肟類復能劑在重度AOPP救治中的再認識課件

肟類復能劑

在重度AOPP救治中的再認識中國式自殺：服農藥有資料顯示，自殺為我國人群的第5大死因，平均每2分鐘，我國就有1人死于自殺，8人自殺未遂，且農村居民自殺死亡率是城市居民的3倍。在中國每年28.7萬自殺死亡者中，15-35歲的人群和>65歲的老年人為兩個高峰人群。而15-35歲農村女性的自殺死亡率不僅遠高于同齡城市人群，也遠高于農村同齡男性人群，而農藥正是她們的主要自殺工具。中國式自殺：服農藥始于1995年的中國心理學解剖研究對454例男性和441例女性自殺死亡者的自殺方式進行了分析，結果顯示，以服農藥方式自殺的男性和女性分別占兩性自殺人群的44%和52%，以服滅鼠藥方式自殺的男性和女性分別占兩性自殺人群的9%和11%。對比中國城市和農村自殺死亡和自殺未遂者所用的自殺方式，采用高致死性方式自殺者在農村和城市分別占全部自殺者的96%和88%，其中采用農藥或滅鼠藥者分別占65%和25%WHO估計全世界大約每年有300萬人發(fā)生急性農藥中毒，其中大多數(shù)為AOPP，多以口服中毒為主。有機磷農藥種類繁多，在廣大農村應用仍非常普遍。農藥購買方便且存放不規(guī)范、使用時防范不當、常致中毒發(fā)生，是基層醫(yī)院常見的中毒。不同國家和地區(qū)報道的AOPP死亡率4%-30%不等。WHO估計全世界每年死于農藥中毒約20萬人，其中大多為AOPP，死亡率3%-25%。我國20世紀九十年代每年報告5萬-7萬AOPP，死亡率約10%應開展高水平研究確定如何區(qū)別并處理不同類型的農藥中毒，并對基層醫(yī)務人員進行農藥中毒急救技能的相關訓練。目前多數(shù)醫(yī)院仍以抗膽堿藥阿托品為主搶救AOPP而且仍應用肟類復能劑的解磷定作為重活化劑阿托品無N樣受體拮抗作用和中樞拮抗作用；阿托品的用法/用量不易正確把握；據(jù)報道因阿托品應用不當導致死亡高達67.8%傳統(tǒng)治療效果差、副作用大、病程長、護理繁重、費用大；治愈率低/病死率高新一代抗膽堿藥鹽酸戊乙奎醚（長托寧）+氯磷定搶救AOPP的技術已成熟長托寧具有能同時作用于外周和中樞神經系統(tǒng)的優(yōu)點：能同時作用于M、N樣受體；對M受體亞型有選擇性（M1、M3）。長托寧半衰期長，臨床用藥簡便；治療安全性高，易于病情觀察及護理。長托寧取代阿托品有了必然性體內不同部位的ChE性能與來源R:一般為烷基或烷氧基。R1與R2同為乙基毒性大于同為甲基。為異丙基時毒性更大。O(S):含氧原子磷酸酯較硫代磷酸酯毒性大。X:為酸根時，強酸根較弱酸根毒性大。凡HX為劇毒物質則體內代謝物亦為劇毒。為苯基時，毒性大小與苯環(huán)上的取代基有關。