專升本畢業(yè)報(bào)告-藥學(xué)-青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程

PAGE南開(kāi)大學(xué)成人高等教育專升本畢業(yè)報(bào)告青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程學(xué)號(hào)：姓名：學(xué)院：現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育學(xué)院學(xué)習(xí)中心：教學(xué)站：專業(yè)：藥學(xué)完成日期：專升本畢業(yè)報(bào)告要求畢業(yè)報(bào)告寫作是本科教學(xué)計(jì)劃的重要組成部分，是培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際和鍛煉學(xué)生獨(dú)立分析問(wèn)題、解決問(wèn)題能力的有效手段。通過(guò)畢業(yè)報(bào)告寫作的形式，可以使學(xué)生在綜合能力、創(chuàng)新能力等方面得到鍛煉，使之進(jìn)一步理解所學(xué)習(xí)的專業(yè)知識(shí)，擴(kuò)大知識(shí)面，提高專業(yè)理論素質(zhì)，同時(shí)也是對(duì)學(xué)生掌握和運(yùn)用所學(xué)基礎(chǔ)理論、基本知識(shí)、基本技能以及獨(dú)立工作能力的綜合考核。因此，要求全體學(xué)生必須嚴(yán)肅對(duì)待、認(rèn)真按要求獨(dú)立完成，嚴(yán)禁抄襲、弄虛作假。畢業(yè)報(bào)告被評(píng)定為抄襲的，寫作無(wú)效，成績(jī)一律按不及格記錄。一、請(qǐng)同學(xué)們?cè)谙铝蓄}目中任選一題，寫成畢業(yè)報(bào)告1.普通感冒和流行性感冒的區(qū)別2.金剛烷胺的作用原理3.達(dá)菲的作用原理4.青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程5.青霉素的作用原理6.真菌感染的種類7.酮康唑的作用原理8.阿昔洛韋的作用原理9.順鉑的作用原理10.臨床上常用的烷基化劑類抗腫瘤藥物11.奎諾酮類藥物的作用原理12.塞來(lái)昔布的作用原理13.組蛋白去乙?；敢种苿┑目鼓[瘤原理14.卡托普利的作用原理15.抗真菌藥物的耐用性16.瘦肉精的作用原理及其潛在的危害17.牛痘疫苗的發(fā)現(xiàn)歷程及其作用原理18.青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程19.青蒿素的作用原理20.青蒿素的結(jié)構(gòu)改造21.黃連素的作用原理22.β-受體阻斷劑類藥物的構(gòu)效關(guān)系23.苯巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系24.L-多巴的合成25.計(jì)算機(jī)技術(shù)在新藥研究中的應(yīng)用26.組合化學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用二、畢業(yè)報(bào)告寫作要求畢業(yè)報(bào)告題目應(yīng)為專業(yè)教師指定題目，正文最少分三段撰寫，要求內(nèi)容充實(shí)，主題明確，層次清晰，論據(jù)充分可靠，論證有力，有獨(dú)立的觀點(diǎn)和見(jiàn)解，文字準(zhǔn)確流暢。畢業(yè)報(bào)告寫作要理論聯(lián)系實(shí)際，同學(xué)們應(yīng)結(jié)合所學(xué)專業(yè)講授內(nèi)容，廣泛收集與論文有關(guān)資料，含有一定案例，參考一定文獻(xiàn)資料。報(bào)告中所涉及的他人的科研成果，必須以參考文獻(xiàn)的方式進(jìn)行合理標(biāo)注。參考文獻(xiàn)應(yīng)包括作者、文章標(biāo)題、期刊名稱、出版(發(fā)表)的年，期刊的卷(期)，起始頁(yè)和末尾頁(yè)等詳細(xì)信息。三、畢業(yè)報(bào)告寫作格式要求1.要求學(xué)生必須按學(xué)院統(tǒng)一格式的編輯模板進(jìn)行排版，畢業(yè)報(bào)告封面的字體和字號(hào)編輯模板已經(jīng)設(shè)好，學(xué)習(xí)中心、專業(yè)和學(xué)號(hào)要求填寫全稱，且要求準(zhǔn)確無(wú)誤。2.畢業(yè)報(bào)告正文字體要求統(tǒng)一使用宋體，小4號(hào)字；頁(yè)邊距采取默認(rèn)形式（上下2.54cm，左右3.17cm，頁(yè)眉1.5cm，頁(yè)腳1.75cm），行間距取多倍行距（設(shè)置值為1.5）；字符間距為默認(rèn)值（縮放100%，間距：標(biāo)準(zhǔn)）；頁(yè)碼打印在頁(yè)腳的中間。3.論文字?jǐn)?shù)要控制在5000－6000字；4.論文標(biāo)題書寫順序依次為一、（一）1.（1）。PAGE9正文（填寫內(nèi)容后刪除）青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對(duì)鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對(duì)核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能?？赡苁乔噍锼刈饔糜谑澄锱菽?，從而阻斷了營(yíng)養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對(duì)氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。青蒿素口服后由腸道迅速吸收，0.5~1小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰，4小時(shí)后下降一半，72小時(shí)血中僅含微量。