況，以為隨機(jī)分配時切換到真針刺做準(zhǔn)備。LemboAJetal.AmJGastroenterol,2009.（三）對照組的設(shè)計1.按臨床研究設(shè)計方案的分類設(shè)置對照同期隨機(jī)對照前后對照/交叉對照配對對照非隨機(jī)對照歷史對照按照干預(yù)措施的性質(zhì)設(shè)置對照安慰劑對照：非經(jīng)非穴空白對照：等待治療有效對照/陽性對照：西藥對照/常規(guī)治療（1）安慰劑對照-非經(jīng)非穴的選擇真穴旁開（穴位旁開3mm）或兩經(jīng)之間（2經(jīng)中點(diǎn)）；遠(yuǎn)端取穴，相對固定；

以上選取方式均需考慮非穴所在位置的神經(jīng)節(jié)段、注意避開血管和神經(jīng)。取法一：經(jīng)穴旁開及兩經(jīng)之間取非穴梁教授團(tuán)隊的研究表明，在針刺偏頭痛的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與真穴旁開取法比較，遠(yuǎn)端取非穴與真穴的療效差異更顯著。LiY,etal.Headache，2009.遠(yuǎn)端取穴：Acupunctureformigraineprophylaxis：arandomizedcontrolledtrial.CMAJ，2012.Randomisedclinicaltrial：anassessmentofacupunctureonspecificmeridianorspecificacupointvsshamacupuncturefortreatingFD.AlimentPharmacolTher,2012.遠(yuǎn)端取穴MacklinEA.Hypertension,2006.經(jīng)穴旁開：

Theshampointswerechosenbythefollowing4rules:(1)Acupointsthatwerede?nedasunrelatedtoheadachebasedonavastamountofTCMreferencebooks.(2)Inordertoavoidpossibletherapeuticeffectsfromacupuncture,30acupointsinthevicinityofelbowandkneejointswereselectedwhiletheacupointsinthehead,hands,feet,andtrunkwereexcluded.Theactualshampointswerelocated3mmapartfromtheseselectedacupoints.(3)The30shampointsinthevicinityofelbowandkneejointswererandomlyassignedto5subgroups:B,C,D,E,andF,andwererecordedinpredeterminedcomputer-maderandomizationsealedenvelopes.Eachsubgrouphas2pointsonthearmsand3pointsonthelegs.Thepatientsinthecontrolgroupwereassignedinto1ofthese5sub-groups.(4)Thenumberofshampointsinthecontrolgroupwasidenticaltothatintheacupuncturegroup.Allpointswerepuncturedperpendicularlywithlifting,thrusting,andtwirlingtoobtainDeQi.ThedetailsoftheshampointsinthecontrolgroupwerethesameasinZhangetal.(2009)[38].Forthisstudy,boththe?unarizine(productionNo.070319716)andtheplacebomedication(productionNo.07052934)wereproducedbyXi’anJansse

