腫瘤藥肝共識解讀解密版課件

腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識解讀藥物性肝損傷的流行病學美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739我國：占住院肝病患者的1%～5%

占急性肝炎患者的10%占暴發(fā)性肝炎患者的12.2%臨床醫(yī)師新的執(zhí)業(yè)風險之一中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物居第5位匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.最常見的五類藥物依次為1.抗結(jié)核藥-31.3%2.中草藥-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.抗腫瘤藥-4.7%3腫瘤藥物性肝損傷診斷及類型藥物性肝損傷診斷DILI（Drug-InducedLiverInjury）：藥物或其代謝產(chǎn)物直接（間接）損傷肝細胞，或誘發(fā)過敏反應所引起的肝臟損傷。急性90%以上，3個月為界。慢性不足10%多發(fā)生于給藥后5-90天，少數(shù)膽汁淤積型延遲（>1年）。急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%-10%藥物性肝損傷診斷DILI的臨床表現(xiàn)：

少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀明顯者多為重癥DILI的生化指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：HC主要指標用于監(jiān)測和調(diào)整藥物用量谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：ALT的補充檢查指標，不能單獨使用堿性磷酸酶（APL）：膽汁型和重型DILI的特異性參考指標總膽紅素（TB）：反應肝細胞損傷、預后和分型的重要指標藥物性肝損傷診斷①時序關(guān)系：與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期初次用藥后5-90天發(fā)病，HC≤15天，CS/MIXED≤30天(特異質(zhì)反應和慢代謝藥物除外)

停藥后肝臟生化指標恢復：HC:8天內(nèi)下降≥50％(高度提示)，30天內(nèi)下降≥50％(提示)；CS/MIXED:180天內(nèi)下降≥50％(提示)②有肝損傷的報告：藥物說明書，或查閱藥監(jiān)部門的信息有報告③排除其它藥物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等④再次用藥反應陽性：有相同用藥史或再次用藥出現(xiàn)2倍酶升高符合①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診DILI疑似DILI的診斷

臨床證據(jù)收集不全或很困難者，經(jīng)上述標準判斷仍無法明確診斷的疑似DILI患者，臨床上常常使用以下兩種量表RUCAM量表或DDWJ量表，根據(jù)積分來判別RUCAM量表排除診斷不符合DILI的診斷時序：停藥后>15d，CS/MIXED停藥后>30d發(fā)現(xiàn)肝損傷停藥后異常肝功能指標不能迅速恢復：HC：ALT峰值30d內(nèi)下降<50%;CS/MIXED：ALP或TB峰值180d下降<50%發(fā)現(xiàn)其他導致肝功能損傷的臨床依據(jù)如果具備第3項，且有前2項中任何一項基本可以排除DILIDILI的嚴重度分級序號嚴重分級定義1輕度ALT或堿性磷酸酶升高，但是血漿總膽紅素＜2.5mg/dL，INR＜1.52中度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素≥2.5mg/dL，或INR≥1.53中重度ALT、堿性磷酸酶、血漿總膽紅素和INR升高，且因DILI延長了住院時間4重度ALT或堿性磷酸酶升高，并且血漿總膽紅素≥2.5mg/dL，并且伴隨以下之一情況發(fā)生：肝衰竭（INR≥1.5，腹水，肝性腦病）因DILI引起的其他器官衰竭（腎臟、肺等）5嚴重致死因DILI引起的死亡或肝移植HEPATOLOGY2010;52:730-742

DILI的分型分級流程圖確診或高度提示DILI1、肝細胞型：ALT>2ULN、ALP正?；蛲跈z測ALT/ALP>52、膽汁淤積型：ALP>2ULN、ALT正?；蛲跈z測ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同時升高，ALT>2ULN，ALT/ALP:2-5嚴重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR≥

1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素DILI的高危人群年齡是5-Fu毒性的獨立危險因素：小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%KPS評分的高低與肝毒性密切相關(guān)：柔紅霉素：隨鼠齡增加肝臟清除率和心臟毒性增加女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險因素高于男性：由藥物導致自免肝只發(fā)生于女性，女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降，如蒽環(huán)類藥物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代謝異常、營養(yǎng)不良等合并基礎疾病病毒性肝炎是化療患者治療中轉(zhuǎn)氨酶增加的獨立危險因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上，化療后肝損傷發(fā)生率35-65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對值達到109拷貝/ml活動性HBV感染者化療后慢性活動性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨立危險因素腫瘤累及肝臟、原發(fā)性肝癌、糖尿病、腎臟疾病等基因多態(tài)性藥物代謝相關(guān)基因變異可能影響藥物代謝導致毒性增加，盡管發(fā)生率相對低，但是往往導致致命性肝損害N-乙?；D(zhuǎn)移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）基因多態(tài)性是DILI主要易感因素NAT2可導致快速和慢速乙?；味拘?，引起DILI，甚至肝癌美國，每年有120人死于因特異體質(zhì)(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164；HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32HBV陽性患者的化療擬行免疫化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應用免疫化療同時檢測HBV任一項陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBVDNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBVDNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時，每月檢測HBVDNA1.基線HBVDNA<104/ml拷貝患者，預防性抗病毒維持6個月2.基線HBVDNA>104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時間CD20抗體或/和皮質(zhì)激素治療易于激活HBV，導致患者死亡腫瘤藥物性肝損傷的防治抗腫瘤治療前的預防了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎病變的評估和治療建議肝功能達到以下標準且無肝基礎疾病才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（無肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

除外敏感腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移所致的肝功能損傷停藥指征HymanZimmerman提出的Hy‘S定律：ALT>3×ULN，TB>2×ULN，

由于此類DILI患者發(fā)生的肝細胞性黃疸，預后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國FDA作為DILI的非正式評價標準。Ⅰ類推薦停藥指征

2009年美國FDA針對所有DILI提出的建議。即在用藥過程中出現(xiàn)以下任何l項者需立即停用可疑藥物：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多。再用藥指征(無肝臟基礎疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)酶≤3級、TB≤1級毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級、TB恢復正常后可以降低劑量再次重復使用該方案；

2.如再次推遲3周，肝生化指標仍未恢復至上述水平則需要停用該方案；3.如果符合Hy‘s定律者，均需永久停藥。ⅡB類推薦護肝治療用藥還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物五味子、垂盆草制劑解毒劑抗炎保肝藥甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿DILI的治療原則及時停藥可疑的藥物正確使用抗炎、護肝、解毒的藥物同時治療肝基礎疾病和感染性疾病積極改變飲食結(jié)構(gòu)護肝療效不佳或肝衰時，請肝科醫(yī)師會診，DILI的治療流程確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達到停藥標準（見停藥指征）1、停用可疑的抗腫瘤藥物2、使用抗炎、保肝、解毒藥物3、積極治療肝臟基礎疾病1、適當使用糖皮質(zhì)激素2、請肝科醫(yī)師會診3、必要時人工肝/肝移植治療常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達到停藥標準1、減量使用可疑藥物2、同時使用抗炎、保肝、解毒藥物肝生化指標進行性上升或出現(xiàn)阻黃癥狀使用非特異性解毒劑或/和透析病情進展護肝藥物的選用根據(jù)肝損傷的不同時間選用不同藥物選擇作用機理不同