細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡

第十五章細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡第一節(jié)細(xì)胞衰老一、細(xì)胞衰老的概念細(xì)胞在正常條件下發(fā)生的細(xì)胞的生理功能衰退和增殖能力減弱，以及細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變并趨向死亡的現(xiàn)象1.細(xì)胞衰老與機(jī)體衰老既有區(qū)別又有聯(lián)系2.機(jī)體內(nèi)各類細(xì)胞的壽命不同3.細(xì)胞在體外培養(yǎng)下的壽命Hayflick界限:體外培養(yǎng)的細(xì)胞具有增殖分裂的極限，動物細(xì)胞在體外可傳代次數(shù)與物種的壽命有關(guān)，細(xì)胞的分裂能力與個(gè)體年齡相關(guān)第一節(jié)細(xì)胞衰老群體倍增(PDs)20次后的年輕細(xì)胞群體倍增(PDs)50次后的較老細(xì)胞第一節(jié)細(xì)胞衰老二、細(xì)胞衰老的表現(xiàn)1.形態(tài)學(xué)改變：細(xì)胞組分形態(tài)變化核增大、染色深、核內(nèi)有包含物染色質(zhì)凝聚、固縮、碎裂、溶解質(zhì)膜粘度增加，流動性降低細(xì)胞質(zhì)色素聚集、空泡形成線粒體數(shù)目減少、體積增大、mtDNA突變或丟失高爾基體碎裂尼氏體消失包含物糖原減少、脂肪聚集（脂褐素沉積）核膜內(nèi)陷第一節(jié)細(xì)胞衰老2.細(xì)胞衰老過程中有生物大分子的改變：大分子改變DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄受抑制，個(gè)別基因異常激活。端粒丟失。氧化、斷裂、缺失、交聯(lián)，甲基化水平降級，mtDNA丟失RNAmRNA和tRNA含量降低蛋白質(zhì)含量下降，發(fā)生多種修飾，導(dǎo)致穩(wěn)定性、抗原性和可降解性下降。自由基使蛋白肽鍵斷裂，交聯(lián)變性。酶分子活性中心被氧化，金屬離子丟失。二級結(jié)構(gòu)、溶解度和等電點(diǎn)變化。失活。脂類不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或脂蛋白之間交聯(lián)，膜流動性降低。胞質(zhì)內(nèi)脂褐素沉積。第一節(jié)細(xì)胞衰老三、細(xì)胞衰老的學(xué)說與機(jī)制1.遺傳決定學(xué)說衰老是遺傳上的程序化過程，由基因組上控制生長發(fā)育和衰老的基因在特定時(shí)期內(nèi)有序開啟和關(guān)閉造成。2.自由基學(xué)說自由基：原子核外層軌道上具有不成對電子的分子或原子基團(tuán)。這是一類高度活化的分子，可以與細(xì)胞內(nèi)生物大分子發(fā)生反應(yīng)，造成細(xì)胞組分損傷。3.端粒鐘學(xué)說端粒：染色體末端的一種簡單串聯(lián)重復(fù)序列。分裂過程中，端粒逐漸變短，端粒酶則可以合成端粒序列。端粒長短、端粒酶活性與細(xì)胞壽命具有一定相關(guān)性。第一節(jié)細(xì)胞衰老4.細(xì)胞代謝廢物累積可引起細(xì)胞衰老細(xì)胞代謝產(chǎn)物無法及時(shí)排出胞外，也無法降解與消化，在胞內(nèi)堆積，影響正常生理功能。如脂褐質(zhì)和b淀粉樣蛋白堆積。5.基因轉(zhuǎn)錄或翻譯差錯(cuò)導(dǎo)致細(xì)胞衰老核酸蛋白質(zhì)分子合成發(fā)生差錯(cuò)并與日俱增，惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能降低，衰老死亡。6.其他學(xué)說神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)論、鈣調(diào)蛋白學(xué)說、微量元素學(xué)說等等第二節(jié)細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死：外來因子作用下，細(xì)胞生命活動被強(qiáng)行終止所致的病理性、被動性的死亡過程，發(fā)生在病理情況下。細(xì)胞凋亡：在特定信號誘導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)的死亡級聯(lián)反應(yīng)被觸發(fā)所致的生理性或病理性、主動性的死亡過程。病理和生理情況下都可發(fā)生。第二節(jié)細(xì)胞死亡一、細(xì)胞死亡的原因多種超過細(xì)胞可承受的強(qiáng)度或閾值的環(huán)境因子或機(jī)體的病理狀態(tài)。二、細(xì)胞死亡的特征和形式三、細(xì)胞自噬及意義降解細(xì)胞內(nèi)的長壽命蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，產(chǎn)生氨基酸以維持細(xì)胞在缺乏營養(yǎng)時(shí)的生存。通過產(chǎn)生自噬泡并與溶酶體結(jié)合而進(jìn)行。與生物體的發(fā)育、分化及對環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面較為關(guān)鍵，也參與了免疫應(yīng)答過程。細(xì)胞器形態(tài)變化細(xì)胞器形態(tài)變化核核膜破裂，DNA、蛋白質(zhì)等外泄微絨毛減少消失核仁溶解消失內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹線粒體腫脹、嵴斷裂或消失細(xì)胞體積變小或變大第二節(jié)細(xì)胞死亡2002年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了：布倫納（S.

