內(nèi)科學(xué)課件肝性腦病

第十六章

肝性腦病

（hepaticencephalopathy）

溫州醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院消化內(nèi)科第十六章

肝性腦病

（hep1

肝性腦病過(guò)去稱肝昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合病征，以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)。

輕微肝性腦病系指無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和或電生理檢測(cè)才可作出診斷的肝性腦病。這些患者的反應(yīng)力常降低，不宜駕車及高空作業(yè)。

肝性腦病過(guò)去稱肝昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為2【病因與發(fā)病機(jī)理】（一）病因

各種類型的肝硬化門體分流手術(shù)重癥病毒性肝炎中毒或藥物所致的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭妊娠急性脂肪肝原發(fā)性肝癌其他彌漫性肝病的終末期引起。

【病因與發(fā)病機(jī)理】（一）病因3（二）誘發(fā)因素

由肝硬化引起的肝性腦病多有明顯的誘因【病因與發(fā)病機(jī)理】（二）誘發(fā)因素【病因與發(fā)病機(jī)理】4【病因與發(fā)病機(jī)理】（三）發(fā)病機(jī)制

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有關(guān)發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)很多，主要有：

1.神經(jīng)毒素-氨中毒學(xué)說(shuō)

氨是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素。雖然腎臟和肌肉均可產(chǎn)氨，但消化道是氨產(chǎn)生的主要部位，當(dāng)其被吸收后通過(guò)門靜脈進(jìn)入體循環(huán)。腸道氨來(lái)源于:①谷氨酰胺在腸上皮細(xì)胞代謝后產(chǎn)生(谷氨酰胺→

NH3+谷氨酸);②腸道細(xì)菌對(duì)含氮物質(zhì)(攝入的蛋白質(zhì)及分泌的尿素)的分解(尿素→NH3+CO2)。

【病因與發(fā)病機(jī)理】（三）發(fā)病機(jī)制5氨以非離子型氨(NH3)和離子型氨(NH4+)兩種形式存在，(NH3?H++NH4+)。當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH>6時(shí)，NH3大量彌散人血;pH<6時(shí)，則NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０犯喂δ芩ソ邥r(shí)，肝臟對(duì)氨的代謝能力明顯減退;門體分流存在時(shí)，腸道的氨直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨增高?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】氨以非離子型氨(NH3)和離子型氨(NH4+)兩種形式存在，6氨在HE中的致病作用是基于以下兩個(gè)事實(shí):①90%的HE患者動(dòng)脈血氨明顯升高;②降低血氨的措施對(duì)部分HE患者有效?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】氨在HE中的致病作用是基于以下兩個(gè)事實(shí):【病因與發(fā)病機(jī)理】7游離的NH3有毒性，且能透過(guò)血腦屏障。氨對(duì)腦功能的影響是多方面的:①干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán);②增加了腦對(duì)中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝?、坌切文z質(zhì)細(xì)胞合成的谷氨酰胺增加。谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，這是HE時(shí)腦水腫發(fā)生的重要原因;④直接干擾神經(jīng)的電活動(dòng)?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】游離的NH3有毒性，且能透過(guò)血腦屏障。氨對(duì)腦功能的影響是多方8

