蛋白尿的診斷及鑒別診斷優(yōu)質(zhì)課件

蛋白尿的診斷及鑒別診斷蛋白尿的診斷及鑒別診斷1（優(yōu)選）蛋白尿的診斷及鑒別診斷（優(yōu)選）蛋白尿的診斷及鑒別診斷2蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白分析—尿白蛋白、尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG、視黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶、TH蛋白、α巨球蛋白、IgG、κ輕鏈、λ輕鏈等白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高總蛋白1501500mg/24hNephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如Z01，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。Hazardratio間質(zhì)性腎炎溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常IgG/白蛋白>0.AmJKidneyDis.胞性白血病總蛋白30300mg/24h白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義3蛋白尿的概念正常尿中只有很微量的蛋白質(zhì)，健康成人尿蛋白排泄量<150mg/24h，尿蛋白成分包括白蛋白、糖蛋白、微球蛋白、免疫球蛋白、酶類等，常規(guī)的檢查方法一般檢查不出來（即陰性）。臨床上通常將尿蛋白質(zhì)定性檢查為陽性或定量檢查大于150mg／24h時(shí)稱為蛋白尿。蛋白尿的概念正常尿中只有很微量的蛋白質(zhì)，健康成人尿蛋白排泄量4微量白蛋白尿與大量白蛋白尿正常尿白蛋白<30mg/24h微量白蛋白尿30300mg/g（尿肌酐）20200μg/min30300mg/24h大量白蛋白尿超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限微量白蛋白尿與大量白蛋白尿正常尿白蛋白5DeZeeuw,etal.KidneyInt,2004;92:s2-6PrimaryCompositeEndpoint010155Hazardratio<0.52.02.954.435.253333333BaselineAlbuminuria(g/d)BaselineAlbuminuria(g/d)0<0.52.02.954.45.25ESRD1020303Hazardratio尿蛋白不僅是腎臟病的臨床表現(xiàn)，也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素DeZeeuw,etal.KidneyInt,206蛋白尿與終末期腎病的危險(xiǎn)性0.40.2ESRD(%)尿蛋白+/-++++++日本大阪106177名20-89歲的人群追蹤觀察17年，隨著尿蛋白的增加，終末期腎病的發(fā)生率明顯增加。Isekietal.KidneyInt.2003蛋白尿與終末期腎病的危險(xiǎn)性0.40.2E7尿白蛋白/總蛋白比值在鑒別腎小球和非腎小球病(血尿）中的價(jià)值

OhisaH,etal.AmJKidneyDis.2008;52:235-241尿白蛋白/總蛋白比值在鑒別腎小球和非腎小球病(血尿）中的價(jià)值8MAU是2型DM死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)MattockMBetal.Diabetes1992;41:736RitchieCMetal.DiabetesMed1995;12(3):261死亡率死亡率28%4%47%21%P<0.01P<0.05MAU是2型DM死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)MattockMBet9內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義10蛋白尿的分類—病理生理意義功能性蛋白尿應(yīng)激性蛋白尿運(yùn)動(dòng)性蛋白尿體位性蛋白尿病理性蛋白尿腎小球性蛋白尿腎小管性蛋白尿溢出性蛋白尿分泌性蛋白尿組織性蛋白尿特殊類型的蛋白尿一過性蛋白尿持續(xù)性蛋白尿蛋白尿的分類—病理生理意義功能性蛋白尿病理性蛋白尿一過性蛋白11蛋白尿的分類—來源功能性蛋白尿（生理性）腎前性蛋白尿（溢出性）腎性蛋白尿（病理性）

腎小球性蛋白尿選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿

腎小管性蛋白尿 混合性蛋白尿腎后性蛋白尿（組織性）蛋白尿的分類—來源功能性蛋白尿（生理性）12直立性蛋白尿患者晨起排空膀胱留尿送檢。然后直立位30min后再留尿送檢。直立時(shí)后枕及足部靠墻，腰部墊一個(gè)小枕頭使其腰部挺直。若直立前尿蛋白陰性，直立后陽性則稱為直立試驗(yàn)陽性?？赡芘c體位改變后腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，如胡桃夾現(xiàn)象。直立性蛋白尿13非腎性蛋白尿的常見原因生理性病因 心理上和身體上的應(yīng)激、高溫、發(fā)熱、寒冷、運(yùn)動(dòng)、腰椎前凸、體位改變、左腎靜脈壓迫腎前性病因 游離免疫球蛋白輕鏈的排泄、血管內(nèi)溶血、橫紋肌溶解、溶菌酶相關(guān)的單核細(xì)胞性白血病腎后性病因 尿路感染、腫瘤、結(jié)核、結(jié)石、外傷、陰道分泌物、人為假性蛋白尿非腎性蛋白尿的常見原因生理性病因14包括外顯子2上兩個(gè)堿基的缺失突變系膜細(xì)胞含有大量肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，許多血管活性物質(zhì)可使其收縮或舒張，而它本身也可分泌血管活性物質(zhì)。早期高血壓腎病這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積及壓力通透性，從而在局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題臨床上通常將尿蛋白質(zhì)定性檢查為陽性或定量檢查大于150mg／24h時(shí)稱為蛋白尿。腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常一般情況下，腎小球?yàn)V過膜只能通過分子量40KD以下的物質(zhì)。（四）腎和尿路排泌增加腎前性蛋白尿（溢出性）早期高血壓腎病DiabetesMed1995;12(3):261缺血再灌注形成的高氧狀態(tài)，會(huì)引發(fā)氧自由基增加。多發(fā)性骨髓瘤蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題包括外顯子2上兩個(gè)堿基的缺失突變內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義15蛋白尿的發(fā)生機(jī)制（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常（三）蛋白質(zhì)大量溢出（四）腎和尿路排泌增加（五）組織大量破壞蛋白尿的發(fā)生機(jī)制（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常16腎小球的濾過屏障腎小球的濾過屏障17早期高血壓腎病或者25200mg/g肌酐糖尿病腎病后期蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷Fanconi綜合征也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素KreidbergJA,etal.雙縮脲比色法、麗春紅S法、考馬斯亮藍(lán)法等。應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿α1微球蛋白/白蛋白<0.微小病變漿細(xì)胞?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥）：κ、λ、β2-mG腎小球?yàn)V過膜

一般情況下，腎小球?yàn)V過膜只能通過分子量40KD以下的物質(zhì)。腎小球?yàn)V過膜分為三層：有孔的內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腎小球基底膜臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞早期高血壓腎病腎小球?yàn)V過膜

18（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常

1機(jī)械屏障受損

1.1內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常

1.2基底膜結(jié)構(gòu)異常

1.3足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常2電荷屏障受損3血流動(dòng)力學(xué)異常4腎小球系膜損傷（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常