它在紅細(xì)胞內(nèi)的濃度低于血漿中的濃度。吸收后分布于組織內(nèi)，以腸、肝、腎的含量較多。該品為脂溶性物質(zhì)，故可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。在體內(nèi)代謝很快，代謝物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)還不清楚。主要從腎及腸道排出，24小時(shí)可排出84%，72小時(shí)僅少量殘留。由于代謝與排泄均快，有效血藥濃度維持時(shí)間短，不利于徹底殺滅瘧原蟲，故復(fù)發(fā)率較高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2為0.5小時(shí)，故應(yīng)反復(fù)給藥。瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的世界性重大流行性疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，2010年99個(gè)國(guó)家、33億人口受瘧疾威脅，全球瘧疾患者2.16億人，65.5萬(wàn)人死于瘧疾，其中86%為5歲以下兒童，特別是在非洲的一些國(guó)家更是發(fā)病率高、病死率高的疾病。瘧疾也是軍隊(duì)行動(dòng)的無(wú)形殺手，有關(guān)資料報(bào)道，在越南戰(zhàn)爭(zhēng)中，1964年，美軍因瘧疾造成的非戰(zhàn)減員比戰(zhàn)傷減員高出4~5倍。1965年駐越美軍的瘧疾發(fā)病率高達(dá)50%。因此抗瘧藥的研究就成了一項(xiàng)重大研究課題。20世紀(jì)60年代初期，越南和我國(guó)是同志加兄弟的鄰國(guó)，當(dāng)時(shí)越南人民軍也同樣遭受到瘧疾的嚴(yán)重困擾。據(jù)河內(nèi)衛(wèi)生局統(tǒng)計(jì)，1961~1968年傷病員比例，除1968年第一季度傷員多于病員外，其他時(shí)間都是病員遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)傷員，病員中大多數(shù)是患瘧疾。鑒于此況，越南領(lǐng)導(dǎo)人訪問(wèn)中國(guó)向毛澤東主席、周恩來(lái)總理提出請(qǐng)求，希望能幫助研制新型抗瘧藥。應(yīng)越南的請(qǐng)求，毛澤東主席、周恩來(lái)總理指示，有關(guān)部門要把解決熱帶地區(qū)部隊(duì)受瘧疾侵害，嚴(yán)重影響部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力，影響軍事行動(dòng)的問(wèn)題作為一項(xiàng)緊急援外、戰(zhàn)備任務(wù)立項(xiàng)。因此，研制新型抗瘧藥就成為當(dāng)時(shí)中國(guó)軍隊(duì)醫(yī)藥科技工作者的一項(xiàng)重要的政治任務(wù)，1964年起，軍內(nèi)開(kāi)展了抗瘧藥的研究。針對(duì)熱帶抗藥性惡性瘧疾防治要求，中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院起草了三年研究規(guī)劃草案，經(jīng)過(guò)醞釀?dòng)懻摵皖I(lǐng)導(dǎo)審定，由中國(guó)人民解放軍總后勤部商請(qǐng)國(guó)家科委，會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生部、化工部、國(guó)防科工委和中國(guó)科學(xué)院、醫(yī)藥工業(yè)總公司，組織所屬的科研、醫(yī)療、教學(xué)、制藥等單位，在統(tǒng)一計(jì)劃下分工合作，共同承擔(dān)此項(xiàng)任務(wù)。國(guó)家科委和中國(guó)人民解放軍總后勤部于1967年5月23日在北京召開(kāi)了有關(guān)部委、軍隊(duì)總部直屬和有關(guān)省、市、區(qū)、軍隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)及所屬單位參加的“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì)議”，會(huì)議討論確定了三年研究規(guī)劃。由此，拉開(kāi)了抗瘧新藥研究的序幕。由于當(dāng)時(shí)這是一項(xiàng)援外戰(zhàn)備緊急軍工項(xiàng)目，為了保密，就以5月23日開(kāi)會(huì)日期為代號(hào)稱為“523”任務(wù)。自此先后有七大省市全面開(kāi)展了抗瘧藥物的調(diào)研普查和篩選研究。至1969年篩選的化合物和包括青蒿在內(nèi)中草藥萬(wàn)余種，但未能取得理想的結(jié)果。1969年1月21日，中醫(yī)研究院任命在科學(xué)研究上已經(jīng)嶄露頭角的北大生物藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)生屠呦呦為科研組長(zhǎng)。屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)課題組從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍、本草、民間方藥入手，在收集2000余方藥的基礎(chǔ)上，編寫了640種藥物為主的《抗瘧單驗(yàn)方集》，對(duì)其中的200多種中藥開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究，歷經(jīng)380多次失敗，1971年發(fā)現(xiàn)中藥青蒿乙醚提取物的中性部分對(duì)瘧原蟲有100%抑制率，1972年從該有效部分中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。