2．神經(jīng)遞質(zhì)的變化（1）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸正常時(shí)在肝內(nèi)被氧化酶分解清除，肝功能衰竭時(shí)，清除發(fā)生障礙，它們進(jìn)入腦組織經(jīng)β羥化酶作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺，兩者其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳送神經(jīng)沖動(dòng)，故稱為假神經(jīng)違反。當(dāng)假神經(jīng)遞質(zhì)被腦組織攝取并取代了正常遞質(zhì)。神經(jīng)傳身即發(fā)生障礙，大腦皮質(zhì)產(chǎn)生了異常抑制而出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】【病因與發(fā)病機(jī)理】9（2）r-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)神經(jīng)遞質(zhì)大腦神經(jīng)元表面組成GABA/BZ復(fù)合體，被激活均可促使氯離子內(nèi)流而使神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。在氨的作用下，腦星形膠質(zhì)細(xì)胞BZ受體表達(dá)上調(diào)。臨床上，肝功能衰竭患者對(duì)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥及巴比妥類安眠藥極為敏感，而B(niǎo)Z拮抗劑如氟馬西尼對(duì)部分肝性腦病患者具有蘇醒作用，支持這一假說(shuō)?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】（2）r-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)神經(jīng)遞質(zhì)【病10（3）色氨酸正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過(guò)血腦屏障，肝病時(shí)白蛋白合成降低，游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過(guò)血腦屏障，在大腦中代謝生成5-經(jīng)色胺(5-HT)及5-羥吲哚乙酸(5-HITT)，二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】（3）色氨酸【病因與發(fā)病機(jī)理】11急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無(wú)明顯的解剖異常，主要是繼發(fā)性腦水腫。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)AlzheimerB型星形細(xì)胞，病程較長(zhǎng)者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至累及小腦和基底部，但這些變化與臨床神經(jīng)-精神表現(xiàn)的關(guān)系尚不清楚。

【病理】急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無(wú)明顯的解剖異常，主要是12

肝性腦病往往因原有的肝病性質(zhì)、肝細(xì)胞損害程度、誘因不同，臨床表現(xiàn)不太一致。一般根據(jù)意識(shí)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病臨床表現(xiàn)分為四期：一期（前驅(qū)期）焦慮、欣快激動(dòng)、淡漠、睡眠倒錯(cuò)、健忘、性格改變等輕度精神異常，可有撲翼樣震顫。此期臨床表現(xiàn)不明顯，易被忽略

?！九R床表現(xiàn)】肝性腦病往往因原有的肝病性質(zhì)、肝細(xì)胞13二期（昏迷前期）嗜睡、行為異常(如衣冠不整或隨地大小便)、言語(yǔ)不清、書寫障礙及定向力障礙。易被誤為一般精神病。神經(jīng)系統(tǒng)檢查有腱反射亢進(jìn)，肌張力增高，巴彬斯基征陽(yáng)性，有撲翼樣震顫，腦電圖異常。三期（昏睡期）以昏睡和嚴(yán)重精神錯(cuò)亂為主。病人多數(shù)時(shí)間呈昏睡狀態(tài)，偶可答問(wèn)，常有神態(tài)不清和幻覺(jué)，肌張力增加，錐體束征用性，可引出撲翼樣震顫，腦電圖有異常波形?！九R床表現(xiàn)】二期（昏迷前期）嗜睡、行為異常(如衣冠不整或隨地大小便)、言14四期（昏迷期）神志喪失，昏迷程度由淺變深，淺昏迷時(shí)對(duì)痛覺(jué)及不適體位有反應(yīng)，肌張力及腱反射亢進(jìn)，撲翼樣震顫無(wú)法引出。深昏迷時(shí)各種反射消失，肌張力消失，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥，腦電圖明顯異常?！九R床表現(xiàn)】四期（昏迷期）神志喪失，昏迷程度由淺變深，淺昏迷時(shí)對(duì)痛覺(jué)及不15肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過(guò)程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴(yán)重程度不同及誘因不同而異。急性肝功能衰竭所致的肝性腦病往往誘因不明顯，肝性腦病發(fā)生后很快進(jìn)人昏迷至死亡。失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發(fā)的肝性腦病，臨床表現(xiàn)的各個(gè)階段比較分明，如能去除誘因及恰當(dāng)治療可能恢復(fù)。肝硬化終末期肝性腦病，起病緩慢，反復(fù)發(fā)作，逐漸轉(zhuǎn)入昏迷至死亡。【臨床表現(xiàn)】肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過(guò)程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴(yán)重16

1．血氨正?？崭轨o脈血氨為40～70ug／dl，急性肝性腦病血氨多正常。慢性尤其是門體分流性腦病血氨多增高。2．腦電圖對(duì)診斷及預(yù)后的判斷均有一定意義，典型改變?yōu)楣?jié)律變慢，出現(xiàn)每秒4～7次的θ波和每秒1～3次的δ波，腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。

