免疫應答醫(yī)學課件

免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件第七章免疫應答第一節(jié)免疫應答概述免疫應答是指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細胞特異性識別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。3/28/20213微生物與生化制藥研究室杜軍免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答自身耐受自身免疫超敏反應免疫缺陷免疫耐受免疫應答類型12/16/20226微生物與生化制藥研究室杜軍正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答二、免疫應答的基本過程免疫應答的場所淋巴結、脾等外周免疫器官是免疫應答的主要場所。皮膚、粘膜局部的病原微生物，可通過淋巴管引流至局部淋巴組織或扁桃體；侵入體內的病原微生物，可經(jīng)血液進入脾或經(jīng)淋巴循環(huán)進入淋巴結。在那里發(fā)生體液免疫應答或細胞免疫應答。12/16/20227微生物與生化制藥研究室杜軍二、免疫應答的基本過程免疫應答的場所12/13/20227微1．抗原識別階段包括對抗原的攝取、處理加工、抗原的呈遞和對抗原的識別，分別由MΦ、T和B細胞完成。2．免疫細胞的活化和分化階段包括抗原識別細胞膜受體的交聯(lián)、膜信號的產(chǎn)生與傳遞、細胞增殖與分化以及生物活性介質的合成與釋放，主要由T和B細胞完成。12/16/20228微生物與生化制藥研究室杜軍1．抗原識別階段12/13/20228微生物與生化制藥3．免疫應答的效應階段主要包括效應分子（體液免疫）和效應細胞（細胞免疫）對非已細胞或分子的清除作用（即排異效應）及其對免疫應答的調節(jié)作用。在此階段除抗體和效應T細胞參與外，還必須有免疫增強系統(tǒng)參加才能完成排異和免疫調節(jié)作用。12/16/20229微生物與生化制藥研究室杜軍3．免疫應答的效應階段12/13/20229微生物與生抗原B細胞CD8T細胞CD4T細胞抗原提呈細胞漿細胞抗體體液免疫細胞免疫靶細胞Th2細胞因子Th1細胞因子感應階段分化增殖階段效應階段12/16/202210微生物與生化制藥研究室杜軍抗原B細胞CD8T細胞CD4T細胞抗原提呈細胞漿細胞抗體體液第二節(jié)抗原提呈抗原被抗原提呈細胞攝取，經(jīng)加工、處理形成抗原多肽片段與MHC分子復合物，被轉運至抗原提呈細胞表面供TCR識別的全過程稱為抗原提呈（antigenpresentation）。

包括兩個過程：抗原加工抗原遞呈

12/16/202211微生物與生化制藥研究室杜軍第二節(jié)抗原提呈抗原被抗原提呈細胞攝取，經(jīng)加工、處理形成抗原內源性抗原：外源性抗原：對抗原的處理和提呈有三種途徑：外源性抗原經(jīng)MHCII類分子途徑內源性抗原經(jīng)MHCI類分子途徑脂類抗原經(jīng)CD1途徑12/16/202212微生物與生化制藥研究室杜軍內源性抗原：12/13/202212微生物與生化制藥研究室一、內源性抗原經(jīng)MHCI類分子途徑（胞質溶膠提呈途徑）：內源性抗原內源性抗原指機體細胞內合成的抗原，如病毒感染的細胞合成的病毒蛋白以及腫瘤細胞內合成的蛋白等。內源性抗原在細胞內蛋白酶體的作用下降解為多肽，然后轉移到內質網(wǎng)腔內，與新合成的MHCⅠ類分子結合，形成抗原肽-MHCⅠ類分子復合物，再轉運至細胞表面，供CD8+Tc細胞識別。

12/16/202213微生物與生化制藥研究室杜軍一、內源性抗原經(jīng)MHCI類分子途徑（胞質溶膠提呈途徑）Ubiquitin12/16/202214微生物與生化制藥研究室杜軍Ubiquitin12/13/202214微生物與生化制藥研抗原肽抗原轉運蛋白12/16/202215微生物與生化制藥研究室杜軍抗原肽抗原轉運蛋白12/13/202215微生物與生化制藥研鈣聯(lián)蛋白12/16/202216微生物與生化制藥研究室杜軍鈣聯(lián)蛋白12/13/202216微生物與生化制藥研究室杜幾乎所有能表達MHCⅠ類分子的細胞都具有將抗原肽結合到MHCⅠ類分子上，并表達于細胞表面的作用。當這些細胞被病毒感染，產(chǎn)生了病毒蛋白或發(fā)生基因突變產(chǎn)生了突變蛋白，均可能被CD8+Tc細胞識別和殺傷。12/16/202217微生物與生化制藥研究室杜軍幾乎所有能表達MHCⅠ類分子的細胞都具有將抗原肽結合到MHC二、外源性抗原經(jīng)MHCII類分子途徑（溶酶體途徑）：外源性抗原指細胞外感染的微生物或其它蛋白質抗原。當外源性抗原進入機體，被APC（如巨噬細胞）通過吞噬、胞飲等方式攝入細胞內形成吞噬小體，繼而與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，被蛋白酶等水解為抗原多肽片段，抗原肽與其新合成的MHCⅡ類分子結合，形成抗原肽-MHCⅡ類分子復合物，轉運至APC表面，供CD4+Th細胞識別。

12/16/202218微生物與生化制藥研究室杜軍二、外源性抗原經(jīng)MHCII類分子途徑（溶酶體途徑）：外源性12/16/202219微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202219微生物與生化制藥研究室杜軍MHC-II類分子腔室Ii鏈：（Ia相關恒定鏈）參與MHC-II類分子組裝；阻止內質網(wǎng)中內源性抗原肽與MHC-II類分子結合；促進MHC-II類分子移動到MHC-II類分子腔室。 CLIP：II類分子相關恒定鏈多肽CLIPII類分子12/16/202220微生物與生化制藥研究室杜軍MHC-II類分子腔室Ii鏈：（Ia相關恒定鏈）CLIPIIHLA-DM可協(xié)助MHCII類分子上的CLIP解離12/16/202221微生物與生化制藥研究室杜軍HLA-DM可協(xié)助MHCII類分子上的CLIP解離12/13B細胞提呈外源性抗原是通過胞飲作用或B細胞的抗原受體（BCR）與抗原結合，從而將抗原攝入胞內，經(jīng)降解成多肽后與MHC-Ⅱ類分子結合形成抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復合物，轉運至B細胞表面，供CD4+Th細胞識別。12/16/202222微生物與生化制藥研究室杜軍B細胞提呈外源性抗原12/13/202222微生物與生化制藥12/16/202223微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202223微生物與生化制藥研究室杜軍脂類經(jīng)CD1途徑（非經(jīng)典MHC提呈途徑）脂類抗原的提呈—CD1途徑CD1為MHC外的基因編碼，但是CD1分子的結構特征與MHC分子相似，并且在細胞表面需要β2-微球蛋白的參與。CD1的表達處理過程MHC-II類分子的途徑相似，CD1是作用與MIIC小體的靶結構。CD1表達非多肽性的抗原，這一抗原通過巨噬細胞的甘露糖受體介導被攝入。12/16/202224微生物與生化制藥研究室杜軍脂類經(jīng)CD1途徑（非經(jīng)典MHC提呈途徑）脂類抗原的提呈—CD12/16/202225微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202225微生物與生化制藥研究室杜軍第二節(jié)

T細胞介導的細胞免疫應答細胞免疫應答（cellularimmuneresponse）是指在抗原刺激下，T細胞轉化成為效應T細胞（致敏Th1細胞和致敏Tc細胞）發(fā)揮特異性免疫效應的過程。該免疫應答由TD抗原誘發(fā)，需抗原提呈細胞、腫瘤細胞或被病毒感染的細胞參與。與體液免疫相比，細胞免疫的特點是：①發(fā)生緩慢，再次接觸抗原一般需要2天～３天；②反應多局限于抗原所在部位；③局部炎癥以淋巴細胞和單核-巨噬細胞浸潤為主。12/16/202226微生物與生化制藥研究室杜軍第二節(jié)

