姜紅中國(guó)藥典XXXX版抗生素品種增修訂概況

中國(guó)藥典2010版抗生素品種增修訂概況

湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院姜紅hbyjsjh@163.com2010年5月26日抗生素品種收載概況標(biāo)準(zhǔn)制定的思路特點(diǎn)增修訂要點(diǎn)分類簡(jiǎn)介下版藥典的關(guān)注要點(diǎn)抗生素品種收載概況品種原料新增制劑新增總數(shù)新增β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素類271148197530青霉素類與酶抑制劑203286489碳青酶烯類及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類212142大環(huán)內(nèi)酯類132354486氨基糖苷類13251381四環(huán)素類61218利福霉素類178林可霉素類246酰胺醇類41115多肽類與肽類424284抗真菌類336抗腫瘤抗生素類6261123磷霉素類358其他抗生素347喹諾酮類123345468總計(jì)119242283934763抗生素品種收載概況臨床應(yīng)用廣、銷售額居前列臨床不良反應(yīng)、不良事件比例高穩(wěn)定性差……基于以上特點(diǎn)，對(duì)抗生素藥品的質(zhì)量控制尤為注重標(biāo)準(zhǔn)制定的思路特點(diǎn)雜質(zhì)控制理念的飛躍對(duì)抗生素中微量毒性雜質(zhì)的控制水平顯著提高重視對(duì)多組分抗生素中小組分和無效組分的控制加強(qiáng)了對(duì)制劑中防腐劑的控制實(shí)現(xiàn)了無菌檢查的各論化抗生素效價(jià)測(cè)定杯碟法和濁度法并舉對(duì)難溶藥物顆粒劑/干混懸劑的溶出度進(jìn)行控制最終落腳在保障安全性、有效性、可控性上1、雜質(zhì)控制理念的飛躍純度控制1986年以前經(jīng)典化學(xué)法雜質(zhì)控制90年代初期雜質(zhì)譜控制90年代后期對(duì)藥品雜質(zhì)譜的控制，系要求藥品中的雜質(zhì)種類和含量均不能有太大的改變，特別是那些可能與毒付反應(yīng)密切相關(guān)的雜質(zhì)。在藥品標(biāo)準(zhǔn)中主要體現(xiàn)在要求采用的分析方法不僅能分離出樣品中實(shí)際存在的雜質(zhì)，而且能分離出各類潛在的雜質(zhì)；對(duì)分離出的主要雜質(zhì)能進(jìn)行定性，并根據(jù)其來源和生理活性制定不同的質(zhì)控限度。修訂后的標(biāo)準(zhǔn)，不僅對(duì)幾乎所有的品種（包括原料和制劑）均采用HPLC方法，多數(shù)采用梯度洗脫實(shí)現(xiàn)了對(duì)有關(guān)物質(zhì)的控制；且對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類抗生素等已經(jīng)報(bào)道的各類雜質(zhì)，采用雜質(zhì)對(duì)照品、混合雜質(zhì)對(duì)照品，結(jié)合相對(duì)保留時(shí)間、LC-MS等方法，在HPLC色譜圖中進(jìn)行了歸屬，并制定了相應(yīng)的質(zhì)控限度，其中數(shù)十種雜質(zhì)已經(jīng)通過雜質(zhì)對(duì)照品等方法實(shí)現(xiàn)了單獨(dú)控制。