3．誘發(fā)電位

是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺(jué)器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動(dòng)?？捎糜谳p微肝性腦病的診斷和研究。

【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】1．血氨正?？崭轨o脈血氨為40～70ug／dl，急性肝性17

4．心理智能測(cè)驗(yàn)

對(duì)診斷早期肝性腦病，包括輕微腦病最簡(jiǎn)易有效。測(cè)驗(yàn)內(nèi)容包括積木、用火柴桿搭五角星、書寫、畫圖、數(shù)字連接試驗(yàn)等5．臨界視覺(jué)閃爍頻率

早期HE，星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類似變化，故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為HE時(shí)大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志，通過(guò)測(cè)定臨界視覺(jué)閃爍頻率可輔助診斷HE，用于檢測(cè)輕微肝性腦病。【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】4．心理智能測(cè)驗(yàn)對(duì)診斷早期肝性腦病，包括輕微腦病最簡(jiǎn)易有18

6．影像學(xué)檢查

急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或MRI檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。近年來(lái)開(kāi)展的磁共振波譜分析(MRS)是一種在高磁場(chǎng)強(qiáng)(1.5T以上)磁共振掃描機(jī)上測(cè)定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子(H1)MRS檢測(cè)慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變。【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】6．影像學(xué)檢查急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或MRI檢查時(shí)19主要診斷依據(jù)為：①嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)；②精神錯(cuò)亂、昏睡或昏迷，撲翼樣震顫；③有肝性腦病誘因；④化驗(yàn)有明顯肝功能損害及血氨增高；⑤典型的腦電圖改變。

【診斷和鑒別診斷】主要診斷依據(jù)為：①嚴(yán)重肝病和（20輕微HE的診斷依據(jù)可有：①有嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)；②心理智能測(cè)驗(yàn)、誘發(fā)電位、頭部CT或MRI檢查及臨界視覺(jué)閃爍頻率異常。有少部分HE患者肝病病史不明確，以精神癥狀為突出表現(xiàn)，易被誤診。故對(duì)有精神錯(cuò)亂患者，了解其肝病史及檢測(cè)肝功能等應(yīng)作為排除HE的常規(guī)。HE還應(yīng)與可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過(guò)量等相鑒別。【診斷和鑒別診斷】輕微HE的診斷依據(jù)可有：①有嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門體側(cè)支循環(huán)21尚無(wú)特效療法，應(yīng)采取綜合措施，去除HE發(fā)作的誘因、保護(hù)肝臟功能免受進(jìn)一步損傷、治療氨中毒及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)是治療HE的主要措施。【治療】尚無(wú)特效療法，應(yīng)采取綜合措施，去除HE發(fā)作的誘因、保護(hù)肝臟功22(一)及早識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因1.慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能的藥物

鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛藥及麻醉劑可誘發(fā)肝性腦病，在肝硬化特別是有嚴(yán)重肝功能減退時(shí)應(yīng)盡量避免使用。當(dāng)患者發(fā)生肝性腦病出現(xiàn)煩躁、抽搐時(shí)禁用鴉片類、巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑，可試用異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥。【治療】(一)及早識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因【治療】232.糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂低鉀性堿中毒是誘發(fā)或加重肝性腦病的常見(jiàn)原因之一。因此，應(yīng)重視患者的營(yíng)養(yǎng)支持，利尿藥的劑量不宜過(guò)大，大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸人足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂。缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀;堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。每日入液總量以不超過(guò)2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應(yīng)加控制(一般約為尿量加1000m1)，以免血液稀釋、血鈉過(guò)低而加重昏迷。【治療】2.糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂【治療】243.止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因之一。清除腸道積血可采取以下措施：乳果糖、乳梨醇或25%硫酸鎂口服或鼻飼導(dǎo)瀉，生理鹽水或弱酸液(如稀醋酸溶液)清潔灌腸。4.預(yù)防和控制感染失代償期肝硬化患者容易合并感染，特別是對(duì)肝硬化大量腹水或合并曲張靜脈出血者應(yīng)高度警惕，必要時(shí)予抗生素預(yù)防性治療。一旦發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)積極控制感染，選用對(duì)肝損害小的廣譜抗生素靜脈給藥。5.其他注意防治便秘。門體分流對(duì)蛋白不耐受者應(yīng)避免大量蛋白質(zhì)飲食。警惕低血糖并及時(shí)糾正。【治療】3.止血和清除腸道積血【治療】25(二)減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收1.限制蛋白質(zhì)飲食起病數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)(I-II期肝性腦病可限制在20g/d以內(nèi))，神志清楚后從蛋白質(zhì)20g/d開(kāi)始逐漸增加至lg/(kg.d)。植物蛋白較好，因其含支鏈氨基酸較多，且所含非吸收性纖維被腸菌酵解產(chǎn)酸有利氨的排出。限制蛋白質(zhì)飲食的同時(shí)應(yīng)盡量保證熱能供應(yīng)和各種維生素補(bǔ)充?！局委煛?二)減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收【治療】262.清潔腸道特別適用于上消化道出血或便秘患者，方法如前述。3.乳果糖或乳梨醇乳果糖是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值?！局委煛?.清潔腸道【治療】27腸道酸化后：1.使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少（對(duì)尿素酶的細(xì)菌生長(zhǎng)不利）2.減少氨的吸收可用于各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。乳果糖劑量為每日30-60g，分3次口服，調(diào)整至患者每天排出2-3次軟便。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。亦可用乳果糖稀釋至33.3%保留灌腸。乳梨醇是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)亦較少。其劑量為每日30-40g，分3次口服?！局委煛磕c道酸化后：【治療】284.口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明等。新霉素的劑量為2-8g/d，分4次口服。口服新霉素很少吸收，但長(zhǎng)期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過(guò)1個(gè)月。每日口服0.8g甲硝唑的療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量為1.2g。5.益生菌制劑口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長(zhǎng)，對(duì)減少氨的生成可能有一定作用?！局委煛?.口服抗生素【治療】29(三)促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝1.L-鳥(niǎo)氨酸-L-門冬氨酸(OA)-雅博司或瑞甘能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán)(鳥(niǎo)氨酸循環(huán))而降低血氨。每日靜脈注射20g的OA可降低血氨，改善癥狀，不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。2.鳥(niǎo)氨酸-α酮戊二酸其降氨機(jī)制與OA相同，但其療效不如OA3.其他谷氨酸鈉或鉀、精氨酸等藥物理論上具降血氨作用，以往曾在臨床上廣泛應(yīng)用，但至今尚無(wú)證據(jù)肯定其療效，且這類藥物對(duì)水電解質(zhì)、酸堿平衡有較大影響，故近年臨床已很少使用。【治療】(三)促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝【治療】30(四)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)1.GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼，可以拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。對(duì)部分Ⅱ-Ⅳ期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快，往往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時(shí)間很短，通常在4小時(shí)之內(nèi)。其用量為0.5-lmg靜脈注射;或lmg/h持續(xù)靜脈滴注。2.減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸(BCAA)制劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等BCAA為主的復(fù)合氨基酸。其機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性抑制芳香族氨基酸進(jìn)人大腦，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，其療效尚有爭(zhēng)議，但對(duì)于不能耐受蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)不良者，補(bǔ)充BCAA有助于改善其氮平衡?！局委煛?四)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)【治療】31(五)人工肝用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)可清除肝性腦病患者血液中部分有毒物質(zhì)、降低血膽紅素濃度及改善凝血酶原時(shí)間，對(duì)肝性腦病有暫時(shí)的、一定程度的療效，有可能贏取時(shí)間為肝移植作準(zhǔn)備，尤適用于急性肝功能衰竭患者。生物人工肝的研究近年有一定進(jìn)展，期望可在體外代替肝的部分生物功能。(六)肝移植肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段，嚴(yán)重和頑固性的肝性腦病有肝移植的指征?！局委煛?五)人工肝【治療】32(七)重癥監(jiān)護(hù)重度肝性腦病特別是暴發(fā)性肝功能衰竭患者，常并發(fā)腦水腫和多器官功能衰竭，此時(shí)應(yīng)置患者于重癥監(jiān)護(hù)病房，予嚴(yán)密監(jiān)護(hù)并積極防治各種并發(fā)癥。維護(hù)有效循環(huán)血容量、保證能量供應(yīng)及避免缺氧。注意糾正嚴(yán)重的低血鈉。保持呼吸道通暢，對(duì)深昏迷者，應(yīng)作氣管切開(kāi)排痰給氧。用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)腦細(xì)胞功能。也可靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫?！局委煛?七)重癥監(jiān)護(hù)【治療】33肝功能較好、分流手術(shù)后由于進(jìn)食高蛋白而引起門體分流性腦病者因誘因明確且容易消除，通常預(yù)后較好。有腹水、黃疽、出血傾向的患者多數(shù)肝功能很差，其預(yù)后也差。暴發(fā)性肝功能衰竭所致的肝性腦病預(yù)后最差。肝移植的開(kāi)展已大大改善難治性肝性腦病的預(yù)后。【預(yù)后】肝功能較好、分流手術(shù)后由于進(jìn)食高蛋白而引起門體分流性腦病者因34防治各種肝病是預(yù)防HE的基礎(chǔ)。對(duì)肝病患者應(yīng)給予該病的常識(shí)教育，在生活中避免誘發(fā)肝性腦病的因素。醫(yī)生在擬訂治療方案時(shí)應(yīng)避免醫(yī)源性的誘因，如不恰當(dāng)?shù)睦?、放腹水及藥物等。?duì)肝病患者，盡可能早期發(fā)現(xiàn)輕微的HE，并進(jìn)行適當(dāng)治療?！绢A(yù)防】防治各種肝病是預(yù)防HE的基礎(chǔ)。對(duì)肝病患者應(yīng)給予該病的常識(shí)教育351.肝性腦病的臨床分期2.肝性腦病的誘因3.肝性腦病的診斷依據(jù)4.肝性腦病的降血氨治療【思考題】1.肝性腦病的臨床分期【思考題】36謝謝！謝謝！37第十六章