T細胞介導的細胞免疫應答細胞免疫應答（cellu一、T細胞對抗原的識別T細胞只能識別APC細胞表面與MHC結合的抗原性多肽；TCRαβ的T細胞是參與特異性免疫應答的主要細胞群，由TCRαβ鏈可變區(qū)進行特異性識別：αβ鏈可變區(qū)的CDR1和CDR2結構域識別并結合MHC分子的非多態(tài)區(qū)和抗原肽的兩端；αβ鏈的CDR3結構域識別并結合位于抗原肽中央的T細胞表位，故決定TCRαβ特異性識別能力的主要是CDR3。12/16/202227微生物與生化制藥研究室杜軍一、T細胞對抗原的識別T細胞只能識別APC細胞表面與MHC結12/16/202228微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202228微生物與生化制藥研究室杜軍12/16/202229微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202229微生物與生化制藥研究室杜軍CD4、CD8分別識別MHC-II和MHC-I分子CD4ClassIICD4+TCelltargetcell12/16/202230微生物與生化制藥研究室杜軍CD4、CD8分別識別MHC-II和MHC-I分子CD4Cl雙識別:1.

T細胞在識別APC提呈抗原肽時通過TCR識別MHC-抗原肽。2.

還需要其表面的CD4/CD8分子與APC表面的MHC識別與結合。（MHC限制性）12/16/202231微生物與生化制藥研究室杜軍雙識別:12/13/202231微生物與生化制藥研究室杜二、T細胞活化、增殖和分化（一）T細胞活化的信號要求1.

T細胞的第一激活信號

TCR-MHC+抗原性多肽，CD4、CD8分別識別MHC-II和MHC-I分子12/16/202232微生物與生化制藥研究室杜軍二、T細胞活化、增殖和分化（一）T細胞活化的信號要求12/12.

T細胞的第二激活信號又稱協(xié)同刺激信號，主要是B7/CD28。其機制在于增強基因轉錄并穩(wěn)定IL-2mRNA，促進T細胞產(chǎn)生生長因子。此外，CD28分子啟動的胞內信號可促進細胞存活蛋白bcl-xL的表達，從而保護T細胞免于凋亡。12/16/202233微生物與生化制藥研究室杜軍2.T細胞的第二激活信號又稱協(xié)同刺激信號，主要是B7/第一信號第二信號若TCR特異性識別并結合抗原肽的過程中缺乏協(xié)同刺激信號，則T細胞被誘導呈不應答狀態(tài)。12/16/202234微生物與生化制藥研究室杜軍第一信號第二信號若TCR特異性識別并結合抗原肽的過程中缺乏協(xié)活化的T細胞還表達細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4），其配基也是B7-1和B7-2。與CD28分子的作用相反，CTLA-4與配基結合后可向T細胞發(fā)出抑制信號。12/16/202235微生物與生化制藥研究室杜軍活化的T細胞還表達細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-抑制信號激活信號CD28CTLA-412/16/202236微生物與生化制藥研究室杜軍抑制信號激活信號CD28CTLA-412/13/202236抗CD28抗體的Fab與完整的抗CD28抗體的作用有何不同？CD2812/16/202237微生物與生化制藥研究室杜軍抗CD28抗體的FabCD2812/13/202237微生物3.細胞因子刺激信號IL－2細胞因子中最重要的是IL-2，它是促進T細胞（包括各亞群）增殖分化的重要介質。當活化TH細胞（G1期）上的IL-2R與IL-2結合即進入S期（DNA合成期），在此期細胞DNA成倍增加。12/16/202238微生物與生化制藥研究室杜軍3.細胞因子刺激信號12/13/202238微生物與生化制T細胞活化的胞內分子機制TCR胞外部分與抗原肽特異性結合，胞內部分太短；CD3是重要的信號轉導分子。TCR交聯(lián)抗原+TCR使TCR位置和構型發(fā)生改變，TCR發(fā)生聚集，即受體交聯(lián)。導致細胞表面的離子通道開放；活化胞內信號蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化PLC-γ活化MAPK級聯(lián)反應的活化12/16/202239微生物與生化制藥研究室杜軍T細胞活化的胞內分子機制TCR胞外部分與抗原肽特異性結合，胞12/16/202240微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202240微生物與生化制藥研究室杜軍12/16/202241微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202241微生物與生化制藥研究室杜軍轉錄因子活化：活化的轉錄因子與相關基因的調控區(qū)結合，通過增強啟動子的活性而促進基因轉錄T細胞內基因活化：TCR識別抗原肽后，啟動胞內活化信號傳遞，激活胞內一系列酪氨酸酶和多種細胞因子基因，從而推動細胞進入分裂周期，出現(xiàn)克隆擴增并向效應細胞分化。12/16/202242微生物與生化制藥研究室杜軍轉錄因子活化：12/13/202242微生物與生化制藥總結：T細胞活化，主要有三對配體和受體結合，并由此提供三種信號：（1）抗原肽-MHC分子-TCR的結合：提供抗原識別信號（第一信號）；（2）B7-CD28結合，提供協(xié)同刺激信號（第二信號）；（3）IL-2和IL-2R的結合，提供生長信號。12/16/202243微生物與生化制藥研究室杜軍總結：12/13/202243微生物與生化制藥研究室杜（二）T細胞增殖和分化靜止的TH細胞（G0期）在識別APC遞呈的抗原后，細胞表面表達白介素-1受體（IL-1R），成為誘導性T細胞（Tinducer,Ti），并接受巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1信號而活化，繼之表達IL-2受體（IL-2R），成為活化的TH細胞?？乖璗CRIL-1RIL-2RIL-112/16/202244微生物與生化制藥研究室杜軍（二）T細胞增殖和分化靜止的TH細胞（G0期）在當IL-2R與IL-2（自分泌或旁分泌的）相結合，T細胞即母細胞化，表現(xiàn)為胞體變大，胞漿增多，染色質疏松，出現(xiàn)明顯的核仁、微管和多聚核糖體形成，大分子物質合成與分泌增加，并增殖、分化成效應性TH細胞，分泌一系列細胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9以及IFNγ等，進而發(fā)揮TH細胞的輔助效應。12/16/202245微生物與生化制藥研究室杜軍當IL-2R與IL-2（自分泌或旁分泌的）相結合，1.CD4+T細胞增殖、分化IL-12IL-4IL-2Th0Th1Th2細胞免疫體液免疫12/16/202246微生物與生化制藥研究室杜軍1.CD4+T細胞增殖、分化IL-12IL-4IL-2T2.CD8+T細胞增殖、分化1）Th細胞非依賴性：共刺激分子高表達的細胞直接刺激CD8+T細胞產(chǎn)生IL-2，促使自身增殖、分化如病毒感染的DC12/16/202247微生物與生化制藥研究室杜軍2.CD8+T細胞增殖、分化1）Th細胞非依賴性：12/12）Th細胞依賴性：由于：大多數(shù)靶細胞共刺激分子為低表達,不能充分激活初始CD8+細胞12/16/202248微生物與生化制藥研究室杜軍2）Th細胞依賴性：12/13/202248微生物與生化制藥三、T細胞應答的效應及其機制特異性免疫效應的T細胞：CD8CTL、CD4Th112/16/202249微生物與生化制藥研究室杜軍三、T細胞應答的效應及其機制特異性免疫效應的T細胞：12/1（一）CTL介導的特異性免疫效應主要效應功能：殺傷表達有同MHCI類分子結合的特異性抗原的細胞。特異性細胞毒效應細胞毒作用（cytotoxicity）或稱細胞介導的細胞毒作用。TC細胞介導的免疫應答是指激活的細胞毒性T細胞（TC）對帶有特異性抗原的細胞或相應的靶細胞的直接殺傷作用。這種效應在抗病毒感染、同種異體移植排斥反應和抗腫瘤免疫中起重要作用。12/16/202250微生物與生化制藥研究室杜軍（一）CTL介導的特異性免疫效應主要效應功能：12/13/2TC細胞殺傷靶細胞有以下幾個特點①預先由抗原誘導，活化的TC細胞可特異性殺傷攜帶內源性抗原的靶細胞而對其他細胞無損傷作用。②TC細胞的殺傷作用受MHC-Ⅰ類分子的限制。③TC細胞可連續(xù)殺傷靶細胞，其殺傷效率高。④TC細胞必需與靶細胞直接接觸才有殺傷作用。12/16/202251微生物與生化制藥研究室杜軍TC細胞殺傷靶細胞有以下幾個特點12/13/202251CTL殺傷靶細胞機制（兩種）：1.穿孔素/顆粒酶依賴性機制---破壞細胞膜在此種殺傷途徑中，成熟TC細胞識別抗原和MHC-I類分子并被激活后，迅速和靶細胞貼近，兩者細胞膜發(fā)生接觸，但之間留有空隙。CTL胞漿中的裂解性顆粒（lyticgranule）藉助微管作用被集中在靠靶細胞的一側，然后顆粒中的大分子內含物被釋放至CTL和靶細胞間的空隙中，稱為顆粒胞吐（granuleexccytosis）。內含物包括穿孔素（perforin）、絲氨酸酯酶等。12/16/202252微生物與生化制藥研究室杜軍CTL殺傷靶細胞機制（兩種）：12/13/202252微生物釋出的穿孔素隨即進入細胞間隙，并在Ca2+的存在下迅速附著于靶細胞膜，嵌入細胞膜的雙層磷脂中，不斷形成不同孔徑（50～160nm）的跨膜孔道，從而導致靶細胞膜去極化，使細胞外水分流人胞內，一些電解質和大分子物質流出胞外，最終使靶細胞溶解。12/16/202253微生物與生化制藥研究室杜軍釋出的穿孔素隨即進入細胞間隙，并在Ca2+的存在下迅速12/16/202254微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202254微生物與生化制藥研究室杜軍2.穿孔素非依賴性機制效應CD8CTL表達膜FasL及分泌細胞因子：1）FasL+Fas---誘導細胞調亡2）IFN---IFN能直接抑制病毒復制；誘導MHCI類分子表達；活化巨噬細胞等。3）TNF和TNF---協(xié)同IFN活化巨噬細胞；與其受體TNFR-1結合誘導殺傷靶細胞。12/16/202255微生物與生化制藥研究室杜軍2.穿孔素非依賴性機制12/13/202255微生物與生化12/16/202256微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202256微生物與生化制藥研究室杜軍連續(xù)殺傷靶細胞12/16/202257微生物與生化制藥研究室杜軍連續(xù)殺傷靶細胞12/13/202257微生物與生化制藥研究室二.CD4Th1細胞介導的特異性免疫效應主要免疫效應功能通過分泌的細胞因子和表達的膜表面分子發(fā)揮作用；活化巨噬細胞；促進TC細胞增殖、活化；介導遲發(fā)型超敏反應。12/16/202258微生物與生化制藥研究室杜軍二.CD4Th1細胞介導的特異性免疫效應主要免疫效應功能1212/16/202259微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202259微生物與生化制藥研究室杜軍12/16/202260微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202260微生物與生化制藥研究室杜軍1.Th1細胞對巨噬細胞的作用1）誘導巨噬細胞活化的作用IFN+IFNrRCD40L+CD40誘導巨噬細胞CD40分子和TNF受體表達增加，TNF分泌協(xié)同IFN增加巨噬細胞抗胞內微生物作用(如誘導NO和O2-離子產(chǎn)生)。B7分子和MHCII分子的表達增加。12/16/202261微生物與生化制藥研究室杜軍1.Th1細胞對巨噬細胞的作用1）誘導巨噬細胞活化的作用2）Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位：巨噬細胞移動抑制因子（macrophagemigrationimhibitionfactorMIF）這是最早發(fā)現(xiàn)的淋巴因子之一。MIF屬糖蛋白，分子量為20～40kD。在體外試驗中，MIF可抑制巨噬細胞的移動，故在炎癥反應或遲發(fā)型超敏反應時，MIF使局部巨噬細胞停留或聚集在炎癥發(fā)生部位，從而增強吞噬殺菌的作用。12/16/202262微生物與生化制藥研究室杜軍2）Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位：巨噬細胞活化因子（macrophageactivatingfactor，MAF）