2005版藥藥典方法2010版藥藥典方法質(zhì)控方法的有有效性_氨芐西林鈉/舒巴坦鈉有有關(guān)物質(zhì)分析析方法有關(guān)物質(zhì)分析析雜質(zhì)的定位位與定量充分利用文獻(xiàn)獻(xiàn)結(jié)果，采用用色譜相關(guān)光光譜法將文獻(xiàn)獻(xiàn)中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)與質(zhì)控方法法中的雜質(zhì)峰峰相關(guān)聯(lián)，確確定雜質(zhì)峰的的結(jié)構(gòu)；建立混合雜質(zhì)質(zhì)對(duì)照品，并并在常規(guī)分析析中定位雜質(zhì)質(zhì)峰；利用主成份對(duì)對(duì)照法分析雜雜質(zhì)的相對(duì)含含量利用雜質(zhì)的響響應(yīng)因子確定定雜質(zhì)的絕對(duì)對(duì)含量2、對(duì)抗生素素中微量毒性性雜質(zhì)控制提提升高聚物檢查中國(guó)藥典2005版已經(jīng)經(jīng)對(duì)多個(gè)青霉霉素、頭孢菌菌素中的高分分子雜質(zhì)的含含量被控制。。所采用的質(zhì)質(zhì)控方法均為為葡聚糖凝膠膠SephadexG10凝膠色色譜系統(tǒng)殘留溶劑檢查查高聚物檢查原原方法的不足足：SephadexG-10凝凝膠色譜柱效效低、分離效效果差等缺點(diǎn)點(diǎn)逐步暴露，，主要表現(xiàn)為為不能有效分離離不同聚合度度的β-內(nèi)酰酰胺抗生素聚聚合物，且易易受開環(huán)物等等小分子雜質(zhì)質(zhì)的干擾；受制制劑劑中中輔輔料料的的干干擾擾，，無無法法測(cè)測(cè)定定ββ-內(nèi)內(nèi)酰酰胺胺抗抗生生素素顆顆粒粒劑劑、、干干混混懸懸劑劑中中的的高高聚聚物物；；常用的β-內(nèi)內(nèi)酰胺酶抑制制劑（克拉維維酸鉀和舒巴巴坦鈉）的出出峰未知與ββ-內(nèi)酰胺抗抗生素聚合物物系統(tǒng)，因此此也無法測(cè)定定β-內(nèi)酰胺胺抗生素復(fù)方方制劑中的聚聚合物；對(duì)不溶解于水水的β-內(nèi)酰酰胺酯（如頭頭孢呋新酯、、頭孢泊肟酯酯等）無法測(cè)測(cè)定；無法分離碳青青霉烯類β-內(nèi)酰胺抗生生素中的聚合合物。分析時(shí)間長(zhǎng)。。在中國(guó)藥典2010版中中，雖然有多多個(gè)－內(nèi)酰胺抗生生素仍采用葡葡聚糖凝膠SephadexG10色譜系統(tǒng)統(tǒng)控制其聚合合物含量，但但高效凝膠TSK2000色譜系統(tǒng)統(tǒng)已經(jīng)成功地地用于控制頭頭孢地嗪鈉的的聚合物控制制，為高效凝凝膠色譜系統(tǒng)統(tǒng)的應(yīng)用邁出出了第一步。。中國(guó)藥典2010版中““利用指針性性雜質(zhì)控制ββ-內(nèi)酰胺抗抗生素聚合物物”，通過對(duì)對(duì)阿莫西林鈉鈉、氨芐西林林鈉、阿莫西西林鈉/克拉拉維酸鉀、氨氨芐西林鈉/舒巴坦鈉及及其制劑中二二聚體的控制制，也成功地地解決了β-內(nèi)酰胺抗生生素復(fù)方制劑劑、部分阿莫莫西林顆粒劑劑等在SephadexG10凝凝膠色譜系統(tǒng)統(tǒng)中受嚴(yán)重干干擾品種的聚聚合物控制問問題。殘留溶劑控制制ICH將藥品品生產(chǎn)及純化化過程中常用用的69種有有機(jī)溶劑按照照對(duì)人體和環(huán)環(huán)境的危害程程度分為四類類，并制定了了限度標(biāo)準(zhǔn)。。當(dāng)生產(chǎn)工藝藝中用到這些些溶劑時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)其殘留量進(jìn)進(jìn)行控制，以以符合產(chǎn)品規(guī)規(guī)范、GMP或其它基本本的質(zhì)量要求求。中國(guó)藥典典2005版版中，對(duì)殘留留溶劑的分類類及限度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)已經(jīng)與ICH的要求完完全一致，但但僅在附錄中中作為原則性性要求。在中國(guó)藥典2010版中中，幾乎所有有的抗生素原原料藥，在各各論項(xiàng)下均按按其生產(chǎn)工藝藝制定了嚴(yán)格格的殘留溶劑劑檢查；實(shí)際工作中常常見的問題方法的多樣性性相同的品種殘殘留溶劑變化化大基質(zhì)效應(yīng)共出峰和降解解峰殘留溶劑檢測(cè)測(cè)方法進(jìn)行了了相應(yīng)的調(diào)整整：改變了殘留溶溶劑測(cè)定的習(xí)習(xí)慣步驟.