肝性腦病

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肝性腦病

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肝性腦病過(guò)去稱肝昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合病征，以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)。

輕微肝性腦病系指無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和或電生理檢測(cè)才可作出診斷的肝性腦病。這些患者的反應(yīng)力常降低，不宜駕車及高空作業(yè)。

肝性腦病過(guò)去稱肝昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為39【病因與發(fā)病機(jī)理】（一）病因

各種類型的肝硬化門體分流手術(shù)重癥病毒性肝炎中毒或藥物所致的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭妊娠急性脂肪肝原發(fā)性肝癌其他彌漫性肝病的終末期引起。

【病因與發(fā)病機(jī)理】（一）病因40（二）誘發(fā)因素

由肝硬化引起的肝性腦病多有明顯的誘因【病因與發(fā)病機(jī)理】（二）誘發(fā)因素【病因與發(fā)病機(jī)理】41【病因與發(fā)病機(jī)理】（三）發(fā)病機(jī)制

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有關(guān)發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)很多，主要有：

1.神經(jīng)毒素-氨中毒學(xué)說(shuō)

氨是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素。雖然腎臟和肌肉均可產(chǎn)氨，但消化道是氨產(chǎn)生的主要部位，當(dāng)其被吸收后通過(guò)門靜脈進(jìn)入體循環(huán)。腸道氨來(lái)源于:①谷氨酰胺在腸上皮細(xì)胞代謝后產(chǎn)生(谷氨酰胺→