PharmaceuticalLTD,Xian,China,5mgpercapsule.WangLP,etal.pain，2011經(jīng)穴旁開：FlachskampfFA,etal.Circulation,2007Shamacupunctureneedlingpointsneedledbilaterallywereasfollows:Pl1,dorsolateralforearmbetweentraditionalacupuncturepointsSI7and8onthesmallintestinemeridian;Pl2,lateralthighbetweenacupuncturepointsGb32and31onthegallbladdermeridian;andPl3,laterallowerlimbbetweenacupuncturepointsGb34and35onthegallbladdermeridian綜合運(yùn)用2種非穴方案BrinkhausB,etal.AnnInternMed,2013.非經(jīng)非穴的操作方法非穴淺刺：不要求針刺手法，盡量避免得氣MelchartD,etal.Acupunctureinpatientswithtension-typeheadache：randomisedcontrolledtrial.BMJ,2005.WittC,etal.acupunctureinpatientswithosteoarthritisoftheknee：arandomisedtrial.Lancet,2005.HaakeM,etal.GermanAcupunctureTrials（GERAC）forChronicLowBackPain：Randomized,Multicenter,Blinded,Parallel-GroupTrialWith3Groups.LiY,etal.Acupunctureformigraineprophylaxis:arandomizedcontrolledtrial.CMAJ,2012.非穴假刺SchneiderA,etal.Gut,2006.KristenAV,etal.Heart,2010.WhiteP,etal.Pain,2012.有針刺經(jīng)驗(yàn)的中國患者使用“streiberger”假針仍然可行的。Validityofthe“streiberger”needleinachinesepopulationwithacupuncture:arandomized,single-blinded,andcrossoverpilotstudy.eCAM,2013.非穴電刺激，無電流YeungWF,etal.Electroacupucntureforprimaryinsomnia：arandomizedcontrolledtrial.Sleep,2009.（Streitbergerdevice）Ahsins,etal.Clinicalandendocrinologicalchangesafterelectro-acupuncturetreatmentinpatientswithosteoarthritisoftheknee.Pain,2009.（遠(yuǎn)端取非穴）LuW,etal.TheFeasibilityandEffectsofAcupunctureonQualityofLifeScoresDuringChemotherapyinovarianCancer：ResultsfromaPilot,RandomizedSham-ControlledTrial.MedAcupunct,2012.(經(jīng)穴旁開取非穴)（2）空白對照/等待治療含義：是指對照組未施加任何處理或干預(yù)，又稱無治療并行對照。設(shè)立意義：

保證對照組能夠保持其固有的自然特性，可清楚地看出處理因素的作用；

對于排除自發(fā)傾向影響與確定不良反應(yīng)；使用情況分類不治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，可接受常規(guī)護(hù)理（飲食、運(yùn)動）等。等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何治療，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，但可在病情急劇不穩(wěn)定時使用急救（應(yīng)急）藥物，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，可接受常規(guī)護(hù)理（飲食、運(yùn)動）等VickersAJ,etal.BMJ,2004.等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何治療，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。

LiJ,etal.Trials,2013.

等待-治療：在試驗(yàn)觀察階段，不接受任何針刺相關(guān)治療，但可在病情急劇不穩(wěn)定時使用急救（應(yīng)急）藥物，觀察期結(jié)束后再給予相應(yīng)針刺治療。

LindeK,etal.JAMA,2005.（3）有效對照/陽性對照陽性對照：常采用已知有效藥物作為有效對照/陽性對照。陽性對對照藥物必須是公認(rèn)的安全有效的法定藥物。選擇原則：功能和主治上的可能性遵循最優(yōu)原則：使用的劑量、給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最佳方案。對照類型：平行對照或交叉對照根據(jù)試驗(yàn)的目的：優(yōu)效性試驗(yàn)/非劣性或等效性試驗(yàn)劑型可比性，或采用雙模擬的方法進(jìn)行雙盲設(shè)計舉例：試驗(yàn)對象：160例無兆性偏頭痛患者試驗(yàn)?zāi)康模横槾膛c氟桂利嗪對無先兆偏頭痛患者預(yù)防治療的效果比較試驗(yàn)分組：

針刺組：穴位針刺

藥物組：口服氟桂利嗪試驗(yàn)結(jié)論：針刺對預(yù)防偏頭痛發(fā)作是有效的。相對于氟桂利嗪，針刺在治療的最初幾個月表現(xiàn)出更好的效果和耐受的優(yōu)效性。AllaisG,etal.Headache,2002.(4)對照方式的聯(lián)合使用三臂試驗(yàn)：指在一個陽性藥物的臨床研究中，增加一個安慰劑對照組，從而形成同時使用安慰劑和陽性藥物的研究。

優(yōu)點(diǎn)：

在檢驗(yàn)陽性對照藥對照與安慰劑優(yōu)效性的基礎(chǔ)上，檢驗(yàn)試驗(yàn)藥相對于陽性對照藥的非劣效性。

這種設(shè)計不但保證了試驗(yàn)的靈敏度，即具有鑒別試驗(yàn)藥物是否真正有效的能力。三臂試驗(yàn)在針灸臨床研究中的應(yīng)用舉例：針刺對偏頭痛預(yù)防性效力的研究試驗(yàn)對象：960例偏頭痛患者試驗(yàn)設(shè)計：前瞻性多中心隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)試驗(yàn)分組：