能活化巨噬細胞內的酶系統(tǒng)，增加溶酶體的形成，促進巨噬細胞的氧化代謝巨噬細胞趨化因子（macrophagechemotaticfactor，MCF）

可吸引巨噬細胞向有抗原的部位移動12/16/202263微生物與生化制藥研究室杜軍巨噬細胞活化因子（macrophageactivatin2.導致炎癥反應是效應T細胞同特異性抗原作用后，引導的以單核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應。上述炎癥反應的誘導是特異性的，必須用抗原刺激才能引起，致敏的CD4+T細胞必須由同一抗原激發(fā)才能分泌淋巴因子，這些前提說明T細胞介導的免疫應答是特異性的。但淋巴因子多數(shù)是無特異性的，即其作用往往與抗原的特異性無關。12/16/202264微生物與生化制藥研究室杜軍2.導致炎癥反應是效應T細胞同特異性抗原作用后，引導的以單核12/16/202265微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202265微生物與生化制藥研究室杜軍三、T細胞介導的細胞免疫效應（一）抗感染作用T細胞介導的抗感染免疫主要是針對胞內感染的病原體，這是機體對抗入侵細菌、病毒等微生物以及某些寄生蟲的重要抗感染免疫機制，包括：①抗細菌感染，如結核桿菌、沙門氏菌感染等。②抗病毒感染，所有病毒均在活細胞內寄生。③抗真菌感染，如白色念珠菌等。④抗寄生蟲感染，如原蟲等。12/16/202266微生物與生化制藥研究室杜軍三、T細胞介導的細胞免疫效應（一）抗感染作用12/13病毒感染的細胞12/16/202267微生物與生化制藥研究室杜軍病毒感染的細胞12/13/202267微生物與生化制藥研究室（二）抗腫瘤作用抗腫瘤的免疫機制包括：①TC細胞的特異性殺傷作用。②NK細胞、巨噬細胞的ADCC作用。③淋巴因子（如TNF）的直接殺傷作用。12/16/202268微生物與生化制藥研究室杜軍（二）抗腫瘤作用12/13/202268微生物與生化制藥研（三）免疫損傷作用T細胞介導的免疫效應可參與下列病理過程的發(fā)生和發(fā)展：①同種異體移植的急性排斥反應。②Ⅳ型超敏反應如接觸性皮炎。③某些自身免疫病如橋本甲狀腺炎。12/16/202269微生物與生化制藥研究室杜軍（三）免疫損傷作用12/13/202269微生物與生化制藥第三節(jié)B細胞介導的免疫應答體液免疫應答（humoralimmunity）指在抗原刺激下，B細胞活化、增殖、分化為漿細胞，并合成分泌抗體，發(fā)揮特異性免疫效應的過程。由于抗體主要存在于體液中，故將抗體參與的免疫稱為體液免疫。體液免疫應答包括B細胞對TD抗原的免疫應答和B細胞對TI抗原的免疫應答。12/16/202270微生物與生化制藥研究室杜軍第三節(jié)B細胞介導的免疫應答體液免疫應答（humorali一、B細胞對抗原的識別（一）B細胞對TI抗原的識別由TI抗原誘導B細胞產(chǎn)生的體液免疫應答：①不需抗原提呈細胞的作用；②不需Th細胞的輔助；③不產(chǎn)生記憶細胞，無再次應答；④只產(chǎn)生IgM類別的抗體。12/16/202271微生物與生化制藥研究室杜軍一、B細胞對抗原的識別（一）B細胞對TI抗原的識別12/1TI抗原（某些細菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B細胞，無須T細胞輔助。TI抗原可分成TI-1和TI-2抗原兩類。12/16/202272微生物與生化制藥研究室杜軍TI抗原（某些細菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B1.TI-1抗原誘導的B細胞應答