首先對(duì)樣品中中存在的殘留留溶劑進(jìn)行定定性，再根據(jù)據(jù)檢出對(duì)象配配制相應(yīng)當(dāng)對(duì)對(duì)照品溶液，，避免了配制制對(duì)照品溶液液的煩瑣，特特別適合小批批次、殘留溶溶劑種類較少少的具體樣品品的測(cè)定。例例如頭孢曲松松鈉，雖然標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中要求控控制11種殘殘留溶劑，如如實(shí)際測(cè)定中中只檢測(cè)到丙丙酮一種溶劑劑，則只需配配制含有丙酮酮的對(duì)照品溶溶液即可，無無需再配制含含11種有機(jī)機(jī)溶劑的對(duì)照照品溶液，大大大簡(jiǎn)化了殘殘留溶劑檢測(cè)測(cè)過程中最為為繁瑣的對(duì)照照品溶液的配配制過程，提提高了檢測(cè)的的效率。殘留溶劑在檢檢測(cè)方法上也也進(jìn)行了相應(yīng)應(yīng)的調(diào)整：采用RART對(duì)樣品中存存在的殘留溶溶劑進(jìn)行定性性。雖然在在沒有有對(duì)照照品的的情況況下利利用相相對(duì)保保留時(shí)時(shí)間（（relativeretentiontime，，RRT））定性性是氣氣相色色譜分分析中中常用用的定定性方方法，，但此此時(shí)要要求色色譜系系統(tǒng)中中的各各種參參數(shù)均均要保保持穩(wěn)穩(wěn)定。。通過過研究究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，利利用甲甲烷測(cè)測(cè)定色色譜系系統(tǒng)的的t0，用用溶質(zhì)質(zhì)峰的的調(diào)整整相對(duì)對(duì)保留留時(shí)間間（RART））代替替?zhèn)鹘y(tǒng)統(tǒng)的相相對(duì)保保留時(shí)時(shí)間（（RRT））進(jìn)行行定性性，由由于調(diào)調(diào)整相相對(duì)保保留時(shí)時(shí)間只只受柱柱溫和和固定定相性性質(zhì)的的影響響，可可以避避免實(shí)實(shí)驗(yàn)中中其它它色譜譜參數(shù)數(shù)如載載氣流流速、、柱尺尺寸等等的變變化對(duì)對(duì)定性性的影影響。。故采采用RART對(duì)對(duì)樣品品中存存在的的殘留留溶劑劑進(jìn)行行定性性。殘留溶溶劑在在檢測(cè)測(cè)方法法上也也進(jìn)行行了相相應(yīng)的的調(diào)整整：采用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)加加入法法測(cè)定定。由于藥藥物結(jié)結(jié)構(gòu)的的多樣樣性和和殘留留溶劑劑與藥藥物相相互作作用的的不可可預(yù)見見性，，多數(shù)數(shù)抗生生素品品種采采用了了標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)加入入法定定量，，不僅僅避免免了樣樣品基基質(zhì)效效應(yīng)的的影響響，也也回避避了溶溶劑篩篩選的的復(fù)雜雜過程程，且且可以以得到到更為為準(zhǔn)確確的定定量結(jié)結(jié)果。。規(guī)則1:如如何排排除共共出峰峰的干干擾對(duì)殘留留溶劑劑測(cè)定定不符符合規(guī)規(guī)定的的樣品品，采采用極極性不不同的的色譜譜系統(tǒng)統(tǒng)進(jìn)行行驗(yàn)證證，可可有效效的排排除共共出峰峰的干干擾。。如何排排除熱熱降解解峰的的干擾擾規(guī)則2:改變頂空溫度度可以確定頂頂空條件下樣樣品是否可能能產(chǎn)生熱降解解干擾物。規(guī)則3:分子結(jié)構(gòu)中有有烷氧基的藥藥品可能熱解解產(chǎn)生相應(yīng)的的醇。