真針刺組：半標(biāo)準(zhǔn)化治療

假針刺組：非穴淺刺

標(biāo)準(zhǔn)治療組：參考德國頭痛協(xié)會指南，選擇β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、鎮(zhèn)痛藥試驗(yàn)結(jié)論：3種治療方案間沒有差異。DienerHCetalLancetNerol,2006.舉例：針刺治療功能性消化不良的研究試驗(yàn)對象：712例FD患者試驗(yàn)設(shè)計：多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)試驗(yàn)分組：

胃經(jīng)特定穴組

胃經(jīng)非特定穴組

腧募配穴組

膽經(jīng)特定穴組

非經(jīng)非穴組

藥物組：口服伊托必利試驗(yàn)結(jié)論：胃經(jīng)特定穴對FD治療效果優(yōu)于其他針刺治療，也優(yōu)于伊托必利。MaT,etal.AlimentPharmacolTher,2012三臂試驗(yàn)的延伸應(yīng)用:真針刺組假針刺組/非經(jīng)非穴組等待治療/無治療組（四）盲法的分類和使用盲法：臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者均不知道試驗(yàn)對象所在的組，接受的是試驗(yàn)措施還是對照措施，這種試驗(yàn)方法稱為盲法試驗(yàn)。目的：為了避免臨床試驗(yàn)中研究者和受試者的測量性偏倚和主觀偏見，保證實(shí)事求是報告結(jié)果。（五）觀察指標(biāo)的選擇主要指標(biāo)和次要指標(biāo)主要指標(biāo)次要指標(biāo)舉例：針刺治療高血壓的RCTs主要指標(biāo)次要指標(biāo)FrankA.Circulation24h動態(tài)血壓監(jiān)測中的平均收縮壓和平均舒張壓水平日間和夜間平均收縮壓和舒張壓；自行車壓力測試中血壓峰值的下降水平MacklinEA.Hypertension，2006收縮壓變化水平舒張壓變化水平；降壓藥服藥量；QOLLiJ.Trials,201324h動態(tài)血壓監(jiān)測中的平均收縮壓和平均舒張壓水平動態(tài)脈壓，SF-36,針刺治療期期待效應(yīng)值，總體療效評價舉例：針刺治療偏頭痛的RCTs主要指標(biāo)次要指標(biāo)JAMA,2005頭痛天數(shù)的差值頭痛發(fā)作次數(shù)，頭痛天數(shù)，治療應(yīng)答比例，服藥天數(shù)LancetNeurol，2006頭痛天數(shù)的差值治療應(yīng)答比例，疼痛強(qiáng)度的變化，疼痛相關(guān)的損害和天數(shù)，SF-12,總體療效評價ClinJpain，2008頭痛發(fā)作頻率下降50%的比例頭痛天數(shù)，頭痛發(fā)作頻率下降40%的比例Pain，2011頭痛天數(shù)治療應(yīng)答率頭痛天數(shù)的變化，疼痛強(qiáng)度，SF-36,服用鎮(zhèn)痛藥人數(shù)，不良事件CMAJ,2012頭痛天數(shù)頭痛發(fā)作頻率，頭痛強(qiáng)度，MSQ2.復(fù)合指標(biāo)比如量表舉例：研究對象：IBS患者干預(yù)措施：真針刺組

假針刺組：假穴假針觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)：功能性消化疾病生活質(zhì)量問卷

次要指標(biāo)：各分量表（維度/領(lǐng)域）得分（如：日常活動指數(shù)、飲食、不適、疾病控制）schneiderA.Gut,2005.全局評價指標(biāo)全局評價指標(biāo)：是指將客觀指標(biāo)和研究者對受試者療效的總印象有機(jī)結(jié)合的綜合指標(biāo)，并且常常是有序等級指標(biāo)。若必須將全局評價指標(biāo)定義為主要指標(biāo)時，應(yīng)在試驗(yàn)方案中有明確判斷等級的依據(jù)和理由。舉例