免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

關(guān)于免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫應(yīng)答類型

固有性免疫應(yīng)答

適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與細(xì)胞接觸

Ag初次應(yīng)答再次應(yīng)答

T 細(xì)胞免疫（CI）

B 體液免疫（HI）

效應(yīng)有無正免疫應(yīng)答：(免疫應(yīng)答)負(fù)免疫應(yīng)答：免疫耐受(免疫應(yīng)答)第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日一、概述(一)天然及實驗免疫耐受Owen1945RBCchimerasMedawar1953 人工誘耐實驗證實異卵雙生小牛（血型嵌合現(xiàn)象）第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日Burnet克隆選擇學(xué)說（細(xì)胞系選擇學(xué)說）（1957-1958）第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日

Burnet(1899～1985)

Medawar(1915～1987)

澳大利亞免疫學(xué)家英國生物化學(xué)家

1949年伯內(nèi)特提出獲得性免疫耐受性理論，并為梅達(dá)沃的實驗所證實，他們于1960年獲獎。標(biāo)志著現(xiàn)代免疫學(xué)理論的誕生。

第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日(二)概念及特性特異性無應(yīng)答狀態(tài)特異性記憶性AgT/B活化—效應(yīng)-免疫耐受(ImmuneTolerance)指機體經(jīng)某種抗原誘導(dǎo)后形成的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。

（耐受原）特殊負(fù)免疫應(yīng)答第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制/缺陷的比較

免疫耐受

免疫抑制/缺陷原因ICC克隆清除/不活化，ICC發(fā)育缺陷、障礙

條件先天/后天后天/先天未成熟ICC易形成

理，化，生物特異性高

低持續(xù)性長期/一時一時/長期合并癥無感染、腫瘤第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日二、誘導(dǎo)免疫耐受的條件（一）Ag因素Ag劑量 高（Ts）、低Ag類型 小、單體——耐受決定基特點密度高免疫途徑靜脈＞腹腔＞口服＞皮下＞肌肉

耐受分離粘膜局部免疫 全身耐受第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日T、B細(xì)胞耐受特點TB耐受誘導(dǎo) 易 難Ag

TD-AgTD-Ag

，TI-Ag（低、高劑量） （高劑量）誘導(dǎo)期短長持續(xù)時間長 短第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日（二）機體因素

1、機體發(fā)育程度或年齡

胚胎期＞新生期＞成年期胚胎期、新生期致耐——維持終生成年期致耐——可終止

2、動物的種屬和品系3、免疫抑制措施

第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日三、免疫耐受形成機制

中樞耐受（不完全）外周耐受

中樞耐受

①克隆清除（clonedeletion）

外周耐受

①克隆無能（clonalanergy）②免疫忽視（immunologicalignorance）③免疫調(diào)節(jié)(抑制細(xì)胞)作用(Treg)④免疫豁免/隔離(腦、眼、、）⑤CK作用⑥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信號分子降解分子、促基因沉默分子等）第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（一）中樞耐受（不完全）

T細(xì)胞胸腺陰性選擇自身T、B克隆清除

B細(xì)胞骨髓（共同自身Ag）組織特異性Ag？（不成熟）第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆清除第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日（二）外周耐受

成熟T、B克隆無能、抑制等（組織特異性Ag

/非已Ag）

外周免疫器官第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫耐受機制中樞耐受（不完全）外周耐受

中樞耐受

克隆清除（clonedeletion）

外周耐受

1、克隆無能（clonalanergy）/不活化2、免疫忽視（immunologicalignorance）3、免疫調(diào)節(jié)(抑制細(xì)胞)作用(CD4+CD25+T)4、免疫豁免/隔離(腦、眼、、）5、CK作用6、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信號分子降解分子、促基因沉默分子等）第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日無能anerny活化并增殖阻斷B7CD28剌激(不成熟DC/自身組織C)1、克隆無能（clonalanergy）克隆清除克隆擴增IL-2第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日克隆不活化活化并增殖阻斷B7CD28剌激(Ag肽-MHC少)(TCR親和力低)(不足)2、克隆不活化第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日

2、免疫忽視（immuneignorance）Self-T和self-Ag并存（無礙）病理情況如感染，分子模擬自身T活化自身B旁路活化BAg旁TTh第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日3、免疫調(diào)節(jié)（抑制細(xì)胞）作用(Treg)

TGF-β4、免疫豁免/隔離(腦、眼、、）

生理屏障，TGF-β

，F(xiàn)asL（交感性眼炎）第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日小結(jié)：免疫耐受形成機制中樞耐受（不完全）：不成熟T、B

（胚胎期及出生后發(fā)育過程）中樞免疫器官，共同自身Ag

外周耐受：成熟T、B外周免疫器官，特異性Ag

/非已Ag第二十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日四、免疫耐受與臨床1、建立免疫耐受——抑制應(yīng)答口服Ag，靜脈注射Ag，移植骨髓、胸腺超敏反應(yīng)移植AID