中國(guó)抗瘧新藥的研究源于1967年成立的五二三項(xiàng)目，其全稱為中國(guó)瘧疾研究協(xié)作項(xiàng)目，成立于1967年的5月23日,因絕密軍事項(xiàng)目,遂設(shè)代號(hào)523。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對(duì)鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達(dá)到100%。1973年經(jīng)臨床研究取得與實(shí)驗(yàn)室一致的結(jié)果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生。1981年10月在北京召開(kāi)的由世界衛(wèi)生組織主辦的"青蒿素"國(guó)際會(huì)議上，中國(guó)《青蒿素的化學(xué)研究》的發(fā)言，引起與會(huì)代表極大的興趣，并認(rèn)為"這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新藥指出方向"。1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。這些成果分別獲得國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)和全國(guó)十大科技成就獎(jiǎng)。2011年9月，中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，獲得被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)"風(fēng)向標(biāo)"的拉斯克獎(jiǎng)。這是中國(guó)生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級(jí)最高級(jí)大獎(jiǎng)。2015年10月5日，諾貝爾獎(jiǎng)官方推特消息，WilliamC.Campbell,Satoshimura以及YouyouTu獲得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。其中，女科學(xué)家屠呦呦是中國(guó)著名藥學(xué)家。屠呦呦1971年首先從黃花蒿中發(fā)現(xiàn)抗瘧有效提取物，1972年又分離出新型結(jié)構(gòu)的抗瘧有效成分青蒿素，1979年獲國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。2011年9月獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國(guó)家的數(shù)百萬(wàn)人的生命。”青蒿素來(lái)源主要是從青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量較高的青蒿酸，然后半合成得到。青蒿素除青蒿外，尚未發(fā)現(xiàn)含有青蒿素的其它天然植物資源。青蒿雖然系世界廣布品種，但青蒿素含量隨產(chǎn)地不同差異極大。據(jù)迄今的研究結(jié)果，除中國(guó)重慶東部、福建、廣西、海南部分地區(qū)外，世界絕大多數(shù)地區(qū)生產(chǎn)的青蒿中的青蒿素含量都很低，無(wú)利用價(jià)值。據(jù)國(guó)家有關(guān)部門調(diào)查，在全球范圍內(nèi)，只有中國(guó)重慶酉陽(yáng)地區(qū)武睦山脈生長(zhǎng)的青蒿素才具有工業(yè)提煉價(jià)值。酉陽(yáng)是世界上最主要的青蒿生產(chǎn)基地，其青蒿生產(chǎn)種植技術(shù)已通過(guò)了國(guó)家GAP認(rèn)證，享有"世界青蒿之鄉(xiāng)"的美譽(yù)，全球有80%的原料青蒿產(chǎn)自酉陽(yáng)。對(duì)這種獨(dú)有的藥物資源，國(guó)家有關(guān)部委從80年代開(kāi)始就明文規(guī)定對(duì)青蒿素的原植物(青蒿)、種子、干鮮全草及青蒿素原料藥一律禁止出口。經(jīng)過(guò)20年的辛勤研究和孤獨(dú)探索，如今，丁德蓉終于欣慰地看到自己的工作給世界帶來(lái)了福音。丁德蓉說(shuō):"目前人們更多地只是提取青蒿素用來(lái)治療瘧疾，其實(shí)除了青蒿素，青蒿還有99.5%的物質(zhì)沒(méi)有利用，其中包括青蒿酸、黃酮等，研究發(fā)現(xiàn)，青蒿還對(duì)乳腺癌、紅斑狼瘡、風(fēng)濕等有療效，因此它的利用前景非常廣闊。"得天獨(dú)厚的資源優(yōu)勢(shì)吸引了獨(dú)具慧眼的投資者來(lái)到這個(gè)山區(qū)小縣。2000年5月，華立控股集團(tuán)出資427萬(wàn)元與酉陽(yáng)自治縣政府共同組建"重慶華陽(yáng)自然資源開(kāi)發(fā)有限公司"，旨在加強(qiáng)對(duì)青蒿的管理與人工種植開(kāi)發(fā)。與此同時(shí)，華立集團(tuán)出資3000萬(wàn)元與西南農(nóng)業(yè)大學(xué)共同組建"重慶華立西農(nóng)青蒿研究所"，專門從事青蒿資源的開(kāi)發(fā)與利用，尤其是進(jìn)行青蒿的人工育種與規(guī)范種植，并已通過(guò)GAP認(rèn)證。2000年12月，華立集團(tuán)再度出資1000萬(wàn)元收購(gòu)重慶(酉陽(yáng))武陵山制藥廠。該廠是國(guó)內(nèi)提煉和生產(chǎn)青蒿素產(chǎn)品的主要廠家之一，也是第一個(gè)提煉青蒿素的廠家。2001年10月，華立又將國(guó)內(nèi)另一家主要青蒿素提取廠家湖南吉首制藥廠整體收購(gòu)。至此，華立控股的兩家制藥廠所生產(chǎn)的青蒿素占中國(guó)青蒿素產(chǎn)量的80%以上。華立正在加緊對(duì)這兩家制藥廠進(jìn)行GMP改造。