LPS，如百日咳菌胞壁脂多糖高濃度TI-1抗原可誘導多克隆B細胞增生和分化；而低濃度只能活化相應B細胞克隆活化。TI-1抗原單獨不能誘導Ig類別轉換、抗原親和力成熟及記憶B細胞形成。12/16/202273微生物與生化制藥研究室杜軍1.TI-1抗原誘導的B細胞應答12/13/20227TI-1抗原是多克隆活化劑BCRLPS受體12/16/202274微生物與生化制藥研究室杜軍TI-1抗原是多克隆活化劑BCRLPS受體12/13/202LPS

LPS受體TI-1抗原

信號轉導12/16/202275微生物與生化制藥研究室杜軍LPSLPS受體TI-1抗原2.TI-2抗原誘導的B細胞應答

TI-2抗原多屬細菌胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復的結構。如肺炎球菌莢膜多糖，沙門氏菌多聚鞭毛等。使成熟的抗原特異性B細胞的SmIg發(fā)生廣泛交聯(lián)。生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；TI-2直接誘導抗體產(chǎn)生，抗體與細菌結合后易于被殺滅。12/16/202276微生物與生化制藥研究室杜軍2.TI-2抗原誘導的B細胞應答12/13/20227TI-2抗原，有多個重復排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)TI-2抗原12/16/202277微生物與生化制藥研究室杜軍TI-2抗原，有多個重復排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)TI-2抗多效價抗原TI-2抗原

信號轉導12/16/202278微生物與生化制藥研究室杜軍多效價抗原TI-2抗原信號轉導12/通過TI抗原的抗原決定簇與B細胞的BCR結合，產(chǎn)生活化信號誘導B細胞活化，并進一步增殖、分化為漿細胞，產(chǎn)生抗體，發(fā)揮其免疫效應。該免疫應答因無需Th細胞預先致敏與克隆性擴增，較針對TD抗原產(chǎn)生的免疫應答發(fā)生早，在抗某些胞外病原體早期感染中發(fā)揮重要作用。12/16/202279微生物與生化制藥研究室杜軍通過TI抗原的抗原決定簇與B細胞的BCR結合，產(chǎn)生活化信號誘LPS

LPS受體多效價抗原TI-1抗原TI-2抗原

信號轉導

信號轉導B細胞TI-1和TI-2抗原12/16/202280微生物與生化制藥研究室杜軍LPSLPS受體多效價抗原TI-1抗（二）B細胞對TD抗原的識別這類應答需要巨噬細胞和T細胞的協(xié)作，先產(chǎn)生IgM，繼之產(chǎn)生IgG或其他類型Ig。初次刺激后可誘導記憶性B細胞形成，相同抗原再次刺激可出現(xiàn)二次抗體應答（回憶應答）。12/16/202281微生物與生化制藥研究室杜軍（二）B細胞對TD抗原的識別12/13/202281微生B細胞對TD抗原的特異性識別BCR復合物是由SmIg和Igα/Igβ以非共價鍵結合而成；BCR識別的抗原無須APC細胞進行加工處理---直接識別。12/16/202282微生物與生化制藥研究室杜軍B細胞對TD抗原的特異性識別12/13/202282微生12/16/202283微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202283微生物與生化制藥研究室杜軍二、B細胞的活化，增殖與分化（一）B細胞活化B細胞的活化亦需雙信號作用。B細胞的BCR與特異性抗原結合產(chǎn)生第一活化信號；B細胞表面的CD40分子（受體）與Th2細胞表面的CD40L（配基）結合后產(chǎn)生第二活化信號。12/16/202284微生物與生化制藥研究室杜軍二、B細胞的活化，增殖與分化（一）B細胞活化12/13/21.B細胞活化的第一信號BCR識別抗原產(chǎn)生的信號；B細胞共受體的作用；（CD21-CD19-CD81）CD32對第一活化信號轉導的負調節(jié)作用12/16/202285微生物與生化制藥研究室杜軍1.B細胞活化的第一信號12/13/202285微生物（1）B細胞的重要標記（2）穩(wěn)定BCR與抗原的結合及增強B細胞對抗原的應答（3）促進B細胞的增殖，參與記憶B細胞的生成（4）C3d/EB病毒受體（1）B細胞的重要標記；（2）可與多種激酶結合，促進B細胞活化B細胞輔助受體，HCV受體B細胞共受體的作用CD21CD1912/16/202286微生物與生化制藥研究室杜軍（1）B細胞的重要標記（1）B細胞的重要標記；（2）可與多種12/16/202287微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202287微生物與生化制藥研究室杜軍2.B細胞活化的第二信號CD40/CD40L可誘導靜止期B細胞進入細胞增生周期；可介導B淋巴細胞瘤細胞發(fā)生凋亡；可抑制生發(fā)中心的B細胞發(fā)生凋亡。12/16/202288微生物與生化制藥研究室杜軍2.B細胞活化的第二信號12/13/202288微生協(xié)同信號分子種類及其配體:

T細胞

CD28------CD80/86（B7）

B細胞

LFA-1-----ICAM-1

CD2-------LFA-3

CD40L-------CD40(B細胞第2活化信號提供者)12/16/202289微生物與生化制藥研究室杜軍協(xié)同信號分子種類及其配體:12/13/202289微生物與生12/16/202290微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202290微生物與生化制藥研究室杜軍3.細胞因子的作用活化的B細胞可表達多種細胞因子受體，在不同細胞因子作用下發(fā)生類別轉換，增殖分化為能合成分泌不同類別Ig的漿細胞。如IL-2、IL-4、IL-5可促進B細胞分化為能產(chǎn)生IgM抗體的漿細胞；IL-2、IL-4、IL-6和IFN-g可促進B細胞分化為能產(chǎn)生IgG抗體的漿細胞；IL-5和TGF-β可促進B細胞分化為能產(chǎn)生IgA抗體的漿細胞；IL-4能促進B細胞分化為產(chǎn)生IgE抗體的漿細胞。12/16/202291微生物與生化制藥研究室杜軍3.細胞因子的作用活化的B細胞可表達多種細胞因子受體，在不部分B細胞分化為能保留對特異性抗原有長期記憶性的記憶B細胞（長壽細胞）。當再次接觸相同抗原時，不需經(jīng)過上述過程則能迅速增殖分化為漿細胞，合成分泌更多抗體，擴大免疫效應。12/16/202292微生物與生化制藥研究室杜軍部分B細胞分化為能保留對特異性抗原有長期記憶性的記憶B細胞（識別抗原，并對抗原加工、處理提呈抗原，并激活Th2細胞Th2細胞表達CD40L，作用于B細胞，并分泌細胞因子B細胞被激活，轉變?yōu)闈{細胞，產(chǎn)生抗體12/16/202293微生物與生化制藥研究室杜軍識別抗原，并對抗原加工、處理提呈抗原，并激活Th2細胞Th2