1機(jī)械屏障受損19WallerKV,etal.蛋白尿的診斷及鑒別診斷它的細(xì)胞外段與GBM的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。Nephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如Z01，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。糖尿病腎病后期蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷β1integrin異常與蛋白尿podocalyxin與其他蛋白在足細(xì)胞表面形成陰離子外衣，并通過電荷的相斥而維持足突相互分開，控制足細(xì)胞裂孔的開放，維持腎小球囊腔的空間結(jié)構(gòu)和功能。正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管起始部分分泌TammHorsfall（TH）糖蛋白，是管型的主要基質(zhì)。白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷Hazardratio1.1內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常

有孔的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障的第一道防線。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)在生長(zhǎng)因子的作用下可影響窗孔狀結(jié)構(gòu)的孔徑，從而改變腎小球?yàn)V過膜的通透性，引起蛋白尿。SatchellSC,etal.JNephml,2003,16:16WallerKV,etal.1.1內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常

有201.2基底膜結(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常是引起蛋白尿的常見原因

其主要成分包括Ⅳ型膠原

層粘蛋白

蛋白聚糖1.2基底膜結(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常21型膠原Ⅳ型膠原是GBM主要結(jié)構(gòu)蛋白,有6種不同基因編碼的異構(gòu)鏈,即a1-a6,其中a1-a5鏈?zhǔn)蔷S持GBM通透功能的主要成分。Alport綜合征：COL4A5基因異常，GBM則出現(xiàn)不規(guī)則肥厚、多層化和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。臨床上發(fā)生以進(jìn)行性血尿、蛋白尿、腎功能不全為特征的遺傳性腎臟病。潘曉霞,等.腎臟病與透析腎移植雜志,2001,10:201型膠原Ⅳ型膠原是GBM主要結(jié)構(gòu)蛋白,有6種不同基因編碼的異構(gòu)22層粘蛋白(laminin)是僅次于膠原的GBM結(jié)構(gòu)成分，由a、β、γ3個(gè)亞單位組成。其中含有β2的laminin11是維持GBM功能不可缺少的糖蛋白。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除β2laminin基因的小鼠不能形成GBM所必需的結(jié)構(gòu)成分，在出生后7天出現(xiàn)大量蛋白尿。蛋白聚糖也是GBM機(jī)械屏障的成分，與膠原和層粘蛋白相結(jié)合維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。層粘蛋白與蛋白聚糖

EricksonAC,etal.JHistochemCytochem,2000,48:1291MinerJH,etal.Development,2006,133:967層粘蛋白(laminin)是僅次于膠原的GBM結(jié)構(gòu)成分，由a231.3足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常

1974年，美國醫(yī)學(xué)家用鞣酸固定法發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞裂隙膜(slitdiaphragm，SD)的階梯狀結(jié)構(gòu)。目前人們對(duì)腎性蛋白尿的認(rèn)識(shí)從GBM擴(kuò)展到SD分子結(jié)構(gòu)。足細(xì)胞足突內(nèi)皮細(xì)胞基底膜SDSD1.3足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常

1974年，美國醫(yī)學(xué)家用鞣酸固24與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子分為4類MunddP,etal.JAmSocNephrol,2002,13:300以Nephrin為代表的SD膜蛋白以a-actinin-4為代表的足細(xì)胞骨架蛋白以a3β1integrin為代表的基底膜-足細(xì)胞連接膜蛋白以Podocalyxin為代表的足細(xì)胞頂端膜蛋白與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子分為25異常與蛋白尿芬蘭型先天性腎病綜合征是由編碼nephrin的NPHS1基因的兩種突變所致，包括外顯子2上兩個(gè)堿基的缺失突變(Finmajor)和外顯子26的無義突變(Finminor)，引起腎小球?yàn)V過膜通透性增高，產(chǎn)生大量蛋白尿。PatrakkaJ,etal.KidneyInt.2000,58:972nephrin是1998年確定的第一個(gè)裂孔膜蛋白分子，具有腎臟特異性，是一種跨膜的黏附蛋白。異常與蛋白尿芬蘭型先天性腎病綜合征是由編碼Patrakka26nephrin表達(dá)下降引起蛋白尿的原因GeskeP,etal.JAmSocNephml,2003,14:918

Nephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如Z01，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。當(dāng)nephrin表達(dá)下降時(shí)，影響了它們之間的作用，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重排和足突的消失，濾過屏障被破壞，引起大量蛋白尿。nephrin表達(dá)下降引起蛋白尿的原因GeskeP,et27aactinin4與肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)，同時(shí)和大量細(xì)胞骨架、細(xì)胞表面及信號(hào)傳導(dǎo)分子相互作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)械動(dòng)力的作用。它的結(jié)構(gòu)變異，可增強(qiáng)其與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，引起足細(xì)胞骨架改變，影響足突的完整性和濾過屏障的作用。檢測(cè)17位糖尿病腎病患者腎活檢組織發(fā)現(xiàn)aactinin4mRNA陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)和aactinin4蛋白陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)與蛋白尿嚴(yán)重程度成反比。異常與蛋白尿

KaplamJM,etal.NatureGenet,2000,24:251KimuraM,etal.InternMed,2008,47:1099aactinin4與肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)，同時(shí)和大量細(xì)胞骨架、細(xì)28內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)在生長(zhǎng)因子的作用下可影響窗孔狀結(jié)構(gòu)的孔徑，從而改變腎小球?yàn)V過膜的通透性，引起蛋白尿。肝壞死時(shí)尿中可含肝特異性抗原白蛋白+IgG+α1微球蛋白/總蛋白直立時(shí)后枕及足部靠墻，腰部墊一個(gè)小枕頭使其腰部挺直。氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用使線粒體功能受損更加速了這一過程。肺出血腎炎綜合征溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。蛋白質(zhì)氨基酸的氨基與指示劑溴酚蘭的羥基置換，使溴酚蘭由黃色變成黃綠色和綠藍(lán)色。NAG升高早期高血壓腎病雙縮脲比色法、麗春紅S法、考馬斯亮藍(lán)法等。JAmSocNephml,2003,14:918β1integrin異常與蛋白尿朱吉莉,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:54

a3β1-integrin是足細(xì)胞表達(dá)的主要整合素。它的細(xì)胞外段與GBM的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。這些蛋白-蛋白的相互作用對(duì)維持上皮細(xì)胞的足突結(jié)構(gòu)及與GBM的黏附是很重要的。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)在生長(zhǎng)因子的作用下可影29a3integrin缺陷小鼠的研究電鏡觀察可見：野生型小鼠足細(xì)胞具有足突(A)；基底膜完整(C)。a3-integrin缺陷小鼠足突消失(B)，基底膜呈雙層，可見疏松的基底膜碎片(D)