NH3+谷氨酸);②腸道細(xì)菌對(duì)含氮物質(zhì)(攝入的蛋白質(zhì)及分泌的尿素)的分解(尿素→NH3+CO2)。

【病因與發(fā)病機(jī)理】（三）發(fā)病機(jī)制42氨以非離子型氨(NH3)和離子型氨(NH4+)兩種形式存在，(NH3?H++NH4+)。當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH>6時(shí)，NH3大量彌散人血;pH<6時(shí)，則NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０犯喂δ芩ソ邥r(shí)，肝臟對(duì)氨的代謝能力明顯減退;門體分流存在時(shí)，腸道的氨直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨增高?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】氨以非離子型氨(NH3)和離子型氨(NH4+)兩種形式存在，43氨在HE中的致病作用是基于以下兩個(gè)事實(shí):①90%的HE患者動(dòng)脈血氨明顯升高;②降低血氨的措施對(duì)部分HE患者有效。【病因與發(fā)病機(jī)理】氨在HE中的致病作用是基于以下兩個(gè)事實(shí):【病因與發(fā)病機(jī)理】44游離的NH3有毒性，且能透過(guò)血腦屏障。氨對(duì)腦功能的影響是多方面的:①干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán);②增加了腦對(duì)中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝?、坌切文z質(zhì)細(xì)胞合成的谷氨酰胺增加。谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，這是HE時(shí)腦水腫發(fā)生的重要原因;④直接干擾神經(jīng)的電活動(dòng)。【病因與發(fā)病機(jī)理】游離的NH3有毒性，且能透過(guò)血腦屏障。氨對(duì)腦功能的影響是多方45

2．神經(jīng)遞質(zhì)的變化（1）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸正常時(shí)在肝內(nèi)被氧化酶分解清除，肝功能衰竭時(shí)，清除發(fā)生障礙，它們進(jìn)入腦組織經(jīng)β羥化酶作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺，兩者其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳送神經(jīng)沖動(dòng)，故稱為假神經(jīng)違反。當(dāng)假神經(jīng)遞質(zhì)被腦組織攝取并取代了正常遞質(zhì)。神經(jīng)傳身即發(fā)生障礙，大腦皮質(zhì)產(chǎn)生了異常抑制而出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】【病因與發(fā)病機(jī)理】46（2）r-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)神經(jīng)遞質(zhì)大腦神經(jīng)元表面組成GABA/BZ復(fù)合體，被激活均可促使氯離子內(nèi)流而使神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。在氨的作用下，腦星形膠質(zhì)細(xì)胞BZ受體表達(dá)上調(diào)。臨床上，肝功能衰竭患者對(duì)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥及巴比妥類安眠藥極為敏感，而B(niǎo)Z拮抗劑如氟馬西尼對(duì)部分肝性腦病患者具有蘇醒作用，支持這一假說(shuō)?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】（2）r-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)神經(jīng)遞質(zhì)【病47（3）色氨酸正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過(guò)血腦屏障，肝病時(shí)白蛋白合成降低，游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過(guò)血腦屏障，在大腦中代謝生成5-經(jīng)色胺(5-HT)及5-羥吲哚乙酸(5-HITT)，二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)理】（3）色氨酸【病因與發(fā)病機(jī)理】48急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無(wú)明顯的解剖異常，主要是繼發(fā)性腦水腫。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)AlzheimerB型星形細(xì)胞，病程較長(zhǎng)者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至累及小腦和基底部，但這些變化與臨床神經(jīng)-精神表現(xiàn)的關(guān)系尚不清楚。

【病理】急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無(wú)明顯的解剖異常，主要是49

肝性腦病往往因原有的肝病性質(zhì)、肝細(xì)胞損害程度、誘因不同，臨床表現(xiàn)不太一致。一般根據(jù)意識(shí)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病臨床表現(xiàn)分為四期：一期（前驅(qū)期）焦慮、欣快激動(dòng)、淡漠、睡眠倒錯(cuò)、健忘、性格改變等輕度精神異常，可有撲翼樣震顫。此期臨床表現(xiàn)不明顯，易被忽略