三、體液免疫應答的一般規(guī)律抗原誘導機體產(chǎn)生的抗體經(jīng)淋巴液和血液輸送到全身。血液中抗體的濃度隨免疫應答時間的持續(xù)情況而增減。當?shù)谝淮谓邮芸乖碳r，機體發(fā)生初次應答（primaryresponse）；再次接受相同抗原刺激時，機體產(chǎn)生再次應答（secondaryresponse），或稱回憶反應（anamnesticresponse）。12/16/202294微生物與生化制藥研究室杜軍

三、體液免疫應答的一般規(guī)律抗原誘導機體產(chǎn)生的抗體經(jīng)淋巴（一）初次應答（primaryresponse）指抗原第一次進入機體時引起的應答。特點是：①潛伏期長，需1~2周后才能產(chǎn)生抗體，②抗體效價低，維持時間較短；③最初出現(xiàn)IgM，隨后出現(xiàn)IgG，在一定時間內IgG能保持稍高的水平。④親和力低：因為初次應答過程中大都是帶低親和力受體的B細胞與抗原結合，故抗體的平均親和力較低。12/16/202295微生物與生化制藥研究室杜軍（一）初次應答（primaryresponse）12/13（二）再次應答（secondaryresponse）或回憶應答（reminiscencesresponse）是機體再次接觸相同抗原時的應答。12/16/202296微生物與生化制藥研究室杜軍（二）再次應答（secondaryresponse）12/其特點與初次應答不同：①潛伏期較短，一般1~2天，甚至數(shù)小時即可有抗體產(chǎn)生。②抗體含量高；約為初次應答的幾倍到幾十倍。③下降期持久；④以高親和力的IgG為主，而IgM的含量與留存時間與初次應答相似，因為特異性免疫記憶細胞再次接觸抗原后，能很快增殖、分化并產(chǎn)生高親和力抗體。⑤誘發(fā)再次應答所需抗原量??；12/16/202297微生物與生化制藥研究室杜軍其特點與初次應答不同：12/13/202297微生物與生化制12/16/202298微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/202298微生物與生化制藥研究室杜軍103512/16/202299微生物與生化制藥研究室杜軍103512/13/202299微生物與生化制藥研究室杜12/16/2022100微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022100微生物與生化制藥研究室杜軍體液免疫應答規(guī)律的臨床意義：①指導預防接種，制訂最佳計劃免疫方案；②血液中IgM升高可作為傳染病早期感染診斷依據(jù)之一；③新生兒臍血中IgM顯著升高，提示有宮內感染；④檢測抗體含量變化可了解病程及評估疾病轉歸。12/16/2022101微生物與生化制藥研究室杜軍體液免疫應答規(guī)律的臨床意義：12/13/2022101微生物四、B細胞應答的效應抗體是介導體液免疫的重要分子。免疫應答的最終效應是將侵入機體的非己抗原加以清除，即排異效應。但抗體分子本身只具有識別作用，并不具有殺傷或排斥異體作用，因此體液免疫的最終效應必須借助機體的其他免疫細胞或分子的協(xié)同作用才能完成?？贵w效應在多數(shù)情況下對機體是有利的，但在某些情況下也可導致病理損傷。12/16/2022102微生物與生化制藥研究室杜軍四、B細胞應答的效應抗體是介導體液免疫的重要分子。免疫應答1.中和作用針對細菌外毒素或類毒素產(chǎn)生的抗毒素能在體內外中和外毒素的毒性作用；針對病毒產(chǎn)生的中和抗體與游離的病毒結合后，可阻止病毒再感染易感細胞。12/16/2022103微生物與生化制藥研究室杜軍1.中和作用12/13/2022103微生物與生化制藥研2.調理作用IgG類抗苗抗體與細菌菌體結合后，其FC段與吞噬細胞表面的FcγR結合，激活吞噬細胞的吞噬作用；IgG和IgM類抗體與相應抗原結合后可激活補體，再與補體的C3b形成抗原—抗體—C3b復合物，此復合物中的C3b與吞噬細胞表面的C3bR結合，也可促進吞噬細胞的吞噬作用。12/16/2022104微生物與生化制藥研究室杜軍2.調理作用12/13/2022104微生物與生化制藥研3.溶細胞作用抗體介導帶有抗原的靶細胞（或細菌）溶解，有兩種方式：①補體依賴的細胞溶解作用：IgM和IgC1～IgG3與抗原結合，通過補體經(jīng)典激活途徑活化補體，最后將細胞溶解。②ADCC：抗體與靶細胞膜上的抗原結合，IgG類抗體的Fc段與巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞等細胞上的FcγR結合，這些細胞裂解靶細胞12/16/2022105微生物與生化制藥研究室杜軍3.溶細胞作用12/13/2022105微生物與生化制藥第五節(jié)免疫耐受免疫耐受（immunologicaltolerance）