。KreidbergJA,etal.Development,1996,122:3537a3integrin缺陷小鼠的研究電鏡觀察可見：Kreidb30

朱吉莉,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:540HaraM,etal.JAmSocNephrol,2005,16:408異常與蛋白尿podocalyxin與其他蛋白在足細(xì)胞表面形成陰離子外衣，并通過電荷的相斥而維持足突相互分開，控制足細(xì)胞裂孔的開放，維持腎小球囊腔的空間結(jié)構(gòu)和功能。紫癜性腎炎伴蛋白尿患者尿沉渣免疫熒光檢查可見許多podocalyxin陽性團(tuán)粒結(jié)構(gòu)，主要存在于管型中，并可見少量足細(xì)胞朱吉莉,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:531在pH7.42條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很難進(jìn)入尿中。腎小球毛細(xì)血管壁負(fù)電荷減少時(shí)，尿白蛋白排出量明顯增加，產(chǎn)生選擇性蛋白尿。2電荷屏障異常

腎小球?yàn)V過膜負(fù)電荷位點(diǎn)Ca：毛細(xì)血管腔Bs：腎小囊腔Ep：上皮細(xì)胞

在pH7.42條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很難進(jìn)入尿中。323血流動(dòng)力學(xué)異常腎小球?yàn)V過膜的通透性與腎小球囊內(nèi)壓和腎血流量有密切關(guān)系。入球小動(dòng)脈血漿流量下降和膜兩側(cè)靜水壓代償性增高，是腎小球損害時(shí)普遍的血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制。此時(shí)單個(gè)腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)增高，出球端蛋白濃度升高，使血漿蛋白經(jīng)腎小球毛細(xì)血管壁的彌散增加，可增加蛋白漏出。各種應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)、壓力、發(fā)熱、受寒、立位等因素可影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。3血流動(dòng)力學(xué)異常腎小球?yàn)V過膜的通透性與腎小球囊內(nèi)壓和腎血流33血流動(dòng)力學(xué)異常運(yùn)動(dòng)性蛋白尿KrestzschmarM.IntJSportsMed,1991,12:218MarxJI.Science,1987,235:529商品,等.中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志.1993,12:215劇烈運(yùn)動(dòng)使血液重新分布，腎血流急驟下降，造成“運(yùn)動(dòng)性腎缺血”。運(yùn)動(dòng)后腎血供恢復(fù)，形成“運(yùn)動(dòng)性缺血再灌注”。缺血再灌注形成的高氧狀態(tài)，會(huì)引發(fā)氧自由基增加。氧自由基作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加，還可降解基底膜的膠原成分，對(duì)腎小球?yàn)V過膜有損傷作用。腎缺血造成能量代謝障礙，導(dǎo)致腎小管需要主動(dòng)耗能的重吸收減少，尿蛋白排泄增加。氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用使線粒體功能受損更加速了這一過程。血流動(dòng)力學(xué)異常運(yùn)動(dòng)性蛋白尿KrestzschmarM.In34左腎靜脈壓迫綜合征左腎靜脈壓迫綜合征354腎小球系膜損傷系膜細(xì)胞含有大量肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，許多血管活性物質(zhì)可使其收縮或舒張，而它本身也可分泌血管活性物質(zhì)。這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積及壓力通透性，從而在局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。當(dāng)系膜細(xì)胞損傷時(shí)，腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)被破壞，通透性增高，使蛋白質(zhì)漏出。系膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜上皮細(xì)胞4腎小球系膜損傷系膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜上皮細(xì)胞36（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常近曲小管在生理狀態(tài)下幾乎100％重吸收經(jīng)腎小球漏出的血漿蛋白。影響重吸收的因素包括小管內(nèi)溶質(zhì)的濃度、腎小管細(xì)胞的功能狀態(tài)、血液供應(yīng)等。腎小管損害時(shí)，經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子量蛋白不能被近曲小管充分重吸收，而產(chǎn)生蛋白尿，以小分子蛋白質(zhì)為主。（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常近曲小管在生理狀態(tài)下幾乎100％37

系統(tǒng)性疾病遺傳性疾病胱氨酸貯積癥遺傳性果糖不耐癥半乳糖血癥草酸鹽血癥

Wilson′s病

獲得性疾病巴爾干腎病結(jié)節(jié)病

先天異常性疾病Bartter′s綜合征

Fanconi綜合征腎小管性酸中毒多囊腎

急性腎損傷

急性腎功能衰竭急性腎小管壞死移植腎排斥反應(yīng)

感染

腎盂腎炎間質(zhì)性腎炎

藥物/毒物

氨基糖甙類環(huán)孢菌素止痛藥鎘、鉛、砷、汞、乙二醇腎小管性蛋白尿的病因WallerKV,etal.ClinChem,1989,35:755系統(tǒng)性疾病遺傳性疾病獲得性疾病先天異常性疾病Ba38（三）蛋白質(zhì)大量溢出溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。多為小分子蛋白尿。急性溶血性貧血：血紅蛋白尿骨骼肌或心肌損傷：肌紅蛋白尿漿細(xì)胞病（多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥）：κ、λ、β2-mG單核細(xì)胞性白血病合并高溶菌酶血癥：溶菌酶尿（三）蛋白質(zhì)大量溢出溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功39（四）腎和尿路排泌增加

正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管起始部分分泌TammHorsfall（TH）糖蛋白，是管型的主要基質(zhì)。在腎小管間質(zhì)性炎癥及腫瘤時(shí)，TH蛋白會(huì)大量進(jìn)入尿中，形成蛋白尿。另一種常見的分泌性蛋白質(zhì)是IgA，在一些小管間質(zhì)性疾病時(shí)分泌增加。

分泌性蛋白尿：尿中所含蛋白質(zhì)是由腎臟組織本身和尿路排泌增加引起的。（四）腎和尿路排泌增加

正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管40超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限JAmSocNephrol,2005,16:408也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素急性溶血性貧血：血紅蛋白尿尿蛋白濃度（g/L)×尿量（L/24h)2000,58:972蛋白尿的診斷及鑒別診斷臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除β2laminin基因的小鼠不能形成GBM所必需的結(jié)構(gòu)成分，在出生后7天出現(xiàn)大量蛋白尿。影響重吸收的因素包括小管內(nèi)溶質(zhì)的濃度、腎小管細(xì)胞的功能狀態(tài)、血液供應(yīng)等。MattockMBetal.pH>8或<3時(shí)，可出現(xiàn)假陽性或假陰性（五）組織大量破壞組織性蛋白尿指腎臟或其他組織結(jié)構(gòu)破壞后，胞質(zhì)中各種酶和蛋白質(zhì)成分從尿中丟失引起的蛋白尿。正常尿中只含有很少量的可溶性組織分解代謝產(chǎn)物，屬于小分子量蛋白，在患病時(shí)可增多。