抗感染第二十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日2、打破耐受——恢復(fù)應(yīng)答腫瘤感染Tumor肽疫苗轉(zhuǎn)基因 B7、MHC、IFN-γ抗TGF-β抗體（腫瘤產(chǎn)生TGF-β）CK第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日小結(jié)1、免疫耐受概念；2、T、B細(xì)胞耐受特點；3、誘導(dǎo)免疫耐受條件。第二十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

免疫調(diào)節(jié)

（Immunoregulation）

第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)

免疫應(yīng)答——免疫調(diào)節(jié)多層次/網(wǎng)絡(luò)化/反饋性（負(fù)主導(dǎo)）調(diào)節(jié)模式適度排異自身耐受

AID，超敏反應(yīng)持續(xù)感染，腫瘤

負(fù)-耐受正-應(yīng)答第二十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日概念

免疫調(diào)節(jié)指免疫應(yīng)答過程中，免疫細(xì)胞和免疫分子以及與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)間相互作用，多層次/網(wǎng)絡(luò)化/反饋性（負(fù)為主）調(diào)節(jié)模式，共同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型及強度。有效清除抗原，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其功能失調(diào)可致自身免疫病、過敏、持續(xù)感染及腫瘤等。第二十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力

1、感知與調(diào)節(jié)

2、應(yīng)答與調(diào)節(jié)

3、調(diào)節(jié)與干預(yù)

4、調(diào)節(jié)與疾病第二十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日

多層次網(wǎng)絡(luò)化負(fù)反饋為主調(diào)節(jié)模式

1.細(xì)胞因子(調(diào)節(jié))網(wǎng)絡(luò)2.獨特型-抗獨特型細(xì)胞（/抗體）網(wǎng)絡(luò)3.免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)4.免疫細(xì)胞表面膜分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)5.細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)6.固有免疫-適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

7.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日多層次分子細(xì)胞整體群體基因第三十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日一、基因水平的免疫調(diào)節(jié)MHC對免疫應(yīng)答遺傳控制BCR、TCR特異性（基因重排）第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（一）抗原調(diào)節(jié)Ag刺激Ag抑制（回復(fù)）二、分子水平的免疫調(diào)節(jié)第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

（二）Ab和Ag-Ab復(fù)合物的調(diào)節(jié)

1.Ab的反饋調(diào)節(jié)

Ab抑制Ab產(chǎn)生Ab促進(jìn)Ab產(chǎn)生第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗BCR抗體或抗原抗體復(fù)合物交聯(lián)BCR和FcR-B抑制B細(xì)胞增殖第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日2、Id-AId調(diào)節(jié)第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日

V區(qū)決定基

（獨特型）抗原結(jié)合部位支架部位型型IdId可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗Id抗體（Ab2）Ab2

和Ab2抗原內(nèi)影象≈抗原表位第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日獨特型網(wǎng)絡(luò)和抗原內(nèi)影象（Ab2）第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日獨特型網(wǎng)絡(luò)AgAb1AAb1(Ab2)AAAb1(Ab3)BCR、TCR同樣構(gòu)成獨特型網(wǎng)絡(luò)第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗獨特型抗體和免疫干預(yù)1、用抗原內(nèi)影像直接制備Ab1,2、誘導(dǎo)Ab2，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日（三）補體免疫調(diào)節(jié)

CD21（CR2） B細(xì)胞共受體CR 免疫調(diào)理

C3a抑制HI，CI第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（四）

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第四十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日（五）膜分子免疫調(diào)節(jié)

激活受體和抑制性受體第四十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第四十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

（六）胞內(nèi)信號分子免疫調(diào)節(jié)第四十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日

三、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)

（一）CD4+T/CD8+T

CD4T/CD8T≈2/1正調(diào)節(jié)＜1，免疫低下第四十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日Ag類型、濃度，APC類型，CK，CAM，激素均可影響Th分化（二）CD4+Th1/CD4+Th2CK

正、負(fù)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第四十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日第四十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日

免疫偏離（immunedeviation）Th1或Th2細(xì)胞優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢的現(xiàn)象。第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日

Treg

(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)

Na?veCD4Th1TrTh2IFN-γCellmediatedimmuneresponsesIL-4IL-5IL-10IL-13humoralimmuneresponseTr1Th3CD4+CD25+HighIL-10,lowTGF-βTGF-βcell-cellcontactNaturalTrinthymuscontact-dependentAdaptiveTrinperipherallymphoidtissuecytokines-dependant

免疫抑制（三）第五十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日*T細(xì)胞功能亞群調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第五十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

（四）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

（activation-inducedcelldeath，AICD）

活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞表達(dá)的FasL，F(xiàn)as-FasL誘導(dǎo)的自身、靶細(xì)胞凋亡第五十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日+–（五）其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)

B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞均存在不同的功能亞群

第五十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日四、整體（一）固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)

固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)IL-10→Treg→產(chǎn)生HO-1→催化血紅素分解→產(chǎn)生CO→抑制效