如何排除基質(zhì)質(zhì)效應(yīng)的影響響規(guī)則4:標(biāo)準(zhǔn)加入法可可以有效地排排除基質(zhì)效應(yīng)應(yīng)的影響；當(dāng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法法結(jié)果與內(nèi)標(biāo)標(biāo)法結(jié)果系統(tǒng)統(tǒng)偏差約10%（通常偏偏低）時(shí)，可可以認(rèn)為方法法存在明顯的的基質(zhì)效應(yīng)。。如何選擇定量量方式規(guī)則5:藥物中有機(jī)溶溶劑殘留量的的測(cè)定通常屬屬于微量或痕痕量分析，定定量時(shí)通常不不采用外標(biāo)法法，而采用定定量精度更高高的內(nèi)標(biāo)法或或標(biāo)準(zhǔn)加入法法。當(dāng)內(nèi)標(biāo)法法與標(biāo)準(zhǔn)加入入法的測(cè)定結(jié)結(jié)果不一致時(shí)時(shí)，以標(biāo)準(zhǔn)加加入法的結(jié)果果為準(zhǔn)。藥品溶解性性的影響規(guī)則6:當(dāng)樣品在溶溶解介質(zhì)中中未溶解時(shí)時(shí)，測(cè)定結(jié)結(jié)果通常偏偏低且精密密度差。規(guī)則7:當(dāng)方法的回回收率超出出80-120%時(shí)時(shí)，提示溶溶解介質(zhì)不不宜作為該該藥品殘留留溶劑測(cè)定定的溶劑，，應(yīng)改換其其它介質(zhì)重重新實(shí)驗(yàn)。。溶劑介質(zhì)的的影響總結(jié)：目前中國(guó)不不僅接受了了ICH對(duì)對(duì)化學(xué)藥品品中殘留溶溶劑控制的的理念，而而且結(jié)合中中國(guó)國(guó)情，，建立了適適合于中國(guó)國(guó)國(guó)情的殘殘留溶劑控控制方法。。3、、多多組組分分抗抗生生素素中中小小組組分分和和無無效效組組分分的的控控制制從從嚴(yán)嚴(yán)慶大大霉霉素素及及其其制制劑劑，不不僅僅要要求求控控制制C組組分分的的含含量量，，且且對(duì)對(duì)其其中中的的小小諾諾霉霉素素、、西西索索米米星星和和其其它它未未知知組組分分的的含含量量均均分分別別加加以以控控制制對(duì)麥麥白白霉霉素素不不僅僅要要求求控控制制麥麥迪迪霉霉素素A1應(yīng)應(yīng)不不低低于于48%，，吉吉他他霉霉素素A6應(yīng)應(yīng)不不低低于于12%，，且且要要求求麥麥迪迪霉霉素素及及吉吉他他霉霉素素A系系列列組組分分（（A1、、A2、、A4、、A6、、A8））之之和和應(yīng)應(yīng)不不低低于于70%，，進(jìn)而而對(duì)對(duì)未未知知和和無無效效組組分分實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)控控制制；；對(duì)大大環(huán)環(huán)內(nèi)內(nèi)酯酯、、氨氨基基糖糖苷苷類類抗抗生生素素品品種種中中的的主主組組分分、、無無效效、、未未知知組組分分也也均均分分別別實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)了了控控制制。。對(duì)對(duì)其其中中諸諸組組分分的的定定位位，，均均采采用用混混合合標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品品結(jié)結(jié)合合標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)圖圖譜譜加加以以實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)。。4、、加加強(qiáng)強(qiáng)了了對(duì)對(duì)制制劑劑中中防防腐腐劑劑的的控控制制對(duì)藥藥物物本本身身不不具具有有充充分分抗抗菌菌活活性性的的水水溶溶液液制制劑劑，，通通常常需需要要添添加加適適宜宜的的抑抑菌菌劑劑（（防防腐腐劑劑）），，以以防防止止制制劑劑在在正正常常貯貯藏藏和和使使用用過過程程中中可可能能發(fā)發(fā)生生的的微微生生物物污污染染，，尤尤其其是是對(duì)對(duì)多多劑劑量量包包裝裝的的制制劑劑，，避避免免因因藥藥物物微微生生物物污污染染及及變變質(zhì)質(zhì)而而對(duì)對(duì)患患者者造造成成傷傷害害。。