臨床藥理學(xué)-04第四章-臨床藥效學(xué)課件

第四章臨床藥效學(xué)1第四章臨床藥效學(xué)1目錄第1節(jié)藥物對機體的作用第2節(jié)藥物作用“量”的規(guī)律第3節(jié)藥物特異性作用機制第4節(jié)生物標志物第5節(jié)影響藥物作用的因素第6節(jié)合理用藥的原則2目錄2興奮（excitation）

抑制（inhibition）

衰竭（failure）

選擇性（selectivity）

兩重性（dualism）：治療作用（therapeuticaction）；不良反應(yīng)（untowardreaction）

第1節(jié)

藥物對機體的作用

3興奮（excitation）第1節(jié)藥物對機體的作用3量效關(guān)系（dose-effectrelationship）量效曲線（dose-effectcurve）量反應(yīng)（gradedresponse）質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）第2節(jié)藥物作用“量”的規(guī)律4量效關(guān)系（dose-effectrelationship）最小有效量（minimaleffectivedose）：閾劑量（thresholddose）最大效應(yīng)（maximaleffect）效能（efficacy）效價強度（potency）（一）量反應(yīng)的量效曲線5最小有效量（minimaleffectivedose）：1.半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）

半數(shù)中毒量（mediantoxicdose，TD50）半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）2.治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線61.半數(shù)有效量（medianeffectivedose，時效曲線（time-effectcurve）

起效時間：潛伏期最大效應(yīng)時間療效維持時間作用殘留時間二、時效關(guān)系與時效曲線

7時效曲線（time-effectcurve）二、時效關(guān)系非特異性作用特異性作用一、受體的基本性質(zhì)受體（receptor）

配體（

ligand）

結(jié)合力第3節(jié)藥物特異性作用機制

8非特異性作用第3節(jié)藥物特異性作用機制8靈敏性（sensitivity）特異性（specificity）飽合性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple-variation）（一）受體特性9靈敏性（sensitivity）（一）受體特性9離子通道受體G蛋白耦聯(lián)受體

酶活性受體

核內(nèi)受體（二）受體類型10離子通道受體（二）受體類型10親和力（affinity）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

1．受體激動藥（agonist）

2．受體拮抗藥（antagonist）（1）競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）

（2）非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）

二、作用于受體的藥物11親和力（affinity）二、作用于受體的藥物113．部分激動藥（partialagonist）

4．反向激動藥（reverseagonist）受體構(gòu)型變化，引起與原來激動藥相反的效應(yīng)。

12二、作用于受體的藥物12二、作用于受體的藥物儲備受體與沉默受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）

儲備受體（sparereceptor）

沉默受體（silentreceptor）

受體特異性的相對性亞型受體，不同受體；治療作用，不良反應(yīng)

三、受體學(xué)說研究進展13儲備受體與沉默受體三、受體學(xué)說研究進展13受體脫敏（desensitization）

受體可逆性修飾或構(gòu)象變化膜上受體數(shù)目減少受體數(shù)量下調(diào)

G蛋白減少

受體增敏（hypersensitization）

四、受體反應(yīng)性的變化

14受體脫敏（desensitization）四、受體反應(yīng)性的受體上調(diào)（upregulation）：阻斷藥受體下調(diào)（downregulation）：激動藥同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）

異種調(diào)節(jié)（heterospecificregulation）

受體調(diào)節(jié)

15受體上調(diào)（upregulation）：阻斷藥受體調(diào)節(jié)1受體調(diào)節(jié)對藥效學(xué)的影響：耐受性（tolerance），反跳現(xiàn)象（reboundphenomenon）內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響：受體拮抗藥對內(nèi)源性配體濃度的影響。內(nèi)源性配體濃度高時，加大拮抗藥用量；內(nèi)源性配體濃度減低時，拮抗藥用量應(yīng)及時調(diào)整。五、受體理論與臨床用藥16受體調(diào)節(jié)對藥效學(xué)的影響：耐受性（tolerance），反跳現(xiàn)協(xié)同和拮抗的新概念：協(xié)同作用（synergism）拮抗作用（antagonism）病人整體功能狀態(tài)的重要性