是指免疫活性細胞接觸抗原性物質后所導致的一種特異性免疫無應答或低應答性。即對某種抗原已形成免疫耐受的機體，再次接觸相同抗原不發(fā)生免疫應答，但對其他抗原仍有免疫應答。免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷等非特異性免疫不應答有著本質區(qū)別。12/16/2022106微生物與生化制藥研究室杜軍第五節(jié)免疫耐受免疫耐受（immunologicalto區(qū)別免疫耐受免疫抑制免疫缺陷主要形成原因胚胎期未成熟免疫細胞接觸抗原后失去功能免疫抑制劑抑制了免疫系統(tǒng)的功能免疫系統(tǒng)先天缺陷或后天損害（感染、輻射等）抗原特異性有，只對誘導免疫耐受的抗原不應答無，對各種抗原均不應答無，對各種抗原均不應答臨床表現(xiàn)無反復感染反復感染免疫耐受與免疫抑制和免疫缺陷的區(qū)別12/16/2022107微生物與生化制藥研究室杜軍區(qū)別免疫耐受免疫抑制免疫缺陷主要形成原因胚胎期未成熟免疫細胞一、免疫耐受的誘導條件和形成機制（一）免疫耐受的誘導條件免疫耐受性的產(chǎn)生與其他免疫應答的產(chǎn)生是有共性的，即均需抗原的誘導，經(jīng)過一定的潛伏期，并具有特異性和免疫記憶。但是抗原性物質進入機體后，是引起正相的免疫應答，還是導致免疫耐受取決于多方面因素，主要與抗原物質和機體兩方面因素有關。12/16/2022108微生物與生化制藥研究室杜軍一、免疫耐受的誘導條件和形成機制（一）免疫耐受的誘導條件121.抗原方面的因素（1）抗原的種類一般來說，抗原同誘發(fā)耐受動物的親緣關系越遠，分子結構越復雜，分子量越大，其免疫原性越強；反之，則越容易誘發(fā)免疫耐受，其致耐原性越強。易被吞噬細胞迅速攝取的抗原常誘發(fā)免疫應答，而緩慢或不易被吞噬細胞攝取的抗原則多為致耐原。12/16/2022109微生物與生化制藥研究室杜軍1.抗原方面的因素12/13/2022109微生物與生化（2）抗原的性質單體蛋白易誘導耐受；與機體遺傳背景相近的抗原易誘導耐受(HLA相配)；分子量小的抗原易誘導耐受；可溶性抗原較顆?？乖子谝鹈庖吣褪苄浴?2/16/2022110微生物與生化制藥研究室杜軍（2）抗原的性質12/13/2022110微生物與生化制藥（3）抗原的劑量強免疫原性抗原大量注入時能引起耐受，再繼續(xù)注入少量抗原，可延長耐受性；TI抗原高劑量容易誘導耐受，而TD抗原低劑量和高劑量均可引起耐受12/16/2022111微生物與生化制藥研究室杜軍（3）抗原的劑量12/13/2022111微生物與生化制藥（4）抗原免疫途徑抗原的注入途徑也能影響耐受性。一般是口服或靜脈注入最易誘發(fā)耐受性，腹腔注射次之，皮下注射及肌肉注射最難。靜脈注射的部位不同也可能有不同后果。12/16/2022112微生物與生化制藥研究室杜軍（4）抗原免疫途徑12/13/2022112微生物與生化制例如，人丙種球蛋白(HGG)經(jīng)頸靜脈注入引起免疫應答，經(jīng)腸系膜靜脈注入引起耐受；IgG或白蛋白注入門靜脈能致耐受，注入周圍靜脈則引起應答。有些半抗原經(jīng)皮內注射，能與組織蛋白結合,產(chǎn)生抗體及遲發(fā)型變態(tài)反應，但經(jīng)口服或經(jīng)腸系膜靜脈注入，則產(chǎn)生耐受性。原因可能是抗原經(jīng)胃腸道消化后解聚，或在肝臟內解聚，因而進入血流到達淋巴組織的抗原都是非聚合體的緣故。12/16/2022113微生物與生化制藥研究室杜軍例如，人丙種球蛋白(HGG)經(jīng)頸靜脈注入引起免疫應答，經(jīng)腸（5）抗原在體內的持續(xù)時間免疫耐受的維持需要體內有抗原的持續(xù)刺激，一旦抗原在體內消失，已建立起來的免疫耐受則逐漸消退。對自身抗原的耐受性，則因自身抗原的持續(xù)存從而終身保持耐受。12/16/2022114微生物與生化制藥研究室杜軍（5）抗原在體內的持續(xù)時間12/13/2022114微生物2.機體方面的因素（1）年齡胚胎期與新生期的機體極易誘導終生或長期的免疫耐受性，而成年期則較難。其原因主要與免疫系統(tǒng)的成熟度有關。免疫應答功能成熟的個體，不易產(chǎn)生免疫耐受性，如欲誘發(fā)其耐受，常需大劑量抗原并聯(lián)合應用其他免疫抑制措施。12/16/2022115微生物與生化制藥研究室杜軍2.機體方面的因素（1）年齡12/13/2022115微（2）動物的種屬和品系多種動物通過抗原誘導都可建立免疫耐受，但其建立的難易程度不同。一般來說，大鼠和小鼠較易建立，在胚胎期和出生后都可誘導成功，而家兔、有蹄類和靈長類則通常在胚胎期才能誘導建立耐受性。同一種屬的不同品系，對建立耐受性的敏感程度也有很大差異。12/16/2022116微生物與生化制藥研究室杜軍（2）動物的種屬和品系12/13/2022116微生物與生（二）免疫耐受的機制1.中樞免疫耐受又稱克隆清除/克隆缺失（clonaldeletion），由Burnet于1957年在細胞選擇學說中提出。此學說強調了免疫耐受誘導過程中中樞衰竭的機制，即中樞免疫器官中未成熟的T細胞和B細胞受抗原刺激時，發(fā)生某些克隆的凋亡，結果導致完全耐受，此過程又稱陰性選擇。12/16/2022117微生物與生化制藥研究室杜軍（二）免疫耐受的機制1.中樞免疫耐受12/13/20221自身抗原胚系T細胞庫自身耐受克隆凋亡12/16/2022118微生物與生化制藥研究室杜軍自身抗原胚系T細胞庫自身耐受克隆凋亡12/13/202211在胚胎期由于細胞高度分化，產(chǎn)生約105～107個具有免疫活性的淋巴細胞克隆，每一克隆細胞都具有特異性的、能與相應抗原決定簇起反應的受體。但由于這些細胞處于未成熟階段，當接觸相應抗原時，淋巴細胞克隆即被消滅或抑制，因而成年后缺少同這些抗原起反應的細胞克隆，形成終身免疫耐受。12/16/2022119微生物與生化制藥研究室杜軍在胚胎期由于細胞高度分化，產(chǎn)生約105～107個2.克隆無能反應該學說指的是外周淋巴組織中成熟T細胞和B細胞受抗原刺激時呈無能反應，導致機體不完全耐受。12/16/2022120微生物與生化制藥研究室杜軍2.克隆無能反應12/13/2022120微生物與生化制藥（1）免疫活性細胞缺乏激活信號T細胞的激活必須具備下列兩種或兩種以上的信號：①由特異抗原與自身MHC—I類或Ⅱ類抗原的復合物激發(fā)的信號。②由協(xié)同刺激因子（costimulator）激發(fā)的信號。缺乏其中的任一信號，將導致T細胞克隆無能反應，表現(xiàn)為特異性T細胞免疫耐受性。12/16/2022121微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022121微生物與生化制藥研究室杜軍12/16/2022122微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022122微生物與生化制藥研究室杜軍（2）缺乏輔助細胞胸腺依賴抗原（自然界大多數(shù)抗原屬此類）即TD抗原激發(fā)免疫應答需要輔助性T細胞（TH細胞）和巨噬細胞的參與。若缺乏這些細胞的作用，免疫活性細胞單獨不能作出有效應答。12/16/2022123微生物與生化制藥研究室杜軍（2）缺乏輔助細胞12/13/2022123微生物與生化制二、研究免疫耐受的意義（一）建立或維持免疫耐受及其意義1、免疫耐受的維持（1）免疫耐受的維持機制耐受原持續(xù)存在→持續(xù)誘導新生免疫細胞的耐受→維持機體免疫耐受誘導機體處于免疫功能低下狀態(tài)12/16/2022124微生物與生化制藥研究室杜軍二、研究免疫耐受的意義（一）建立或維持免疫耐受及其意義12（2）免疫耐受的維持的意義：防治排斥反應和自身免疫?。?）建立免疫耐受的方法口服或靜脈注射耐受原→建立全身免疫耐受給予免疫抑制劑→誘導免疫低下狀態(tài)→建立免疫耐受12/16/2022125微生物與生化制藥研究室杜軍（2）免疫耐受的維持的意義：12/13/2022125微（二）終止免疫耐受及其意義1.終止免疫耐受的機制耐受原被清除→耐受自行終止和消退2.終止免疫耐受的意義：治療腫瘤和慢性病毒感染。12/16/2022126微生物與生化制藥研究室杜軍（二）終止免疫耐受及其意義12/13/2022126微生物3、終止耐受的途徑與方法（1）腫瘤多肽疫苗，增強免疫原性（2）誘導腫瘤細胞表達MHC及B7分子，促進T細胞激活（3）細胞因子及其抗體12/16/2022127微生物與生化制藥研究室杜軍3、終止耐受的途徑與方法12/13/2022127微生物第六節(jié)免疫應答的調節(jié)免疫調節(jié)（immuneregulation）主要是指在免疫應答過程中，各種免疫細胞與免疫分子相互促進和抑制，形成正負作用的網(wǎng)絡結構，并在基因的控制下，完成免疫系統(tǒng)對抗原的識別和應答。12/16/2022128微生物與生化制藥研究室杜軍第六節(jié)免疫應答的調節(jié)免疫調節(jié)（immuneregul一、基因水平的免疫調節(jié)（一）MHC對免疫應答的調節(jié)1.MHC對T細胞的調節(jié)2.MHC對B細胞的調節(jié)（二）非MHC基因對免疫應答的調節(jié)12/16/2022129微生物與生化制藥研究室杜軍一、基因水平的免疫調節(jié)（一）MHC對免疫應答的調節(jié)12/13二、分子水平的免疫調節(jié)（一）抗原的調節(jié)1.抗原給予途徑的不同決定免疫應答的強度靜脈注射、口服和噴霧易誘導免疫耐受；皮內和肌肉注射易誘導免疫正應答。2.抗原劑量與免疫應答強度相關適量免疫應答；高帶耐受和底帶耐受。3.抗原競爭現(xiàn)象