肝壞死時(shí)尿中可含肝特異性抗原

X線照射可引起尿中糖蛋白增多超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限（五）組織大量破壞肝41內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義42蛋白尿的診斷思路判斷是否真有蛋白尿 鑒別功能性蛋白尿和病理性蛋白尿分析蛋白尿產(chǎn)生的原因蛋白尿的診斷思路判斷是否真有蛋白尿 43蛋白尿的診斷程序定性檢查—尿常規(guī)半定量檢查—尿蛋白/肌酐比值定量檢查—24小時(shí)尿蛋白定量尿蛋白分子量—尿蛋白電泳尿蛋白分析—尿白蛋白、尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG、視黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶、TH蛋白、α巨球蛋白、IgG、κ輕鏈、λ輕鏈等蛋白尿的診斷程序定性檢查—尿常規(guī)44蛋白比率對(duì)尿蛋白來源的評(píng)價(jià)單克隆λ鏈多克隆輕鏈單克隆κ鏈<11-5.2>5.2輕鏈比κ/λ腎性蛋白尿本周氏蛋白尿>0.6<0.6白蛋白+IgG+α1微球蛋白/總蛋白混合性蛋白尿腎小球性蛋白尿>0.1<0.1α1-微球蛋白/白蛋白選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿<0.03>0.03IgG/白蛋白評(píng)價(jià)比率項(xiàng)目蛋白比率對(duì)尿蛋白來源的評(píng)價(jià)單克隆λ鏈<1輕鏈比κ/λ腎性蛋45少量選擇性蛋白尿總蛋白30300mg/24h或者25200mg/g肌酐尿白蛋白升高臨床意義：早期糖尿病腎病早期高血壓腎病不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（1）少量選擇性蛋白尿臨床意義：不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（146不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（2）大量選擇性蛋白尿總蛋白3003000mg/24h尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高IgG/白蛋白<0.03α1微球蛋白/白蛋白<0.1臨床意義：微小病變?cè)缙诤洼p度硬化性腎炎輕度的IgA腎病合并微小病變腎病綜合征不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（2）大量選擇性蛋白尿臨床意義47不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（3）中少量非選擇性蛋白尿總蛋白3003000mg/24h白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1微球蛋白/白蛋白<0.1臨床意義：急性腎炎急進(jìn)性腎炎狼瘡性腎炎活動(dòng)期應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（3）中少量非選擇性蛋白尿臨床意48不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（4）大量非選擇性蛋白尿總蛋白>3000mg/24h，血Alb<25g/L白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1微球蛋白/白蛋白<0.1臨床意義：溶血性尿毒癥綜合征先天性腎病綜合征肺出血腎炎綜合征進(jìn)展性腎小球硬化不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（4）大量非選擇性蛋白尿臨床意義49不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（5）混合性蛋白尿總蛋白3000mg/24h(可多可少）白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1微球蛋白/白蛋白>0.1臨床意義：糖尿病腎病后期腎硬化癥狼瘡性腎炎活動(dòng)期腎淀粉樣變應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（5）混合性蛋白尿臨床意義：50不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（6）腎小管性蛋白尿總蛋白1501500mg/24hα1微球蛋白升高α1微球蛋白/白蛋白>0.1NAG升高臨床意義：間質(zhì)性腎炎腎小管中毒性損傷止痛劑腎病腎小管性酸中毒急性腎衰恢復(fù)期不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（6）腎小管性蛋白尿臨床意義：51國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:54不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（6）不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（5）隨著尿蛋白的增加，終末期腎病的發(fā)生率明顯增加。Science,1987,235:529商品,等.腎小球?yàn)V過膜負(fù)電荷位點(diǎn)性增高，產(chǎn)生大量蛋白尿。42條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很難進(jìn)入尿中。血、橫紋肌溶解、溶菌酶相關(guān)的單核細(xì)止痛劑腎病這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積及壓力通透性，從而在局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（7）本周氏（BenceJones）蛋白尿總蛋白20020000mg/24h（白蛋白+IgG+α1微球蛋白）/總蛋白<0.6輕鏈升高，κ/λ<1,或>5.2β2微球蛋白明顯升高臨床意義：多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥慢性淋巴細(xì)胞白血病國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:54不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及52病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS臨床特征MCD青少+++激素有效FSGS青少+++-/+激素抵抗MN中老+/+++-/+可自然緩解MPGN青少+/++++++低補(bǔ)體血癥endPGN青少-/+++++感染后腎炎creGN中老+/+++++ANCA陽性IgAN青少-/+++++上感、血尿mesPGN青少+/++++非IgAN常見原發(fā)性腎小球疾病的臨床特征（根據(jù)尿蛋白的量、伴發(fā)表現(xiàn)、臨床特征推測(cè)原發(fā)疾?。?/p>

病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS臨床特征MCD53病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS臨床特征LN青少+/+++++SLEHSPN青少-/+++++紫癜DN中老+/+++-糖尿病無血尿RA中老+++-預(yù)后不良TBMN青少-/++++預(yù)后良好Alport青少-/+++++伴聽力下降常見繼發(fā)性腎小球疾病的臨床特征病名AgeUPURBCAGNRPGNCGNNS臨床特征LN青54蛋白尿合并血尿----腎炎綜合征