Brenner）蘇爾斯頓（J.

E.

Sulston）霍維茨（H.

R.

Horvitz），他們在發(fā)育和程序性細(xì)胞死亡方面做出了開創(chuàng)性的工作第三節(jié)細(xì)胞凋亡一、細(xì)胞凋亡的概念與特征凋亡壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個(gè)散在細(xì)胞大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體破損細(xì)胞核固縮，DNA片段化彌漫性降解染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀線粒體自身吞噬腫脹細(xì)胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬無，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨噬細(xì)胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機(jī)降解，電泳圖譜呈彌散狀基因活動有基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控自吞噬常見缺少蛋白質(zhì)合成有無第三節(jié)細(xì)胞凋亡（一）細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)出特征性形態(tài)學(xué)變化1.細(xì)胞核：DNA斷裂，向和膜下或中央部異染色質(zhì)區(qū)聚集，形成新月狀、花瓣?duì)畹榷喾N形態(tài)。2.細(xì)胞質(zhì)：胞質(zhì)濃縮。膜性細(xì)胞器腫脹膨大，形成空泡。第三節(jié)細(xì)胞凋亡3.細(xì)胞膜：特化結(jié)構(gòu)消失，細(xì)胞膜起泡但保持完整性，磷脂酰絲氨酸外翻。4.凋亡小體的形成發(fā)芽起泡分隔機(jī)制自噬體形成機(jī)制第三節(jié)細(xì)胞凋亡（二）細(xì)胞凋亡時(shí)細(xì)胞生化改變的復(fù)雜性和多樣性1.DNA片段化：核小體連接處斷裂，電泳呈彌散性條帶2.細(xì)胞凋亡中的蛋白酶：多種蛋白酶級聯(lián)切割3.Ca2+,pH:鈣離子釋放，胞漿內(nèi)濃度升高。pH先上升再下降。4.線粒體：呼吸鏈?zhǔn)軗p，釋放細(xì)胞色素C，生成活性氧類物質(zhì)(ROS)，滲透轉(zhuǎn)變孔(PT)通透性增高。第三節(jié)細(xì)胞凋亡（三）失巢凋亡是又一種形式的細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)，為脫離原來生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的凋亡分化生長周期短，組織更新快的細(xì)胞中表現(xiàn)明顯可防止這些脫落的細(xì)胞種植并生長于其他不適宜的地方腫瘤細(xì)胞喪失此種功能，使其具有轉(zhuǎn)移特性第三節(jié)細(xì)胞凋亡二、細(xì)胞凋亡的影響因素（一）誘發(fā)因素1.生理性誘導(dǎo)因子：TNF及其配體，TGF-b，神經(jīng)遞質(zhì)，Ca2+，糖皮質(zhì)激素等2.損傷相關(guān)因子：熱休克，病毒感染，細(xì)菌毒素，原癌基因，抑癌基因，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，氧化劑，自由基，缺血，缺氧等3.疾病治療相關(guān)因子：化療，放療，生物治療，中藥治療等4.其他有某些細(xì)胞毒性的物質(zhì)：乙醇，氧化砷，b-淀粉樣肽等（二）抑制因素1.生理性抑制因子：抗凋亡基因，細(xì)胞外基質(zhì)，一些中性氨基酸，鋅及雌、雄激素等。2.病毒基因3.其他第三節(jié)細(xì)胞凋亡三、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制（一）細(xì)胞凋亡受多種基因調(diào)控1.ced基因家族ced-3,-4：激活線蟲細(xì)胞凋亡所必須，ced-3在人類細(xì)胞中對應(yīng)caspase家族蛋白，ced-4對應(yīng)人類Apaf-1ced-9：抑制線蟲細(xì)胞凋亡，對應(yīng)人類細(xì)胞中的bcl-2第三節(jié)細(xì)胞凋亡2.Bcl-2基因家族：廣泛存在于多種組織中，Bcl-2可抗凋亡，而一些家族其他成員則可促進(jìn)凋亡。3.ice基因：與ced-3高度同源，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡4.p53：抑癌基因，參與多種信號調(diào)控。野生型p53可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。5.Fas和FasL：受體與配體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞凋亡，參與免疫細(xì)胞毒機(jī)制，介導(dǎo)免疫豁免，參與清除活化的淋巴細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞6.c-myc：參與轉(zhuǎn)錄，有兩種翻譯產(chǎn)物，調(diào)控基因既有凋亡基因，也有抗凋亡基因第三節(jié)細(xì)胞凋亡（二）細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)通路DDDFADD前體Caspase-8Caspase-8DISC靶細(xì)胞CytCBcl-2BAXApaf-1Procaspase-9Procaspase-3DNA損傷氧化劑神經(jīng)酰胺其他BIDFasLcaspase-3caspase-9受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑線粒體