抗原1進入體內免疫應答－1～2周后－抗原2進入體內－針對抗原1的免疫應答產(chǎn)生強度減弱。12/16/2022130微生物與生化制藥研究室杜軍二、分子水平的免疫調節(jié)（一）抗原的調節(jié)12/13/20221抗原劑量對免疫應答的影響12/16/2022131微生物與生化制藥研究室杜軍抗原劑量對免疫應答的影響12/13/2022131微生物與生結構相似的不同抗原之間競爭性調節(jié)12/16/2022132微生物與生化制藥研究室杜軍結構相似的不同抗原之間競爭性調節(jié)12/13/2022132微4.抗原性質影響免疫應答類型TI抗原（LPS、莢膜多糖）B細胞IgMTD抗原（蛋白質類抗原）B細胞各類Ig膜表面抗原細胞和體液免疫應答；游離可溶性抗原體液免疫應答。5.抗原活化誘導的細胞死亡抗原＋TCRT細胞活化CD95（Fas）同自身或其它T細胞CD95L（FasL）結合順式或反式自殺。12/16/2022133微生物與生化制藥研究室杜軍4.抗原性質影響免疫應答類型12/13/2022133微生（二）特異性抗體的調節(jié)1.Ab–Ag阻斷Ag和B細胞的結合,加速排除Ag;2.Ab+Ag---免疫復合物（IC）(1)正調：IgM可以促進免疫應答，其機制：促進調理作用；(2)負調：IgG可以抑制免疫應答，其機制：抗體封閉作用：抗原被抗體封閉；受體交聯(lián)：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb產(chǎn)生抑制信號,阻斷B細胞應答。12/16/2022134微生物與生化制藥研究室杜軍（二）特異性抗體的調節(jié)1.Ab–Ag阻斷Ag和B細12/16/2022135微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022135微生物與生化制藥研究室杜軍（三）補體活化片段的調節(jié)1）APC通過CR1捕獲吞噬處理和轉運抗原Ab＋AgAb-Ag+C3bC3b-Ab-AgCR1－C3b-Ab-Ag促進Ag的提呈2）B細胞通過CRI、CRII與C3b-Ab-Ag結合，使B細胞活化和增殖。12/16/2022136微生物與生化制藥研究室杜軍（三）補體活化片段的調節(jié)1）APC通過CR1捕獲吞噬處理和12/16/2022137微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022137微生物與生化制藥研究室杜軍C3d12/16/2022138微生物與生化制藥研究室杜軍C3d12/13/2022138微生物與生化制藥研究室杜（四）免疫細胞表面調節(jié)性受體的作用1.激活受體（正調節(jié)）胞內段含免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）－磷酸化－募集酪氨酸激酶(PTK)使信號分子磷酸化－免疫細胞活化(2)抑制性受體（負調節(jié)）胞內段含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）－磷酸化－募集酪氨酸磷酸酶（PTP）－信號分子去磷酸化－免疫細胞抑制12/16/2022139微生物與生化制藥研究室杜軍（四）免疫細胞表面調節(jié)性受體的作用1.激活受體（正調節(jié)）12/16/2022140微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022140微生物與生化制藥研究室杜軍12/16/2022141微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022141微生物與生化制藥研究室杜軍三、細胞水平的免疫調節(jié)包括：APCT細胞B細胞NK細胞12/16/2022142微生物與生化制藥研究室杜軍三、細胞水平的免疫調節(jié)包括：12/13/2022142微生物（一）APC的調節(jié)Mφ通過將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞還是Th2細胞調節(jié)免疫應答類型。在肝臟Mφ做為APC將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞。Mφ通過分泌IL-12作用于NK細胞，使NK細胞殺傷活性增強，產(chǎn)生IFN-γ增多，促進Th0細胞分化成為Th1細胞，并抑制Th2細胞產(chǎn)生細胞因子。同時也促進具有殺傷功能的CTL細胞的成熟。Mφ可產(chǎn)生PGE2抑制免疫細胞增殖，下調免疫應答。12/16/2022143微生物與生化制藥研究室杜軍（一）APC的調節(jié)Mφ通過將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞還是Th活化的單核-Mφ表達協(xié)同刺激分子B7-2（CD86）,對介導初期免疫應答產(chǎn)生作用。IL-10能抑制Mφ表達協(xié)同刺激分子。當Mφ表面的非特異性受體CD14、CD11b/18和CD11c/18與LPS結合，激活核轉錄因子，IL-1、TNF-α和IL-6等急性期細胞因子合成增多，增強免疫應答。12/16/2022144微生物與生化制藥研究室杜軍活化的單核-Mφ表達協(xié)同刺激分子B7-2（CD86）,對介（二）T細胞的調節(jié)1.TH細胞的調節(jié)作用TH1：IL-2、IFN-γ抑制TH2細胞的增殖和功能TH2：IL-4,5,6,10-----抑制TH1細胞的增殖和功能；其中IL-10是一個重要的抑制性細胞因子。IL-10的生物學作用：（1）抑制TH1細胞分泌IL-2、IFN-γ；（2）抑制MHC-Ⅱ類分子的表達；（3）抑制Mφ產(chǎn)生IL-1和IL-6；12/16/2022145微生物與生化制藥研究室杜軍（二）T細胞的調節(jié)1.TH細胞的調節(jié)作用12/13/202.Ts細胞的調節(jié)作用1）在免疫應答過程中，經(jīng)TH細胞的激活作用可活化抑制性T細胞，即Ts細胞，被激活的Ts細胞可分泌抗原特異性和非特異性抑制因子，可抑制殺傷性、輔助性T細胞和B細胞的功能，而行使抑制功能。2）Ts細胞的調節(jié)的生物學意義（1）對外來抗原性物質進入機體后通過免疫細胞的排異作用排除抗原。（2）免疫應答的后期，免疫系統(tǒng)啟動Ts細胞使之活化和分化，抑制免疫應答，維持機體免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定和平衡。12/16/2022146微生物與生化制藥研究室杜軍2.Ts細胞的調節(jié)作用12/13/2022146微生物與生12/16/2022147微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022147微生物與生化制藥研究室杜軍Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細胞，從而調節(jié)機體的細胞免疫和體液免疫應答；12/16/2022148微生物與生化制藥研究室杜軍Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細12/16/2022149微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022149微生物與生化制藥研究室杜軍12/16/2022150微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022150微生物與生化制藥研究室杜軍（三）B細胞的調節(jié)1.當抗原濃度低時，B細胞則由高親合力的mlg（BCR）直接識別處理抗原，供Th細胞識別，可補償其他APC對低濃度抗原遞呈無能的不足。2.活化的B細胞表達協(xié)同刺激因子B7-1（CD80）與T細胞表達的B7-1受體（CD28）結合，可能對放大后期免疫應答起作用。12/16/2022151微生物與生化制藥研究室杜軍（三）B細胞的調節(jié)1.當抗原濃度低時，B細胞則由高親合力（四）NK細胞的調節(jié)1.NK細胞殺傷缺失MHCⅠ類分子的靶細胞，在早期即可發(fā)揮殺傷作用，而CTL細胞需要致敏和放大，殺傷具有MHCⅠ類分子的靶細胞，在中晚期起殺傷作用。因此，NK細胞和CTL細胞殺傷靶細胞在時限和識別標志上存在互補作用；2.產(chǎn)生IFN-γ，可促進Th0細胞向Th1細胞分化，增強Mφ的功能；3.NK細胞分泌其它因子的作用。12/16/2022152微生物與生化制藥研究室杜軍（四）NK細胞的調節(jié)1.NK細胞殺傷缺失MHCⅠ類分子的靶四、獨特型網(wǎng)絡的調節(jié)獨特型（idiotype,Id）概念獨特型是指抗體分子可變區(qū)及淋巴細胞（T、B）抗原受體上相應部位所具有的抗原決定簇。12/16/2022153微生物與生化制藥研究室杜軍四、獨特型網(wǎng)絡的調節(jié)獨特型（idiotype,Id）概12/16/2022154微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022154微生物與生化制藥研究室杜軍抗原抗體抗獨特型抗體抗體Idiotype抗原表位12/16/2022155微生物與生化制藥研究室杜軍抗原抗體抗獨特型抗體抗體Idiotype抗原表位12/13/（一）免疫網(wǎng)絡學說（immunenetwork）其要點是：1、抗原進入機體后，打破平衡，可產(chǎn)生一定量的抗體和特異性淋巴細胞的活化。2、當抗體、淋巴細胞達到一定數(shù)量時，將引起抗Ig分子獨特型的免疫應答，導致抗抗體的產(chǎn)生；作用的目標是Ig分子或表面受體的抗原識別受體的V區(qū)。3、每一組淋巴細胞或抗體都有其特異的獨特型出現(xiàn)，進而就組成了由淋巴細胞和Ig分子組成的網(wǎng)絡，借以維持機體的平衡。12/16/2022156微生物與生化制藥研究室杜軍（一）免疫網(wǎng)絡學說（immunenetwork）其要