系膜管內(nèi)管外膜增殖蛋白尿合并血尿----腎炎綜合征55大量蛋白尿----腎病綜合征MCDFSGSMNDN大量蛋白尿----腎病綜合征MCDFSGSMNDN56（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常（當(dāng)日7AM排尿，不要；（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素半定量檢查—尿蛋白/肌酐比值腎小管中毒性損傷白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高PrimaryCompositeEndpoint腎小球?yàn)V過膜分為三層：白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高它的細(xì)胞外段與GBM的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義57尿蛋白的檢查方法尿蛋白定性檢查干化學(xué)試紙法、加熱醋酸法、磺柳酸法等。尿蛋白定量檢查雙縮脲比色法、麗春紅S法、考馬斯亮藍(lán)法等。微量白蛋白的檢查放射免疫分析法、免疫濁度法、折射法、競(jìng)爭(zhēng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）等。特殊蛋白檢查瓊脂糖凝膠電泳、聚丙酰胺凝膠電泳、免疫電泳、競(jìng)爭(zhēng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、尿蛋白質(zhì)組學(xué)、尿多肽組學(xué)等。尿蛋白的檢查方法尿蛋白定性檢查58干化學(xué)試紙法原理 蛋白質(zhì)氨基酸的氨基與指示劑溴酚蘭的羥基置換，使溴酚蘭由黃色變成黃綠色和綠藍(lán)色。優(yōu)點(diǎn) 簡(jiǎn)便、快速缺點(diǎn) 只對(duì)白蛋白敏感，對(duì)球蛋白和輕鏈不敏感 pH>8或<3時(shí)，可出現(xiàn)假陽性或假陰性>8.0g/L++++藍(lán)灰色3.0-8.0g/L+++綠灰色1.0-3.0g/L++綠色0.3-1.0g/L+黃綠色0.1-0.3g/L+/-淡黃綠色<0.1g/L-顏色不變顏色定性半定量干化學(xué)試紙法原理>8.0g/L++++藍(lán)灰色3.0-8.059試紙法測(cè)定不同標(biāo)志性蛋白的低限白蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白IgGβ2-微球蛋白游離免疫球蛋白輕鏈150200500600>1000單位：mg/L試紙法測(cè)定不同標(biāo)志性蛋白的低限白蛋白150單位：mg/L60尿蛋白定量

準(zhǔn)確留取、記錄24小時(shí)尿量（當(dāng)日7AM排尿，不要；次日7AM排尿，要）；將尿液尿混勻（不要只留晨尿或尿沉渣）；24小時(shí)尿蛋白定量=尿蛋白濃度（g/L)×尿量（L/24h)可用尿蛋白/尿肌酐比值代替24小時(shí)定量。1g尿蛋白/g尿肌酐，相當(dāng)于尿蛋白1g/24h。尿蛋白定量準(zhǔn)確留取、記錄24小時(shí)尿量61蛋白尿的診斷及鑒別診斷蛋白尿的診斷及鑒別診斷62（優(yōu)選）蛋白尿的診斷及鑒別診斷（優(yōu)選）蛋白尿的診斷及鑒別診斷63蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白分析—尿白蛋白、尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG、視黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶、TH蛋白、α巨球蛋白、IgG、κ輕鏈、λ輕鏈等白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高總蛋白1501500mg/24hNephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如Z01，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。Hazardratio間質(zhì)性腎炎溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常IgG/白蛋白>0.AmJKidneyDis.胞性白血病總蛋白30300mg/24h白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義64蛋白尿的概念正常尿中只有很微量的蛋白質(zhì)，健康成人尿蛋白排泄量<150mg/24h，尿蛋白成分包括白蛋白、糖蛋白、微球蛋白、免疫球蛋白、酶類等，常規(guī)的檢查方法一般檢查不出來（即陰性）。臨床上通常將尿蛋白質(zhì)定性檢查為陽性或定量檢查大于150mg／24h時(shí)稱為蛋白尿。蛋白尿的概念正常尿中只有很微量的蛋白質(zhì)，健康成人尿蛋白排泄量65微量白蛋白尿與大量白蛋白尿正常尿白蛋白<30mg/24h微量白蛋白尿30300mg/g（尿肌酐）20200μg/min30300mg/24h大量白蛋白尿超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限微量白蛋白尿與大量白蛋白尿正常尿白蛋白66DeZeeuw,etal.KidneyInt,2004;92:s2-6PrimaryCompositeEndpoint010155Hazardratio<0.52.02.954.435.253333333BaselineAlbuminuria(g/d)BaselineAlbuminuria(g/d)0<0.52.02.954.45.25ESRD1020303Hazardratio尿蛋白不僅是腎臟病的臨床表現(xiàn)，也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素DeZeeuw,etal.KidneyInt,2067蛋白尿與終末期腎病的危險(xiǎn)性0.40.2ESRD(%)尿蛋白+/-++++++日本大阪106177名20-89歲的人群追蹤觀察17年，隨著尿蛋白的增加，終末期腎病的發(fā)生率明顯增加。Isekietal.KidneyInt.2003蛋白尿與終末期腎病的危險(xiǎn)性0.40.2E68尿白蛋白/總蛋白比值在鑒別腎小球和非腎小球病(血尿）中的價(jià)值

OhisaH,etal.AmJKidneyDis.2008;52:235-241尿白蛋白/總蛋白比值在鑒別腎小球和非腎小球病(血尿）中的價(jià)值69MAU是2型DM死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)MattockMBetal.Diabetes1992;41:736RitchieCMetal.DiabetesMed1995;12(3):261死亡率死亡率28%4%47%21%P<0.01P<0.05MAU是2型DM死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)MattockMBet70內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義71蛋白尿的分類—病理生理意義功能性蛋白尿應(yīng)激性蛋白尿運(yùn)動(dòng)性蛋白尿體位性蛋白尿病理性蛋白尿腎小球性蛋白尿腎小管性蛋白尿溢出性蛋白尿分泌性蛋白尿組織性蛋白尿特殊類型的蛋白尿一過性蛋白尿持續(xù)性蛋白尿蛋白尿的分類—病理生理意義功能性蛋白尿病理性蛋白尿一過性蛋白72蛋白尿的分類—來源功能性蛋白尿（生理性）腎前性蛋白尿（溢出性）腎性蛋白尿（病理性）

腎小球性蛋白尿選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿

腎小管性蛋白尿 混合性蛋白尿腎后性蛋白尿（組織性）蛋白尿的分類—來源功能性蛋白尿（生理性）73直立性蛋白尿患者晨起排空膀胱留尿送檢。然后直立位30min后再留尿送檢。直立時(shí)后枕及足部靠墻，腰部墊一個(gè)小枕頭使其腰部挺直。若直立前尿蛋白陰性，直立后陽性則稱為直立試驗(yàn)陽性?？赡芘c體位改變后腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，如胡桃夾現(xiàn)象。直立性蛋白尿74非腎性蛋白尿的常見原因生理性病因 心理上和身體上的應(yīng)激、高溫、發(fā)熱、寒冷、運(yùn)動(dòng)、腰椎前凸、體位改變、左腎靜脈壓迫腎前性病因 游離免疫球蛋白輕鏈的排泄、血管內(nèi)溶血、橫紋肌溶解、溶菌酶相關(guān)的單核細(xì)胞性白血病腎后性病因 尿路感染、腫瘤、結(jié)核、結(jié)石、外傷、陰道分泌物、人為假性蛋白尿非腎性蛋白尿的常見原因生理性病因75包括外顯子2上兩個(gè)堿基的缺失突變系膜細(xì)胞含有大量肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，許多血管活性物質(zhì)可使其收縮或舒張，而它本身也可分泌血管活性物質(zhì)。早期高血壓腎病這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積及壓力通透性，從而在局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題臨床上通常將尿蛋白質(zhì)定性檢查為陽性或定量檢查大于150mg／24h時(shí)稱為蛋白尿。腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常一般情況下，腎小球?yàn)V過膜只能通過分子量40KD以下的物質(zhì)。（四）腎和尿路排泌增加腎前性蛋白尿（溢出性）早期高血壓腎病DiabetesMed1995;12(3):261缺血再灌注形成的高氧狀態(tài)，會(huì)引發(fā)氧自由基增加。多發(fā)性骨髓瘤蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題包括外顯子2上兩個(gè)堿基的缺失突變內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義76蛋白尿的發(fā)生機(jī)制（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常（三）蛋白質(zhì)大量溢出（四）腎和尿路排泌增加（五）組織大量破壞蛋白尿的發(fā)生機(jī)制（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常77腎小球的濾過屏障腎小球的濾過屏障78早期高血壓腎病或者25200mg/g肌酐糖尿病腎病后期蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷Fanconi綜合征也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素KreidbergJA,etal.雙縮脲比色法、麗春紅S法、考馬斯亮藍(lán)法等。應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿α1微球蛋白/白蛋白<0.微小病變漿細(xì)胞?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥）：κ、λ、β2-mG腎小球?yàn)V過膜