2005年，來(lái)自喀麥隆、尼日利亞、肯尼亞、塞內(nèi)加爾、烏干達(dá)五個(gè)非洲國(guó)家的國(guó)家電視臺(tái)的總編、臺(tái)長(zhǎng)來(lái)到酉陽(yáng)，對(duì)酉陽(yáng)青蒿的生產(chǎn)進(jìn)行全方位的采訪。為了把資源優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)，早在2000年，酉陽(yáng)就按照"公司﹢基地﹢農(nóng)戶"的模式，積極建設(shè)青蒿種植示范基地，有意識(shí)地把示范基地廣泛分布到全縣22個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)，以促進(jìn)青蒿種植技術(shù)的推廣和基地的擴(kuò)大。2004年，酉陽(yáng)人工種植青蒿的面積達(dá)到了1萬(wàn)畝，加上野生青蒿，基本滿足了本年度的市場(chǎng)需求。如今，全縣22個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)2萬(wàn)農(nóng)戶5萬(wàn)勞動(dòng)力都掌握了青蒿的種植技術(shù)，全球80%的青蒿產(chǎn)自酉陽(yáng)。2006年，酉陽(yáng)全縣青蒿種植面積已擴(kuò)大到15萬(wàn)畝以上，以滿足全球?qū)τ谇噍镱愃幬锏男枨蟆那噍镏刑崛∏噍锼氐姆椒ㄊ且暂腿≡頌榛A(chǔ)，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。揮發(fā)油主要采用水蒸氣蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為:投料-加水-蒸餾-冷卻-油水分離-精油;非揮發(fā)性成分主要采用有機(jī)溶劑提取，柱層析及重結(jié)晶分離，基本工藝為:干燥-破碎-浸泡、萃取(反復(fù)進(jìn)行)-濃縮提取液-粗品-精制。化學(xué)合成半合成路線:從青蒿酸為原料出發(fā)，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)得到青蒿素，總得率約為35~50%。第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應(yīng)，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯;第二步:二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇;第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到過(guò)氧化物，抽干后再在二甲苯中用對(duì)甲苯磺酸處理得到環(huán)狀烯醚;第四步:環(huán)狀烯醚溶解于溶劑中，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍(lán)/竹紅菌素等存在下進(jìn)行光氧化合生成二氧四環(huán)中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素;第五步:脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。全合成路線:可由多種路線對(duì)青蒿素進(jìn)行全合成。如Schmil等1983年報(bào)道了一條應(yīng)用關(guān)鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應(yīng)引進(jìn)過(guò)氧基的全合成路線，反應(yīng)以(-)-2-異薄荷醇為原料，保留原料中的六元環(huán)，環(huán)上三條側(cè)鏈烷基化，形成中間體，最后環(huán)合成含過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯。許杏祥等于1986年報(bào)道了青蒿素的化學(xué)合成途徑，其合成以R-(+)-2香草醛為原料，經(jīng)十四步合成青蒿素。折疊生物合成青蒿素等倍半萜類的生物合成在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，途徑屬于植物類異戊二烯代謝途徑，可分為三大步:由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再內(nèi)酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過(guò)氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛狀根和青蒿發(fā)根農(nóng)桿菌等培養(yǎng)體系中進(jìn)行的青蒿素合成技術(shù)極有可能被應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對(duì)鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對(duì)核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能?？赡苁乔噍锼刈饔糜谑澄锱菽?，從而阻斷了營(yíng)養(yǎng)瘧原蟲攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對(duì)氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。饒毅稱:"青蒿不僅記載于古代中藥書中，而且在1950年代和1960年代，中國(guó)民間也有使用的記錄。"有資料顯示，江蘇高郵市一直有使用青蒿治瘧疾的做法。雙氫青蒿素發(fā)明人李英回憶稱，1958年高郵就有用青蒿氽湯治療瘧疾的記錄，在1969年，當(dāng)?shù)剞r(nóng)村醫(yī)生和群眾還利用當(dāng)?shù)厍噍镩_(kāi)展瘧疾的群防群治，取得了"良好的效果"--70年代的某些實(shí)驗(yàn)顯示，某些提取工藝不存在提取溫度超過(guò)60ºC