TGF-β smad蛋白通路課件

TGF-β受體信號通路轉(zhuǎn)化生長因子超家族TGF-β家族抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphoeneticprotein,BMPs）家族苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerianhormone）膠質(zhì)細胞系來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（glialcelline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)等。轉(zhuǎn)化生長因子-β轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming

growth

factor-β,TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細胞生長和分化的超家族。TGF-β與早先報道的從非洲綠猴腎上皮細胞BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一物。TGF-β至少有5種異構(gòu)（TGF-β1～5），其中TGF-β1最為常見，幾乎參與了人體所有的病理和生理過程，所以與多種臨床疾病有著密切的關(guān)系。TGF-β的生物學(xué)特性LAP再以二硫鍵與休眠TGF-β結(jié)合蛋白（LatentTGF-βbindingprotein，LTBP）形成大的休眠復(fù)合物。休眠復(fù)合物儲存在血小板α顆粒中，作為體內(nèi)最大的貯庫，或者分泌至胞外。TGF-β的生物學(xué)特性外界環(huán)境的改變，如高熱、剪切力、強酸、強堿和蛋白水解，均可使TGF-β從復(fù)合物中釋放。在體內(nèi)，如血小板反應(yīng)素可通過改變休眠TGF-β結(jié)合蛋白（LTBP）的結(jié)構(gòu)，促使TGF-β從復(fù)合物中釋放。纖溶酶也可使復(fù)合物裂解釋放與活化。TGF-β受體一、受體的分布大多數(shù)細胞表面存在三種TGF-β受體蛋白，受體密度最高的是腎小球和肝臟。TGF-β受體二、受體的分類依據(jù)電泳遷移率分別命名為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。1、Ⅰ型和Ⅱ型受體都屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。2、一般認為Ⅱ型受體決定受體反應(yīng)特異性。3、在無Ⅰ型受體存在的情況下，Ⅱ型受體主要與TGF-β1和TGF-β3高親和力結(jié)合，而不與TGF-β2結(jié)合。TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1996年Massague證實Smad蛋白是TGF-β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的中介物質(zhì)。TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路②輔助型Smad蛋白（Co-SMADs），其成員有smad-4，它不是受體的直接底物，而是輔助第一類smad蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。③抑制型Smad蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成員在脊椎動物中由smad-6、smad-7。TGF-β受體信號通路與臨床TGF-β信號途徑在發(fā)育和生長過程中發(fā)揮著重要作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。對于癌癥TGF-β表現(xiàn)出2種不同或相反的作用。在腫瘤發(fā)生初期，它通過誘導(dǎo)生長抑制，起到了腫瘤抑制子的作用。然而在腫瘤發(fā)生后期，TGFβ起到了促進腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞浸潤、入侵、轉(zhuǎn)移和免疫抑制的作用因此這一途徑細胞間的組分失活都會導(dǎo)致細胞對TGF-β誘導(dǎo)的生長抑制和凋亡信號失調(diào)。結(jié)果細胞生長失去控制，誘發(fā)細胞癌變，促進腫瘤的惡化。目前已經(jīng)在前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)