17協(xié)同和拮抗的新概念：17生物標志物（biomarkers）生物學(xué)介質(zhì)分類：接觸（暴露）生物標志物（biomarkerofexposure），效應(yīng)生物標志物（biomarkerofeffect）和易感性生物標志物（biomarkerofsusceptibility）

第4節(jié)生物標志物

18生物標志物（biomarkers）第4節(jié)生物標志物1生物標志物的分類（一）選擇生物標志物的原則（二）生物標志物的特性敏感性，反應(yīng)的時間效應(yīng)，效應(yīng)因果關(guān)系，損害較小，特異性與預(yù)警性

一、生物標志物的選擇和驗證

19生物標志物的分類一、生物標志物的選擇和驗證19

定量蛋白質(zhì)組學(xué)（quantitativeproteomics）

（一）腫瘤化療中的生物標志物1．已知的有效標志物①對有效率的預(yù)測價值大；②可優(yōu)化那些接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療高?；颊叩倪x擇。

二、生物標志物在臨床藥物治療中的作用20定量蛋白質(zhì)組學(xué)（quantitativeproteomi2．可能有效的標志物能預(yù)測臨床反應(yīng)或不良反應(yīng)的有效標志物3．探索性標志物接受評估，待驗證4．其他一些標志物尚未確定21二、生物標志物在臨床藥物治療中的作用2．可能有效的標志物能預(yù)測臨床反應(yīng)或不良反應(yīng)21二、生（二）阿爾茨海默病中的生物標志物Aβ42為阿爾茨海默病的早發(fā)性生物標志物，脊髓液中視錐蛋白（visinin）樣蛋白1（VILIP-1）可預(yù)測記憶力及心智下降的速度（三）心血管病、2型糖尿病生物標志物影響血清膽固醇測定的2個新位點是心血管病風(fēng)險標志物，影響氨基酸水平的5個新位點是II型糖病的生物標志物22（二）阿爾茨海默病中的生物標志物22一、藥物方面的因素

（一）給藥方案1．藥物劑量劑量增加，作用增強2．給藥途徑3．給藥時間和間隔時間蓄積中毒（cumulativeintoxication）

第5節(jié)影響藥物作用的因素23一、藥物方面的因素第5節(jié)影響藥物作用的因素23糖衣片或膠囊，腸溶片或膠囊，貼膜劑，植入片緩釋制劑（slowreleaseformulation）控釋制劑（controlledreleaseformulation）靶向制劑（targetingdrugdeliverysystem）（二）藥物劑型24糖衣片或膠囊，腸溶片或膠囊，貼膜劑，植入片（二）藥物劑型2（三）制藥工藝

雜質(zhì)含量，純度、崩解度等

（四）藥物相互作用（druginteraction）

體內(nèi)、體外（配伍禁忌）藥動學(xué)，藥效學(xué)中藥與化學(xué)藥物

25（三）制藥工藝25（一）年齡1．老年人器官功能減退，耐受能力減小2．兒童計算兒童用藥方法（1）吸收（2）分布（3）消除二、機體方面的因素

26（一）年齡二、機體方面的因素26（二）性別女性：體重、脂肪、月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳，口服避孕藥（三）營養(yǎng)狀態(tài)體重、脂肪、血漿蛋白、肝藥酶，應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能、代償調(diào)節(jié)能力（四）精神因素安慰劑（placebo）

27（二）性別27（五）疾病因素1．疾病對藥動學(xué)的影響（1）吸收（2）分布（3）代謝（4）排泄28（五）疾病因素282．疾病對藥效學(xué)的影響（1）受體的改變（2）調(diào)節(jié)功能的差異（3）藥物不良反應(yīng)增加（4）耐受性或耐藥性：快速耐受性（acutetolerance/tachyphylaxis），精神依賴性（psychologicaldependence），生理依賴性（physiologicaldependence）耐藥性（drugresistance）292．疾病對藥效學(xué)的影響29（六）遺傳因素個體差異（individualvariation）