12/16/2022157微生物與生化制藥研究室杜軍

（二）獨特型網(wǎng)絡的的細胞組成①抗原反應（淋巴）細胞（antigenreactivecell，ARC）：外來抗原與ARC表面的抗原識別受體結合，刺激此類細胞增殖并產(chǎn)生大量抗體，此類細胞是構成網(wǎng)絡的主體。②抗獨特型組或抗Id組（anti—idiotypeset）：此組淋巴細胞帶有能識別ARC的Id的受體，與ARC產(chǎn)物作用后有抑制ARC反應的作用。12/16/2022158微生物與生化制藥研究室杜軍（二）獨特型網(wǎng)絡的的細胞組成12/13/2022158微生物③內影像組（internalimageset）：此組細胞的抗原受體帶有與外來抗原結構相同的Id決定簇，故其Id亦可與ARC反應，起加強免疫反應的作用。④非特異性平行組（unspecificparallelset）：此組細胞抗原識別受體與抗原反應細胞不同，但帶有與ARC受體上相同的Id結構，因而可被抗Id組識別，刺激抗Id組起抑制ARC反應的效果。12/16/2022159微生物與生化制藥研究室杜軍③內影像組（internalimageset）：此組12/16/2022160微生物與生化制藥研究室杜軍12/13/2022160微生物與生化制藥研究室杜軍（三）獨特型網(wǎng)絡理論的意義1、應用于人為調控免疫應答，對過敏癥、自身免疫病和器官移植，利用抗獨特型抗體進行疾病的實驗診斷和治療。2、利用抗原的內影像的抗—Id刺激機體抗原特異性T抑制細胞活化，能阻斷同一抗原上對其他抗原決定簇反應B細胞的活化。3、利用抗原內影像即抗—Id代替抗原刺激產(chǎn)生抗體12/16/2022161微生物與生化制藥研究室杜軍（三）獨特型網(wǎng)絡理論的意義1、應用于人為調控免疫應答，對過敏五、整體水平的免疫調節(jié)免疫系統(tǒng)在表達免疫功能的過程中，也受到體內有關系統(tǒng)的調節(jié)。其中最重要的是：神經(jīng)系統(tǒng)（nervoussystem，NS）內分泌系統(tǒng)（endocrinesystem，ES）的影響和調控。12/16/2022162微生物與生化制藥研究室杜軍五、整體水平的免疫調節(jié)免疫系統(tǒng)在表達免疫功能的過程中，也受到（一）神經(jīng)、內分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調節(jié)如：腎上腺皮質激素：抑制初次免疫應答；抗炎作用；抑制產(chǎn)生IL-2雌激素抑制免疫的作用甲狀腺素具有免疫促進作用胰島素在體內外均能促進T和B細胞的功能12/16/2022163微生物與生化制藥研究室杜軍（一）神經(jīng)、內分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調節(jié)如：12/13/202（二）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)的影響1、免疫細胞分泌的IL-2抑制Ach釋放；TNF-a促進星形膠質細胞表達腦啡肽；2、淋巴細胞產(chǎn)生ACTH促進糖皮質激素的釋放12/16/2022164微生物與生化制藥研究室杜軍（二）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)的影響1、免疫細胞分神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質和激素調節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細胞因子，反饋信息，調節(jié)神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)。12/16/2022165微生物與生化制藥研究室杜軍神經(jīng)-內分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質和激素調節(jié)六、群體水平的免疫調節(jié)1．抗原受體庫多樣性與免疫調節(jié)BCR、TCR的多樣性形成容量極大的受體庫和克隆儲備，以針對外界各種抗原免疫應答的特異性；而且使不同種群或群體對不同抗原的應答及其強度各異，是群體水平免疫調節(jié)的遺傳學機制。12/16/2022166微生物與生化制藥研究室杜軍六、群體水平的免疫調節(jié)1．抗原受體庫多樣性與免疫調節(jié)122．MHC多態(tài)性的免疫調控作用MHC決定個體對某種抗原是否產(chǎn)生應答及應答的強弱；其多態(tài)性向整個群體提供結合任何抗原的能力，以保護群體和物種抵抗任何病原感染而生存。12/16/2022167微生物與生化制藥研究室杜軍2．MHC多態(tài)性的免疫調控作用12/13/20221Ubiquitin12/16/2022168微生物與生化制藥研究室杜軍Ubiquitin12/13/2022168微生物與生化制藥

1、最靈繁的人也看不見自己的背脊?！侵?/p>

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2、最困免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件第七章免疫應答第一節(jié)免疫應答概述免疫應答是指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細胞特異性識別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。3/28/20213微生物與生化制藥研究室杜軍免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答(中山大學版)醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件免疫應答醫(yī)學課件正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答自身耐受自身免疫超敏反應免疫缺陷免疫耐受免疫應答類型12/16/2022175微生物與生化制藥研究室杜軍正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答二、免疫應答的基本過程免疫應答的場所淋巴結、脾等外周免疫器官是免疫應答的主要場所。皮膚、粘膜局部的病原微生物，可通過淋巴管引流至局部淋巴組織或扁桃體；侵入體內的病原微生物，可經(jīng)血液進入脾或經(jīng)淋巴循環(huán)進入淋巴結。在那里發(fā)生體液免疫應答或細胞免疫應答。12/16/2022176微生物與生化制藥研究室杜軍二、免疫應答的基本過程免疫應答的場所12/13/20227微1．抗原識別階段包括對抗原的攝取、處理加工、抗原的呈遞和對抗原的識別，分別由MΦ、T和B細胞完成。2．免疫細胞的活化和分化階段包括抗原識別細胞膜受體的交聯(lián)、膜信號的產(chǎn)生與傳遞、細胞增殖與分化以及生物活性介質的合成與釋放，主要由T和B細胞完成。12/16/2022177微生物與生化制藥研究室杜軍1．抗原識別階段12/13/20228微生物與生化制藥3．免疫應答的效應階段主要包括效應分子（體液免疫）和效應細胞（細胞免疫）對非已細胞或分子的清除作用（即排異效應）及其對免疫應答的調節(jié)作用。在此階段除抗體和效應T細胞參與外，還必須有免疫增強系統(tǒng)參加才能完成排異和免疫調節(jié)作用。12/16/2022178微生物與生化制藥研究室杜軍3．免疫應答的效應階段12/13/20229微生物與生抗原B細胞CD8T細胞CD4T細胞抗原提呈細胞漿細胞抗