一般情況下，腎小球?yàn)V過膜只能通過分子量40KD以下的物質(zhì)。腎小球?yàn)V過膜分為三層：有孔的內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腎小球基底膜臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞早期高血壓腎病腎小球?yàn)V過膜

79（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常

1機(jī)械屏障受損

1.1內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常

1.2基底膜結(jié)構(gòu)異常

1.3足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常2電荷屏障受損3血流動(dòng)力學(xué)異常4腎小球系膜損傷（一）腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能異常

1機(jī)械屏障受損80WallerKV,etal.蛋白尿的診斷及鑒別診斷它的細(xì)胞外段與GBM的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。Nephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如Z01，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。糖尿病腎病后期蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷β1integrin異常與蛋白尿podocalyxin與其他蛋白在足細(xì)胞表面形成陰離子外衣，并通過電荷的相斥而維持足突相互分開，控制足細(xì)胞裂孔的開放，維持腎小球囊腔的空間結(jié)構(gòu)和功能。正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管起始部分分泌TammHorsfall（TH）糖蛋白，是管型的主要基質(zhì)。白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷Hazardratio1.1內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常

有孔的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障的第一道防線。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)在生長(zhǎng)因子的作用下可影響窗孔狀結(jié)構(gòu)的孔徑，從而改變腎小球?yàn)V過膜的通透性，引起蛋白尿。SatchellSC,etal.JNephml,2003,16:16WallerKV,etal.1.1內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常

有811.2基底膜結(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常是引起蛋白尿的常見原因

其主要成分包括Ⅳ型膠原

層粘蛋白

蛋白聚糖1.2基底膜結(jié)構(gòu)異常腎小球基底膜(GBM)的結(jié)構(gòu)異常82型膠原Ⅳ型膠原是GBM主要結(jié)構(gòu)蛋白,有6種不同基因編碼的異構(gòu)鏈,即a1-a6,其中a1-a5鏈?zhǔn)蔷S持GBM通透功能的主要成分。Alport綜合征：COL4A5基因異常，GBM則出現(xiàn)不規(guī)則肥厚、多層化和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。臨床上發(fā)生以進(jìn)行性血尿、蛋白尿、腎功能不全為特征的遺傳性腎臟病。潘曉霞,等.腎臟病與透析腎移植雜志,2001,10:201型膠原Ⅳ型膠原是GBM主要結(jié)構(gòu)蛋白,有6種不同基因編碼的異構(gòu)83層粘蛋白(laminin)是僅次于膠原的GBM結(jié)構(gòu)成分，由a、β、γ3個(gè)亞單位組成。其中含有β2的laminin11是維持GBM功能不可缺少的糖蛋白。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除β2laminin基因的小鼠不能形成GBM所必需的結(jié)構(gòu)成分，在出生后7天出現(xiàn)大量蛋白尿。蛋白聚糖也是GBM機(jī)械屏障的成分，與膠原和層粘蛋白相結(jié)合維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。層粘蛋白與蛋白聚糖

EricksonAC,etal.JHistochemCytochem,2000,48:1291MinerJH,etal.Development,2006,133:967層粘蛋白(laminin)是僅次于膠原的GBM結(jié)構(gòu)成分，由a841.3足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常

1974年，美國醫(yī)學(xué)家用鞣酸固定法發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞裂隙膜(slitdiaphragm，SD)的階梯狀結(jié)構(gòu)。目前人們對(duì)腎性蛋白尿的認(rèn)識(shí)從GBM擴(kuò)展到SD分子結(jié)構(gòu)。足細(xì)胞足突內(nèi)皮細(xì)胞基底膜SDSD1.3足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)異常

1974年，美國醫(yī)學(xué)家用鞣酸固85與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子分為4類MunddP,etal.JAmSocNephrol,2002,13:300以Nephrin為代表的SD膜蛋白以a-actinin-4為代表的足細(xì)胞骨架蛋白以a3β1integrin為代表的基底膜-足細(xì)胞連接膜蛋白以Podocalyxin為代表的足細(xì)胞頂端膜蛋白與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子與蛋白尿相關(guān)的足細(xì)胞結(jié)構(gòu)分子分為86異常與蛋白尿芬蘭型先天性腎病綜合征是由編碼nephrin的NPHS1基因的兩種突變所致，包括外顯子2上兩個(gè)堿基的缺失突變(Finmajor)和外顯子26的無義突變(Finminor)，引起腎小球?yàn)V過膜通透性增高，產(chǎn)生大量蛋白尿。PatrakkaJ,etal.KidneyInt.2000,58:972nephrin是1998年確定的第一個(gè)裂孔膜蛋白分子，具有腎臟特異性，是一種跨膜的黏附蛋白。異常與蛋白尿芬蘭型先天性腎病綜合征是由編碼Patrakka87nephrin表達(dá)下降引起蛋白尿的原因GeskeP,etal.JAmSocNephml,2003,14:918