對(duì)對(duì)抗抗生生素素滴滴眼眼劑劑，，雖雖然然其其本本身身具具有有一一定定的的抗抗菌菌作作用用，，但但由由于于抗抗菌菌譜譜的的限限值值，，通通常常也也需需要要添添加加防防腐腐劑劑。。但但所所有有的的抑抑菌菌劑劑都都具具有有一一定定的的毒毒性性，，制制劑劑中中抑抑菌菌劑劑的的量量應(yīng)應(yīng)為為最最低低的的有有效效劑劑量量。。且且最最終終包包裝裝容容器器中中的的抑抑菌菌劑劑有有效效濃濃度度應(yīng)應(yīng)低低于于對(duì)對(duì)人人體體的的有有害害濃濃度度。。中國(guó)藥典典2010版首首次在附附錄中收收載了““抑菌劑劑效力檢檢查法指指導(dǎo)原則則”，用用于測(cè)定定滅菌、、非滅菌菌制劑中中抑菌劑劑的活性性，以評(píng)評(píng)價(jià)最終終產(chǎn)品的的抑菌效效力，同同時(shí)也用用于指導(dǎo)導(dǎo)生產(chǎn)企企業(yè)在制制劑研發(fā)發(fā)階段進(jìn)進(jìn)行抑菌菌劑的篩篩選。為為保證添添加到制制劑中的的抑菌劑劑的量在在規(guī)定范范圍，抗抗生素專專業(yè)委員員會(huì)要求求，對(duì)處處方中含含防腐劑劑等輔料料的滴眼眼劑應(yīng)控控制其種種類及含含量，并并參照USP等等國(guó)外藥藥典將其其含量控控制為其其處方量量的80－120％。。新修訂訂的抗生生素滴眼眼劑如氯氯霉素滴滴眼劑、、妥布霉霉素滴眼眼劑等品品種中，，對(duì)羥基基苯甲酸酸甲酯、、對(duì)羥基基苯甲酸酸乙酯、、對(duì)羥基基苯甲酸酸丙酯和和苯扎溴溴銨等抑抑菌劑均均采用HPLC法加以以了控制制。（d）各防腐劑劑及雜質(zhì)質(zhì)對(duì)照和和防腐劑劑混合溶溶液的色色譜圖（1：對(duì)對(duì)羥基苯苯甲酸甲甲酯；2：對(duì)羥羥基苯甲甲酸乙酯酯；3：：對(duì)羥基基苯甲酸酸丙酯；；4：氯氯霉素二二醇物；；5：對(duì)硝硝基苯甲甲醛；6：氯霉霉素）5、實(shí)現(xiàn)現(xiàn)了無菌菌檢查的的各論化化個(gè)性化的的重要性性藥品無菌菌檢查是是注射劑劑質(zhì)量控控制的重重要部分分之一，，注射劑劑一旦受受到微生生物的污污染，將將對(duì)患者者造成感感染，甚甚至威脅脅到生命命安全。。為保證證臨床應(yīng)應(yīng)用的安安全性，，目前各各國(guó)藥典典對(duì)藥品品注射劑劑的無菌菌性均有有具體的的要求，，抗生素素注射劑劑亦應(yīng)符符合藥典典無菌檢檢查法的的一般規(guī)規(guī)定。對(duì)具有抗菌菌活性的藥藥品注射劑劑進(jìn)行無菌菌檢查，通通常要利用用薄膜過濾濾法去除藥藥物的抗菌菌活性，并并通過驗(yàn)證證實(shí)驗(yàn)確證證抗菌活性性去除的是是否徹底，，以保證檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果的有有效性。中國(guó)藥典2010版版無菌項(xiàng)起起草要求針對(duì)具體抗抗菌藥物抗抗菌譜和抗抗菌活性的的差異，結(jié)結(jié)合中國(guó)藥藥典中規(guī)定定的常用驗(yàn)驗(yàn)證菌株，，選擇最敏敏感菌株作作為陽性對(duì)對(duì)照；如針針對(duì)頭孢菌菌素的抗菌菌譜，第一一代注射用用頭孢菌素素選擇金黃黃色葡萄球球菌(Staphylococcusaureus)[CMCC(B)26003]，第三三代頭孢菌菌素選擇大大腸埃希菌菌（Escherichiacoli）[CMCC(F)44102]，第二二代和第四四代頭孢菌菌素選擇金金黃色葡萄萄球菌和大大腸埃希菌菌作為陽性性對(duì)照菌。。