有機磷化合物結構通式有機磷化合物的毒理（一）膽堿酯酶抑制作用：CNSN-M接頭呼吸系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)有機磷毒物與乙酰膽堿酯酶結合有機磷化合物的毒理（二）非膽堿酯酶抑制作用：麻醉作用，對CNS的直接作用，遲發(fā)性神經毒作用，對其他酶系影響，對重要臟器直接毒性、血糖升高等雜質及溶媒毒性：本身的毒性及增毒效應代謝產物的毒性作用AOPPChE↓ACh↑中樞神經癥狀外周神經癥狀頭痛頭暈煩躁不安語言不清神志障礙呼吸循環(huán)衰竭M樣癥狀:多數(shù)腺體分泌亢進多數(shù)平滑肌收縮增強N樣癥狀:肌無力，肌顫呼吸困難AOPP的主要急救措施治療原則切斷毒源，治本為主標本兼治，以標保本AOPP抗毒治療的主要措施抗毒劑的應用原則確診后盡早用藥多種抗毒劑伍用首次足量給藥給藥途徑合理酌情重復用藥根據(jù)酶活力停藥抗膽堿藥的藥效學長托寧的作用機理抗膽堿藥的首次用藥(mg)關于阿托品化（一）瞳孔擴大不是阿托品化的可靠指標呼吸道中毒或眼局部染毒時瞳孔可明顯縮小，即使全身給予超大劑量的阿托品或出現(xiàn)嚴重阿托品中毒也不易出現(xiàn)瞳孔擴大大約30%中毒患者由于各種原因應用阿托品后也不出現(xiàn)瞳孔擴大關于阿托品化（二）顏面潮紅不是阿托品化的可靠指標：給予一定劑量的抗膽堿藥的中毒患者一般可出現(xiàn)顏面潮紅，但如繼續(xù)給予大劑量阿托品時顏面潮紅可轉為蒼白和出現(xiàn)四肢發(fā)冷，而常誤為阿托品用量不足。關于神志由昏迷轉為清醒的指標：5%-10%患者即使阿托品中毒也不會清醒關于阿托品化（三）必須除外假性阿托品化早期毒物吸收不多，短期內靜注大劑量的阿托品即出現(xiàn)阿托品作用為主瞳孔擴大，心率增快及煩躁不安，可能是腦水腫的表現(xiàn)中毒后機體在應激狀態(tài)下，交感-腎上腺系統(tǒng)緊張性增高，可出現(xiàn)心率增快及煩躁不安關于阿托品化（四)阿托品化翻轉現(xiàn)象：嚴重的阿托品中毒患者并不出現(xiàn)典型的阿托品過量或早期中毒表現(xiàn)，而直接引起中樞抑制嚴重中毒者，應用阿托品有發(fā)生產室顫的危險：原有心動過速及高熱的患者，阿托品應慎用肟類重活化劑的作用機制復能磷酰化膽堿酯酶保護呼吸肌纖維免受有機磷毒物的損傷AOPP時直接與積聚的乙酰膽堿竟爭膈肌N-AchR擬膽堿酯酶活性：Alkondon發(fā)現(xiàn)肟類藥有擬膽堿酯酶作用，可水解ACh影響肟類重活化劑的主要因素(一)有機磷農藥的種類對內吸磷、對硫磷、丙氟磷、敵敵畏和甲胺磷等中毒酶的活力有較好的重活化作用對樂果、敵百蟲和馬拉硫磷等中毒酶的重活作用較差；梭曼中毒酶的重活作用更差影響肟類重活化劑的主要因素(二)重活化劑的應用時間一般中毒酶隨時間延長而老化后其活力不能再重活化很大程度上重活化劑的給藥時間越早其重活化作用越好一般中毒48h后再給重活化劑，其療效較差或無明顯重活化作用影響肟類重活化劑的主要因素(三)首次足量的重活化劑盡快達到重活化劑的有效血藥濃度，對中毒酶的重活化作用較好肟類重活化劑為季銨化合物，不易透過血腦屏障，當首次足量時部分藥物可進入中樞神經系統(tǒng)而產生一定作用影響肟類重活化劑的主要因素(四)有效血藥濃度的持續(xù)時間重活化劑通過腎排較快，首次給藥后應根據(jù)病情和半衰期重復給藥。