Nephrin分子在裂孔區(qū)兩個(gè)鄰近足突間彼此相對(duì)延伸，和足細(xì)胞內(nèi)與緊密連接及細(xì)胞骨架相關(guān)的蛋白質(zhì)如Z01，肌動(dòng)蛋白、輔肌動(dòng)蛋白等相互作用，維持足細(xì)胞正常的形態(tài)及功能。當(dāng)nephrin表達(dá)下降時(shí)，影響了它們之間的作用，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重排和足突的消失，濾過屏障被破壞，引起大量蛋白尿。nephrin表達(dá)下降引起蛋白尿的原因GeskeP,et88aactinin4與肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)，同時(shí)和大量細(xì)胞骨架、細(xì)胞表面及信號(hào)傳導(dǎo)分子相互作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)械動(dòng)力的作用。它的結(jié)構(gòu)變異，可增強(qiáng)其與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合，引起足細(xì)胞骨架改變，影響足突的完整性和濾過屏障的作用。檢測(cè)17位糖尿病腎病患者腎活檢組織發(fā)現(xiàn)aactinin4mRNA陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)和aactinin4蛋白陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)與蛋白尿嚴(yán)重程度成反比。異常與蛋白尿

KaplamJM,etal.NatureGenet,2000,24:251KimuraM,etal.InternMed,2008,47:1099aactinin4與肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)，同時(shí)和大量細(xì)胞骨架、細(xì)89內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)在生長(zhǎng)因子的作用下可影響窗孔狀結(jié)構(gòu)的孔徑，從而改變腎小球?yàn)V過膜的通透性，引起蛋白尿。肝壞死時(shí)尿中可含肝特異性抗原白蛋白+IgG+α1微球蛋白/總蛋白直立時(shí)后枕及足部靠墻，腰部墊一個(gè)小枕頭使其腰部挺直。氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用使線粒體功能受損更加速了這一過程。肺出血腎炎綜合征溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。蛋白質(zhì)氨基酸的氨基與指示劑溴酚蘭的羥基置換，使溴酚蘭由黃色變成黃綠色和綠藍(lán)色。NAG升高早期高血壓腎病雙縮脲比色法、麗春紅S法、考馬斯亮藍(lán)法等。JAmSocNephml,2003,14:918β1integrin異常與蛋白尿朱吉莉,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:54

a3β1-integrin是足細(xì)胞表達(dá)的主要整合素。它的細(xì)胞外段與GBM的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用，而細(xì)胞內(nèi)段通過肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白復(fù)合物與骨架肌動(dòng)蛋白相互作用。這些蛋白-蛋白的相互作用對(duì)維持上皮細(xì)胞的足突結(jié)構(gòu)及與GBM的黏附是很重要的。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白(肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)在生長(zhǎng)因子的作用下可影90a3integrin缺陷小鼠的研究電鏡觀察可見：野生型小鼠足細(xì)胞具有足突(A)；基底膜完整(C)。a3-integrin缺陷小鼠足突消失(B)，基底膜呈雙層，可見疏松的基底膜碎片(D)

。KreidbergJA,etal.Development,1996,122:3537a3integrin缺陷小鼠的研究電鏡觀察可見：Kreidb91

朱吉莉,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:540HaraM,etal.JAmSocNephrol,2005,16:408異常與蛋白尿podocalyxin與其他蛋白在足細(xì)胞表面形成陰離子外衣，并通過電荷的相斥而維持足突相互分開，控制足細(xì)胞裂孔的開放，維持腎小球囊腔的空間結(jié)構(gòu)和功能。紫癜性腎炎伴蛋白尿患者尿沉渣免疫熒光檢查可見許多podocalyxin陽性團(tuán)粒結(jié)構(gòu)，主要存在于管型中，并可見少量足細(xì)胞朱吉莉,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志,2006,27:592在pH7.42條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很難進(jìn)入尿中。腎小球毛細(xì)血管壁負(fù)電荷減少時(shí)，尿白蛋白排出量明顯增加，產(chǎn)生選擇性蛋白尿。2電荷屏障異常

腎小球?yàn)V過膜負(fù)電荷位點(diǎn)Ca：毛細(xì)血管腔Bs：腎小囊腔Ep：上皮細(xì)胞

在pH7.42條件下，白蛋白呈陰電荷狀態(tài)，因此很難進(jìn)入尿中。933血流動(dòng)力學(xué)異常腎小球?yàn)V過膜的通透性與腎小球囊內(nèi)壓和腎血流量有密切關(guān)系。入球小動(dòng)脈血漿流量下降和膜兩側(cè)靜水壓代償性增高，是腎小球損害時(shí)普遍的血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制。此時(shí)單個(gè)腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)增高，出球端蛋白濃度升高，使血漿蛋白經(jīng)腎小球毛細(xì)血管壁的彌散增加，可增加蛋白漏出。各種應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)、壓力、發(fā)熱、受寒、立位等因素可影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。3血流動(dòng)力學(xué)異常腎小球?yàn)V過膜的通透性與腎小球囊內(nèi)壓和腎血流94血流動(dòng)力學(xué)異常運(yùn)動(dòng)性蛋白尿KrestzschmarM.IntJSportsMed,1991,12:218MarxJI.Science,1987,235:529商品,等.中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志.1993,12:215劇烈運(yùn)動(dòng)使血液重新分布，腎血流急驟下降，造成“運(yùn)動(dòng)性腎缺血”。運(yùn)動(dòng)后腎血供恢復(fù)，形成“運(yùn)動(dòng)性缺血再灌注”。缺血再灌注形成的高氧狀態(tài)，會(huì)引發(fā)氧自由基增加。氧自由基作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其通透性增加，還可降解基底膜的膠原成分，對(duì)腎小球?yàn)V過膜有損傷作用。腎缺血造成能量代謝障礙，導(dǎo)致腎小管需要主動(dòng)耗能的重吸收減少，尿蛋白排泄增加。氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用使線粒體功能受損更加速了這一過程。血流動(dòng)力學(xué)異常運(yùn)動(dòng)性蛋白尿KrestzschmarM.In95左腎靜脈壓迫綜合征左腎靜脈壓迫綜合征964腎小球系膜損傷系膜細(xì)胞含有大量肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，許多血管活性物質(zhì)可使其收縮或舒張，而它本身也可分泌血管活性物質(zhì)。這種收縮及舒張功能可改變腎小球毛細(xì)血管的濾過面積及壓力通透性，從而在局部調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)。當(dāng)系膜細(xì)胞損傷時(shí)，腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)被破壞，通透性增高，使蛋白質(zhì)漏出。系膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜上皮細(xì)胞4腎小球系膜損傷系膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞基底膜上皮細(xì)胞97（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常近曲小管在生理狀態(tài)下幾乎100％重吸收經(jīng)腎小球漏出的血漿蛋白。影響重吸收的因素包括小管內(nèi)溶質(zhì)的濃度、腎小管細(xì)胞的功能狀態(tài)、血液供應(yīng)等。腎小管損害時(shí)，經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子量蛋白不能被近曲小管充分重吸收，而產(chǎn)生蛋白尿，以小分子蛋白質(zhì)為主。（二）腎小管結(jié)構(gòu)和功能異常近曲小管在生理狀態(tài)下幾乎100％98