利用用陽陽性性對(duì)對(duì)照照菌菌建建立立該該品品種種SOP，，確確定定樣樣品品的的最最佳佳溶溶解解方方式式、、最最佳佳沖沖洗洗液液、、沖沖洗洗方方式式等等操操作作關(guān)關(guān)鍵鍵點(diǎn)點(diǎn)；；并并將將上上述述內(nèi)內(nèi)容容按按統(tǒng)統(tǒng)一一要要求求寫寫入入到到每每一一個(gè)個(gè)具具體體各各論論中中，，以以方方便便今今后后的的檢檢驗(yàn)驗(yàn)工工作作。。中中國(guó)國(guó)藥藥典典2010版版中中抗抗生生素素注注射射劑劑的的無無菌菌檢檢查查已已經(jīng)經(jīng)全全部部實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)了了各各論論化化。。避免了由于方方法而導(dǎo)致的的假陽性和假假陰性現(xiàn)象6、抗生素效效價(jià)測(cè)定杯碟碟法和濁度法法并舉在中國(guó)藥典2005版中中，僅有慶大大霉素一個(gè)品品種同時(shí)收載載了杯碟法和和濁度法，但但在中國(guó)藥典典2010版版中，幾乎所所有的抗生素素效價(jià)測(cè)定法法，均同時(shí)收收載了杯碟法法和濁度法兩兩種方法。隨隨著大量單組組分抗生素采采用HPLC法測(cè)定含量量，比濁法將將成為多組分分抗生素效價(jià)價(jià)測(cè)定的主流流。雖然目前前2010版版各論中未明明確要求采用用何種方法實(shí)實(shí)驗(yàn)，但當(dāng)遇遇到仲裁樣品品，特別是多多組分抗生素素的仲裁樣品品時(shí)，顯然濁濁度法的結(jié)果果更為可靠。。7、對(duì)難溶藥藥物顆粒劑/干混懸劑的的溶出度進(jìn)進(jìn)行控制在中國(guó)藥典2010版的的增修訂過程程中，各起草草單位對(duì)各類類抗生素顆粒粒劑、干混懸懸劑的溶出度度與片劑、膠膠囊劑的溶出出度進(jìn)行了比比較。對(duì)難溶藥物如如羅紅霉素、、頭孢泊肟酯酯等品種的顆顆粒劑、干混混懸劑均設(shè)立立了溶出度檢檢查；對(duì)部分在片劑劑、膠囊劑溶溶出介質(zhì)中極極易溶（10min內(nèi)溶溶出度大于80％）的品品種，如阿莫莫西林、阿莫莫西林/克拉拉維酸鉀等顆顆粒劑、干混混懸劑，認(rèn)為為不必專門對(duì)對(duì)其溶出度進(jìn)進(jìn)行控制。既既有效地控制制了藥品的質(zhì)質(zhì)量，有最大大程度的簡(jiǎn)化化了質(zhì)控項(xiàng)目目。增修訂要點(diǎn)分分類簡(jiǎn)介.β-內(nèi)酰胺類類抗生素增修修訂要點(diǎn)有關(guān)物質(zhì)檢查查方法與國(guó)外外藥典基本一一致，在分離離度試驗(yàn)中根根據(jù)實(shí)際情況況進(jìn)行修改，，更有利方法法的可操作性性。有很多品種采采用HPLC梯度洗脫法法測(cè)定有關(guān)物物質(zhì)，如：頭頭孢地尼，頭頭孢唑林鈉，，拉氧頭孢鈉鈉,阿莫西西林及其復(fù)方方制劑，氨芐芐西林等。大環(huán)內(nèi)酯類增增修訂要點(diǎn)經(jīng)對(duì)幾種HPLC方法比比較后，采用用同一HPLC法檢查紅紅霉素與其衍衍生物以及制制劑中紅霉素素A、B、C及有關(guān)物質(zhì)質(zhì)。有利于同同類品種間質(zhì)質(zhì)量的比較。。四環(huán)素素類增增修訂訂要點(diǎn)點(diǎn)統(tǒng)一了了該品品種有有關(guān)物物質(zhì)與與含量量測(cè)定定的HPLC法法色譜譜條件件，與與2005年版版方法法比較較有較較大改改進(jìn)。。檢出出的雜雜質(zhì)與與EP6.0規(guī)規(guī)定的的雜質(zhì)質(zhì)有相相關(guān)性性。并并根據(jù)據(jù)國(guó)內(nèi)內(nèi)產(chǎn)品品實(shí)際際情況況，制制定合合理的的限度度。氨基糖糖苷類類增修修訂要要點(diǎn)用HPLC-ELSD替替代TLC檢查查有關(guān)關(guān)物質(zhì)質(zhì)與組組分，，提高高檢測(cè)測(cè)靈敏敏度；；同時(shí)時(shí)可用用該方方法測(cè)測(cè)定硫硫酸鹽鹽（SO4）的含量量。喹諾酮類類抗生素素的增修修訂要點(diǎn)點(diǎn)有關(guān)物質(zhì)質(zhì)檢查，