種屬差異（speciesvariation）

種族差異（racial/ethnicdifference）

（七）生物節(jié)律

時間生物學(xué)（chronobiology）晝夜節(jié)律（circadianrhythm）

時間藥理學(xué)（chronopharmacology）

30（六）遺傳因素301．時間藥動學(xué)（chronopharmacokinetics）

2．時間藥效學(xué)（chronopharmacokinetics）

糖皮質(zhì)激素類藥物與生理節(jié)律關(guān)系隔日療法311．時間藥動學(xué)（chronopharmacokinetics1．生活習(xí)慣食物吸煙嗜酒2．環(huán)境污染三、其他方面的因素321．生活習(xí)慣三、其他方面的因素32明確診斷，確定用藥目的制訂詳細的用藥方案及時完善用藥方案少而精和個體化第6節(jié)合理用藥的原則

33明確診斷，確定用藥目的第6節(jié)合理用藥的原則33本章幻燈作者：張慶柱（山東大學(xué)）本章幻燈作者：張慶柱（山東大學(xué)）第四章臨床藥效學(xué)35第四章臨床藥效學(xué)1目錄第1節(jié)藥物對機體的作用第2節(jié)藥物作用“量”的規(guī)律第3節(jié)藥物特異性作用機制第4節(jié)生物標志物第5節(jié)影響藥物作用的因素第6節(jié)合理用藥的原則36目錄2興奮（excitation）

抑制（inhibition）

衰竭（failure）

選擇性（selectivity）

兩重性（dualism）：治療作用（therapeuticaction）；不良反應(yīng)（untowardreaction）

第1節(jié)

藥物對機體的作用

37興奮（excitation）第1節(jié)藥物對機體的作用3量效關(guān)系（dose-effectrelationship）量效曲線（dose-effectcurve）量反應(yīng)（gradedresponse）質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）第2節(jié)藥物作用“量”的規(guī)律38量效關(guān)系（dose-effectrelationship）最小有效量（minimaleffectivedose）：閾劑量（thresholddose）最大效應(yīng)（maximaleffect）效能（efficacy）效價強度（potency）（一）量反應(yīng)的量效曲線39最小有效量（minimaleffectivedose）：1.半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）

半數(shù)中毒量（mediantoxicdose，TD50）半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）2.治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線401.半數(shù)有效量（medianeffectivedose，時效曲線（time-effectcurve）

起效時間：潛伏期最大效應(yīng)時間療效維持時間作用殘留時間二、時效關(guān)系與時效曲線

41時效曲線（time-effectcurve）二、時效關(guān)系非特異性作用特異性作用一、受體的基本性質(zhì)受體（receptor）

配體（

ligand）

結(jié)合力第3節(jié)藥物特異性作用機制

42非特異性作用第3節(jié)藥物特異性作用機制8靈敏性（sensitivity）特異性（specificity）飽合性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple-variation）（一）受體特性43靈敏性（sensitivity）（一）受體特性9離子通道受體G蛋白耦聯(lián)受體

酶活性受體

核內(nèi)受體（二）受體類型44離子通道受體（二）受體類型10親和力（affinity）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

1．受體激動藥（agonist）

2．受體拮抗藥（antagonist）（1）競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）

（2）非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）

二、作用于受體的藥物45親和力（affinity）二、作用于受體的藥物113．部分激動藥（partialagonist）

4．反向激動藥（reverseagonist）受體構(gòu)型變化，引起與原來激動藥相反的效應(yīng)。

46二、作用于受體的藥物12二、作用于受體的藥物儲備受體與沉默受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）

儲備受體（sparereceptor）

沉默受體（silentreceptor）

受體特異性的相對性亞型受體，不同受體；治療作用，不良反應(yīng)

三、受體學(xué)說研究進展47儲備受體與沉默受體三、受體學(xué)說研究進展13受體脫敏（desensitization）

受體可逆性修飾或構(gòu)象變化膜上受體數(shù)目減少受體數(shù)量下調(diào)

G蛋白減少

受體增敏（hypersensitization）

四、受體反應(yīng)性的變化

48受體脫敏（desensitization）四、受體反應(yīng)性的受體上調(diào)（upregulation）：阻斷藥受體下調(diào)（downregulation）：激動藥同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）