系統(tǒng)性疾病遺傳性疾病胱氨酸貯積癥遺傳性果糖不耐癥半乳糖血癥草酸鹽血癥

Wilson′s病

獲得性疾病巴爾干腎病結(jié)節(jié)病

先天異常性疾病Bartter′s綜合征

Fanconi綜合征腎小管性酸中毒多囊腎

急性腎損傷

急性腎功能衰竭急性腎小管壞死移植腎排斥反應(yīng)

感染

腎盂腎炎間質(zhì)性腎炎

藥物/毒物

氨基糖甙類環(huán)孢菌素止痛藥鎘、鉛、砷、汞、乙二醇腎小管性蛋白尿的病因WallerKV,etal.ClinChem,1989,35:755系統(tǒng)性疾病遺傳性疾病獲得性疾病先天異常性疾病Ba99（三）蛋白質(zhì)大量溢出溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功能均正常，但由于血漿中含有大量異常蛋白質(zhì)，致使腎小球?yàn)V過液中的蛋白質(zhì)超過了腎小管的重吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。多為小分子蛋白尿。急性溶血性貧血：血紅蛋白尿骨骼肌或心肌損傷：肌紅蛋白尿漿細(xì)胞?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥）：κ、λ、β2-mG單核細(xì)胞性白血病合并高溶菌酶血癥：溶菌酶尿（三）蛋白質(zhì)大量溢出溢出性蛋白尿腎小球和腎小管功100（四）腎和尿路排泌增加

正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管起始部分分泌TammHorsfall（TH）糖蛋白，是管型的主要基質(zhì)。在腎小管間質(zhì)性炎癥及腫瘤時(shí)，TH蛋白會(huì)大量進(jìn)入尿中，形成蛋白尿。另一種常見的分泌性蛋白質(zhì)是IgA，在一些小管間質(zhì)性疾病時(shí)分泌增加。

分泌性蛋白尿：尿中所含蛋白質(zhì)是由腎臟組織本身和尿路排泌增加引起的。（四）腎和尿路排泌增加

正常情況下，髓袢升支厚壁段及遠(yuǎn)曲小管101超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限JAmSocNephrol,2005,16:408也是腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素急性溶血性貧血：血紅蛋白尿尿蛋白濃度（g/L)×尿量（L/24h)2000,58:972蛋白尿的診斷及鑒別診斷臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除β2laminin基因的小鼠不能形成GBM所必需的結(jié)構(gòu)成分，在出生后7天出現(xiàn)大量蛋白尿。影響重吸收的因素包括小管內(nèi)溶質(zhì)的濃度、腎小管細(xì)胞的功能狀態(tài)、血液供應(yīng)等。MattockMBetal.pH>8或<3時(shí)，可出現(xiàn)假陽性或假陰性（五）組織大量破壞組織性蛋白尿指腎臟或其他組織結(jié)構(gòu)破壞后，胞質(zhì)中各種酶和蛋白質(zhì)成分從尿中丟失引起的蛋白尿。正常尿中只含有很少量的可溶性組織分解代謝產(chǎn)物，屬于小分子量蛋白，在患病時(shí)可增多。

肝壞死時(shí)尿中可含肝特異性抗原

X線照射可引起尿中糖蛋白增多超過上述三種微量白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)的上限（五）組織大量破壞肝102內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義蛋白尿的分類蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制蛋白尿的診斷思路及鑒別診斷尿蛋白的檢查方法蛋白尿檢測(cè)及結(jié)果分析時(shí)應(yīng)該注意的問題內(nèi)容提要蛋白尿的概念及意義103蛋白尿的診斷思路判斷是否真有蛋白尿 鑒別功能性蛋白尿和病理性蛋白尿分析蛋白尿產(chǎn)生的原因蛋白尿的診斷思路判斷是否真有蛋白尿 104蛋白尿的診斷程序定性檢查—尿常規(guī)半定量檢查—尿蛋白/肌酐比值定量檢查—24小時(shí)尿蛋白定量尿蛋白分子量—尿蛋白電泳尿蛋白分析—尿白蛋白、尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白、NAG、視黃醇結(jié)合蛋白、溶菌酶、TH蛋白、α巨球蛋白、IgG、κ輕鏈、λ輕鏈等蛋白尿的診斷程序定性檢查—尿常規(guī)105蛋白比率對(duì)尿蛋白來源的評(píng)價(jià)單克隆λ鏈多克隆輕鏈單克隆κ鏈<11-5.2>5.2輕鏈比κ/λ腎性蛋白尿本周氏蛋白尿>0.6<0.6白蛋白+IgG+α1微球蛋白/總蛋白混合性蛋白尿腎小球性蛋白尿>0.1<0.1α1-微球蛋白/白蛋白選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿<0.03>0.03IgG/白蛋白評(píng)價(jià)比率項(xiàng)目蛋白比率對(duì)尿蛋白來源的評(píng)價(jià)單克隆λ鏈<1輕鏈比κ/λ腎性蛋106少量選擇性蛋白尿總蛋白30300mg/24h或者25200mg/g肌酐尿白蛋白升高臨床意義：早期糖尿病腎病早期高血壓腎病不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（1）少量選擇性蛋白尿臨床意義：不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（1107不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（2）大量選擇性蛋白尿總蛋白3003000mg/24h尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高IgG/白蛋白<0.03α1微球蛋白/白蛋白<0.1臨床意義：微小病變?cè)缙诤洼p度硬化性腎炎輕度的IgA腎病合并微小病變腎病綜合征不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（2）大量選擇性蛋白尿臨床意義108不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（3）中少量非選擇性蛋白尿總蛋白3003000mg/24h白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1微球蛋白/白蛋白<0.1臨床意義：急性腎炎急進(jìn)性腎炎狼瘡性腎炎活動(dòng)期應(yīng)激、高熱、低溫、直立性蛋白尿不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（3）中少量非選擇性蛋白尿臨床意109不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（4）大量非選擇性蛋白尿總蛋白>3000mg/24h，血Alb<25g/L白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1微球蛋白/白蛋白<0.1臨床意義：溶血性尿毒癥綜合征先天性腎病綜合征肺出血腎炎綜合征進(jìn)展性腎小球硬化不同類型蛋白尿的特點(diǎn)臨床意義（4）大量非選擇性蛋白尿臨床意義110不同類型蛋白尿的特點(diǎn)及臨床意義（5）混合性蛋白尿總蛋白3000mg/24h(可多可少）白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、IgG升高IgG/白蛋白>0.03α1微球蛋白/白蛋白>0.1