?！九R床表現(xiàn)】肝性腦病往往因原有的肝病性質(zhì)、肝細(xì)胞50二期（昏迷前期）嗜睡、行為異常(如衣冠不整或隨地大小便)、言語(yǔ)不清、書寫障礙及定向力障礙。易被誤為一般精神病。神經(jīng)系統(tǒng)檢查有腱反射亢進(jìn)，肌張力增高，巴彬斯基征陽(yáng)性，有撲翼樣震顫，腦電圖異常。三期（昏睡期）以昏睡和嚴(yán)重精神錯(cuò)亂為主。病人多數(shù)時(shí)間呈昏睡狀態(tài)，偶可答問(wèn)，常有神態(tài)不清和幻覺(jué)，肌張力增加，錐體束征用性，可引出撲翼樣震顫，腦電圖有異常波形?！九R床表現(xiàn)】二期（昏迷前期）嗜睡、行為異常(如衣冠不整或隨地大小便)、言51四期（昏迷期）神志喪失，昏迷程度由淺變深，淺昏迷時(shí)對(duì)痛覺(jué)及不適體位有反應(yīng)，肌張力及腱反射亢進(jìn)，撲翼樣震顫無(wú)法引出。深昏迷時(shí)各種反射消失，肌張力消失，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥，腦電圖明顯異常?！九R床表現(xiàn)】四期（昏迷期）神志喪失，昏迷程度由淺變深，淺昏迷時(shí)對(duì)痛覺(jué)及不52肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過(guò)程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴(yán)重程度不同及誘因不同而異。急性肝功能衰竭所致的肝性腦病往往誘因不明顯，肝性腦病發(fā)生后很快進(jìn)人昏迷至死亡。失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發(fā)的肝性腦病，臨床表現(xiàn)的各個(gè)階段比較分明，如能去除誘因及恰當(dāng)治療可能恢復(fù)。肝硬化終末期肝性腦病，起病緩慢，反復(fù)發(fā)作，逐漸轉(zhuǎn)入昏迷至死亡?！九R床表現(xiàn)】肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過(guò)程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴(yán)重53

1．血氨正常空腹靜脈血氨為40～70ug／dl，急性肝性腦病血氨多正常。慢性尤其是門體分流性腦病血氨多增高。2．腦電圖對(duì)診斷及預(yù)后的判斷均有一定意義，典型改變?yōu)楣?jié)律變慢，出現(xiàn)每秒4～7次的θ波和每秒1～3次的δ波，腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。

3．誘發(fā)電位

是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺(jué)器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動(dòng)。可用于輕微肝性腦病的診斷和研究。

【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】1．血氨正?？崭轨o脈血氨為40～70ug／dl，急性肝性54

4．心理智能測(cè)驗(yàn)

對(duì)診斷早期肝性腦病，包括輕微腦病最簡(jiǎn)易有效。測(cè)驗(yàn)內(nèi)容包括積木、用火柴桿搭五角星、書寫、畫圖、數(shù)字連接試驗(yàn)等5．臨界視覺(jué)閃爍頻率

早期HE，星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類似變化，故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為HE時(shí)大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志，通過(guò)測(cè)定臨界視覺(jué)閃爍頻率可輔助診斷HE，用于檢測(cè)輕微肝性腦病?！緦?shí)驗(yàn)室及其他檢查】4．心理智能測(cè)驗(yàn)對(duì)診斷早期肝性腦病，包括輕微腦病最簡(jiǎn)易有55

6．影像學(xué)檢查

急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或MRI檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。近年來(lái)開(kāi)展的磁共振波譜分析(MRS)是一種在高磁場(chǎng)強(qiáng)(1.5T以上)磁共振掃描機(jī)上測(cè)定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子(H1)MRS檢測(cè)慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變?！緦?shí)驗(yàn)室及其他檢查】6．影像學(xué)檢查急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或MRI檢查時(shí)56主要診斷依據(jù)為：①嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)；②精神錯(cuò)亂、昏睡或昏迷，撲翼樣震顫；③有肝性腦病誘因；④化驗(yàn)有明顯肝功能損害及血氨增高；⑤典型的腦電圖改變。