維生素B1能抑制解磷定和氯磷定從腎小管排出，延長半衰期而增加血藥濃度。在給解磷定和氯磷定時，在前半小時內肌注維生素B1200mg，是對需要重復給藥的病人的一個有效措施。影響肟類重活化劑的主要因素(五)重活化劑的給藥途徑重活化劑口服吸收差靜脈注射雖起效快，但排出也快，維持血藥濃度不利肌注一般3-5分鐘可產生明顯作用，排出較慢。故一般情況以肌注為宜。有呼吸循環(huán)衰竭時應靜注給藥。靜滴時短時間進入體內藥物少；且重活化劑半衰期短，排出快；不能達到有效血藥濃度。常用肟類重活化劑的比較肟類重活化劑的選擇氯磷定和雙復磷含肟量高，重活化作用較強，且毒副作用較小雙解磷的毒副作用較大碘解磷定不但含肟量低，重活化作用較弱，且使用不便（只能靜脈注射、容積較大），用量較大時副作用較大氯磷定的藥理機制（一）肟類重活化劑的作用直接解毒作用：氯磷定可以與體內游離的有機磷酸酯類結合，成為無毒的磷?；攘锥◤哪蛑信懦?。非膽堿酯酶重活化效應，與中樞和周圍神經突觸的M受體結合產生變構效應，降低M受體對乙酰膽堿的敏感性而明顯減輕中毒癥狀。氯磷定的藥理機制（二）對橫紋肌神經肌肉接頭阻斷有直接對抗作用。作用機制至今尚不清楚。高劑量氯磷定可抑制AChE，造成呼吸肌神經肌肉接頭傳遞阻斷，而產生呼吸肌抑制。體外實驗氯磷定濃度在1×10-3mol/L以上才抑制AChE而體內很難達此濃度。氯磷定的藥理作用氯磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯對中樞昏迷也有一定療效但是對M樣作用影響較小，故應與抗膽堿藥合用，以控制癥狀。常用肟類重活化劑的首次用量（g）注：解磷定的劑量按下法折算：1克氯磷定相當于1.5克解磷定；重復給藥時采用輕度或中度中毒的劑量。長托寧及氯磷定的應用(mg)注：小兒按體表面積折算法折算用量，重復用藥劑量為首次用藥的半量。重復給藥的重要性氯磷定半衰期短，經腎排泄快我國推薦的氯磷定使用方案氯磷定治療AOPP用量WHO推薦的方案WHO對肟類復能劑治療AOPP推薦的方案：首先給予氯磷定30mg/kg的負荷量，然后8mg.kg-1.h-1連續(xù)靜脈滴注突擊劑量氯磷定療法接診或初診AOPP患者氯磷定0.5～1.0克稀釋后靜注（50-80mg/min）；半小時后1.0肌注；每隔1小時1.0肌注連續(xù)3次；再給1.0肌注2小時1次，連續(xù)3次；然后1.0肌注4小時1次直至24小時。但24小時總量不超過12克。改為1.0肌注每6-8小時1次，用藥2-3天，以后視病情而定。王漢斌.急性有機磷農藥中毒救治中突擊劑量氯磷定療法[J],中國醫(yī)刊，2004，39（12）：12-13氯磷定的劑量究竟要多大？目前國內外都主張24小時內氯磷定不超過12克。幾乎所有關于大劑量氯磷定救治有機磷中毒的文獻24小時內氯磷定的用量都沒有超過12克。早期8小時內突擊量氯磷定療法