異種調(diào)節(jié)（heterospecificregulation）

受體調(diào)節(jié)

49受體上調(diào)（upregulation）：阻斷藥受體調(diào)節(jié)1受體調(diào)節(jié)對藥效學(xué)的影響：耐受性（tolerance），反跳現(xiàn)象（reboundphenomenon）內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響：受體拮抗藥對內(nèi)源性配體濃度的影響。內(nèi)源性配體濃度高時，加大拮抗藥用量；內(nèi)源性配體濃度減低時，拮抗藥用量應(yīng)及時調(diào)整。五、受體理論與臨床用藥50受體調(diào)節(jié)對藥效學(xué)的影響：耐受性（tolerance），反跳現(xiàn)協(xié)同和拮抗的新概念：協(xié)同作用（synergism）拮抗作用（antagonism）病人整體功能狀態(tài)的重要性

51協(xié)同和拮抗的新概念：17生物標志物（biomarkers）生物學(xué)介質(zhì)分類：接觸（暴露）生物標志物（biomarkerofexposure），效應(yīng)生物標志物（biomarkerofeffect）和易感性生物標志物（biomarkerofsusceptibility）

第4節(jié)生物標志物

52生物標志物（biomarkers）第4節(jié)生物標志物1生物標志物的分類（一）選擇生物標志物的原則（二）生物標志物的特性敏感性，反應(yīng)的時間效應(yīng)，效應(yīng)因果關(guān)系，損害較小，特異性與預(yù)警性

一、生物標志物的選擇和驗證

53生物標志物的分類一、生物標志物的選擇和驗證19

定量蛋白質(zhì)組學(xué)（quantitativeproteomics）

（一）腫瘤化療中的生物標志物1．已知的有效標志物①對有效率的預(yù)測價值大；②可優(yōu)化那些接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療高?；颊叩倪x擇。

二、生物標志物在臨床藥物治療中的作用54定量蛋白質(zhì)組學(xué)（quantitativeproteomi2．可能有效的標志物能預(yù)測臨床反應(yīng)或不良反應(yīng)的有效標志物3．探索性標志物接受評估，待驗證4．其他一些標志物尚未確定55二、生物標志物在臨床藥物治療中的作用2．可能有效的標志物能預(yù)測臨床反應(yīng)或不良反應(yīng)21二、生（二）阿爾茨海默病中的生物標志物Aβ42為阿爾茨海默病的早發(fā)性生物標志物，脊髓液中視錐蛋白（visinin）樣蛋白1（VILIP-1）可預(yù)測記憶力及心智下降的速度（三）心血管病、2型糖尿病生物標志物影響血清膽固醇測定的2個新位點是心血管病風(fēng)險標志物，影響氨基酸水平的5個新位點是II型糖病的生物標志物56（二）阿爾茨海默病中的生物標志物22一、藥物方面的因素

（一）給藥方案1．藥物劑量劑量增加，作用增強2．給藥途徑3．給藥時間和間隔時間蓄積中毒（cumulativeintoxication）

第5節(jié)影響藥物作用的因素57一、藥物方面的因素第5節(jié)影響藥物作用的因素23糖衣片或膠囊，腸溶片或膠囊，貼膜劑，植入片緩釋制劑（slowreleaseformulation）控釋制劑（controlledreleaseformulation）靶向制劑（targetingdrugdeliverysystem）（二）藥物劑型58糖衣片或膠囊，腸溶片或膠囊，貼膜劑，植入片（二）藥物劑型2（三）制藥工藝

雜質(zhì)含量，純度、崩解度等

（四）藥物相互作用（druginteraction）

體內(nèi)、體外（配伍禁忌）藥動學(xué)，藥效學(xué)中藥與化學(xué)藥物

59（三）制藥工藝25（一）年齡1．老年人器官功能減退，耐受能力減小2．兒童計算兒童用藥方法（1）吸收（2）分布（3）消除二、機體方面的因素

60（一）年齡二、機體方面的因素26（二）性別