【診斷和鑒別診斷】主要診斷依據(jù)為：①嚴(yán)重肝病和（57輕微HE的診斷依據(jù)可有：①有嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)；②心理智能測(cè)驗(yàn)、誘發(fā)電位、頭部CT或MRI檢查及臨界視覺(jué)閃爍頻率異常。有少部分HE患者肝病病史不明確，以精神癥狀為突出表現(xiàn)，易被誤診。故對(duì)有精神錯(cuò)亂患者，了解其肝病史及檢測(cè)肝功能等應(yīng)作為排除HE的常規(guī)。HE還應(yīng)與可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過(guò)量等相鑒別?！驹\斷和鑒別診斷】輕微HE的診斷依據(jù)可有：①有嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門體側(cè)支循環(huán)58尚無(wú)特效療法，應(yīng)采取綜合措施，去除HE發(fā)作的誘因、保護(hù)肝臟功能免受進(jìn)一步損傷、治療氨中毒及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)是治療HE的主要措施。【治療】尚無(wú)特效療法，應(yīng)采取綜合措施，去除HE發(fā)作的誘因、保護(hù)肝臟功59(一)及早識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因1.慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能的藥物

鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛藥及麻醉劑可誘發(fā)肝性腦病，在肝硬化特別是有嚴(yán)重肝功能減退時(shí)應(yīng)盡量避免使用。當(dāng)患者發(fā)生肝性腦病出現(xiàn)煩躁、抽搐時(shí)禁用鴉片類、巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑，可試用異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥?！局委煛?一)及早識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因【治療】602.糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂低鉀性堿中毒是誘發(fā)或加重肝性腦病的常見(jiàn)原因之一。因此，應(yīng)重視患者的營(yíng)養(yǎng)支持，利尿藥的劑量不宜過(guò)大，大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸人足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂。缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀;堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。每日入液總量以不超過(guò)2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應(yīng)加控制(一般約為尿量加1000m1)，以免血液稀釋、血鈉過(guò)低而加重昏迷?！局委煛?.糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂【治療】613.止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因之一。清除腸道積血可采取以下措施：乳果糖、乳梨醇或25%硫酸鎂口服或鼻飼導(dǎo)瀉，生理鹽水或弱酸液(如稀醋酸溶液)清潔灌腸。4.預(yù)防和控制感染失代償期肝硬化患者容易合并感染，特別是對(duì)肝硬化大量腹水或合并曲張靜脈出血者應(yīng)高度警惕，必要時(shí)予抗生素預(yù)防性治療。一旦發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)積極控制感染，選用對(duì)肝損害小的廣譜抗生素靜脈給藥。5.其他注意防治便秘。門體分流對(duì)蛋白不耐受者應(yīng)避免大量蛋白質(zhì)飲食。警惕低血糖并及時(shí)糾正?！局委煛?.止血和清除腸道積血【治療】62(二)減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收1.限制蛋白質(zhì)飲食起病數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)(I-II期肝性腦病可限制在20g/d以內(nèi))，神志清楚后從蛋白質(zhì)20g/d開(kāi)始逐漸增加至lg/(kg.d)。植物蛋白較好，因其含支鏈氨基酸較多，且所含非吸收性纖維被腸菌酵解產(chǎn)酸有利氨的排出。限制蛋白質(zhì)飲食的同時(shí)應(yīng)盡量保證熱能供應(yīng)和各種維生素補(bǔ)充?！局委煛?二)減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收【治療】632.清潔腸道特別適用于上消化道出血或便秘患者，方法如前述。3.乳果糖或乳梨醇乳果糖是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值。【治療】2.清潔腸道【治療】64腸道酸化后：1.使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少（對(duì)尿素酶的細(xì)菌生長(zhǎng)不利）2.減少氨的吸收可用于各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。乳果糖劑量為每日30-60g，分3次口服，調(diào)整至患者每天排出2-3次軟便。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩，使少數(shù)患者不能接受。亦可用乳果糖稀釋至33.3%保留灌腸。乳梨醇是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)亦較少。其劑量為每日30-40g，分3次口服?！局委煛磕c道酸化后：【治療】654.口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明等。新霉素的劑量為2-8g/d，分4次口服?？诜旅顾睾苌傥?，但長(zhǎng)期使用有可能致耳毒性和腎毒性，不宜超過(guò)1個(gè)月。每日口服0.8g甲硝唑的療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量為1.2g。5.益生菌制劑口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長(zhǎng)，對(duì)減少氨的生成可能有一定作用。【