救治重度AOPP46例臨床分析一般資料2006年6月至2009年3月共46例重度AOPP患者，其中男性26例，女性20例。年齡最小22歲，最大78歲，平均年齡：45.32歲。放棄治療4例，死亡1例。有機磷種類：三唑磷12例，甲胺磷11例，乙酰甲胺磷9例，辛硫磷4例，氧化樂果3例，樂果3例，敵敵畏2例，對硫磷(1605)2例。服毒量為50～500ml(184.21±125.40ml)剔除放棄治療4例，納入分析的42例。臨床資料：入選和排除全部為重度AOPP均為經口服中毒，除外經皮膚及呼吸道中毒均為單純有機磷，除外混配農藥中毒入院前心跳及呼吸停止者除外既往無器質性疾病(心腎衰、惡性腫瘤)但包括既往有精神病史者治療充分徹底反復洗胃，洗胃后經胃管注入活性炭50克～100克，并給予25%甘露醇250ml和/或灌入生大黃通便導瀉。早期足量給予氯磷定：首劑氯磷定2.0肌注（危重者同時2.0靜注），然后2.0肌注Q1h×2～4次→1.0肌注Q2h×2～3次→1.0肌注Q4h×3次（重復量為首量后1h開始，24小時總量12.0～16.0）；以后視病情氯磷定1.0肌注Q4-6h×2-3天治療聯(lián)合應用長托寧（危重患者心率極慢時首劑阿托品10mg～20mg靜注，同時用長托寧2mg～4mg肌注），維持“阿托品”化或“長托寧”化。治療全部經口氣管插管、呼吸機控制或輔助呼吸。有心跳呼吸驟停給予心肺復蘇術保護重要臟器功能，維持水、電解質及酸堿平衡。早期加強營養(yǎng)支持，輸注白蛋白及新鮮血漿。應用抗生素、烏司他汀、氨溴索、納洛酮、甘露醇、還原型谷胱苷肽、安定等。均未行血液灌流監(jiān)測指標入院后均心電、血壓及脈搏氧飽和度監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測全血膽堿酯酶、血常規(guī)、血氣分析、肝功常規(guī)、腎功能、心肌酶、凝血功能，定期復查胸片。結果氯磷定和長托寧的用量阿托品用量院前應用阿托品有18例、院內應用阿托品有2例，占47.62%阿托品最小用量1.5mg，最大劑量700mg。并發(fā)癥反跳死亡1例。呼吸機相關肺炎28例，上消化道出血10例。心肌酶異常26例(其中CK↑26例、CK-MB↑12例)，肝功能異常18例，低鉀17例，酸中毒38例，低溫4例，凝血功能異常7例全部病例均無腎功能異常、中間綜合征、全身多器官功能衰竭發(fā)生AOPP救治早期應該在接診后給予足夠且適量抗膽堿藥可使病情迅速穩(wěn)定并為后續(xù)治療贏得時間（治標保本）。注意藥物的時效性：危重患者心率極慢時應首劑阿托品10mg～20mg靜注特別強調抗膽堿藥應用原則：長托寧用量的個體化；重視在治療中觀察，在觀察中治療的原則。我們的一點體會我們的一點體會AOPP救治早期氯磷定用量不足給后期復能治療帶來困難。如能在較短時間內恢復AChE活性易使病情穩(wěn)定，病程縮短而且并發(fā)癥少。應該在給予抗膽堿藥同時給予足夠量的氯磷定。目的是迅速復能磷?；憠A酯酶。氯磷定具有非膽堿酯酶重活化效應，與中樞和周圍神經突觸的M受體結合產生變構效應，降低M受體對乙酰膽堿的敏感性而明顯減輕中毒癥狀，由此明顯減少了抗膽堿藥的用量吳金海等提出的方案首劑氯磷定2.5g肌注；1小時后2.0g肌注；以后每隔2小時2.0g肌注至24小時（共26.5g）。24-72小時2.0g肌注4小時1次（每日共計12g）。72小時2.0g肌注6小時1次（每日共計8g）。至呼吸機撤離后1.0g肌注6小時1次（每日共計4g），維持1-2天。維持AchE活力不低于60％逐漸停藥。吳金海，郭清曉，趙璟等.

大量持續(xù)應用氯解磷定治療口服劇毒類有機磷殺蟲藥中毒的臨床觀察

[J].臨床薈萃，2008,23(2):135-136.吳金海等提出的方案吳金海，郭清曉，趙璟等.

大量持續(xù)應用氯解磷定治療口服劇毒類有機磷殺蟲藥中毒的臨床觀察

[J].臨床薈萃，2008,23(2):135-136.我們的一點體會我們發(fā)現(xiàn)：在急性中毒的早期氯磷定的血藥濃度足夠大才能發(fā)揮其解毒作用。中毒后8小時內的突擊量氯磷定對恢復AChE活力、迅速糾正呼吸衰竭使呼吸機應用時間縮短并減少呼吸機相關性肺炎的發(fā)生、縮短住院時間并減少醫(yī)療費用顯示了良好的療效我們認為第一個24小時的開始8-10小時有可能是AOP