抗惡性腫瘤藥物課件講義

第四十七章

抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學藥學院第四十七章

抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學藥學院1

抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有手術，放療，化療和生物效應調(diào)節(jié)劑。

抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌250年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿，金屬絡合物

80年代之后，生物效應調(diào)節(jié)劑如白細胞介素，多肽，多糖和單抗等。50年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿3第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎4一、抗腫瘤藥物的分類細胞毒類2.非直接細胞毒類一、抗腫瘤藥物的分類5二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機制二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機制6細胞增殖周期和藥物作用示意圖（一)細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制細胞增殖周期和藥物作用示意圖（一)細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制7（二)非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)；以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的藥物；針對某些與增殖相關細胞信號轉(zhuǎn)導受體的單克隆抗體；破壞或抑制新生血管生成、有效地阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的新生血管生成抑制劑；減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解的抗轉(zhuǎn)移藥；以端粒酶為靶點的抑制劑；促進惡性腫瘤細胞向成熟分化的分化誘導劑（二)非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)；8（三)耐藥性產(chǎn)生的機制多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。（三)耐藥性產(chǎn)生的機制多藥耐藥性(multidrugres9ATPATPProposedmechanismofindomethacinandSC236asP-gpATPasenon-competitiveinhibitorsATPATPProposedmechanismofin10第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥11根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1、干擾核酸生物合成的藥物2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制12一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）抗代謝藥是一類化學結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通過特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞的分裂和增殖。此類藥物主要作用于S期，屬于細胞周期特異性藥物。一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）131、二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）

化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對二氫葉酸還原酶有強大而持久的作用，從而使四氫葉酸產(chǎn)生不足，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障礙。也可干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。對增殖期細胞作用強，主要作用于S期細胞。肌注亞葉酸鈣作為救援劑，保護骨髓正常細胞。1、二氫葉酸還原酶抑制劑142、胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（5-FU）在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成。2、胸苷酸合成酶抑制劑153、嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-MP）在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账峒傍B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對S期細胞作用最為明顯。

3、嘌呤核苷酸互變抑制劑164、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（ＨＵ）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成對S期細胞具有選擇性殺傷作用。4、核苷酸還原酶抑制劑175、DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Ara-C)在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化生成二或三磷酸胞苷（Ara-CDP或Ara-CTP），進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成，也可摻入到DNA中干擾其復制，使細胞死亡。5、DNA多聚酶抑制劑18二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA結(jié)構(gòu)和功能。二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物19（一）、烷化劑

1.

氮芥類

氮芥環(huán)磷酰胺（一）、烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺20（一）、烷化劑

1.

氮芥類氮芥最早用于惡性腫瘤治療的藥物高效、速效的特點，尤其適用于縱膈壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人。

（一）、烷化劑21（一）、烷化劑

1.

氮芥類環(huán)磷酰胺（CTX）體外無活性，在肝細胞色素P450酶系統(tǒng)下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物---磷酰胺氮芥發(fā)揮細胞毒作用?？沽鲎V廣同時應用美司鈉可預防血性膀胱炎。

（一）、烷化劑22（一）、烷化劑

2.

乙烯亞胺類噻替派（TSPA）具有脂溶性，可進入腦脊液達到較高的濃度?？诜蜢o脈給藥主要用于腔內(nèi)注射治療癌性滲出物，局部灌注治療淺表膀胱癌，對乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等有效

（一）、烷化劑23（一）、烷化劑

3.

亞硝脲類卡莫司?。˙CNU）烷化DNA，protein，RNA高度脂溶性，能透過血腦屏障用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，對惡性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定的療效（一）、烷化劑24（一）、烷化劑

4.

甲烷磺酸酯類白消安（馬利蘭）口服給藥，吸收較完全明顯抑制粒細胞生成，對淋巴系統(tǒng)的抑制作用比較弱，適用于慢性粒細胞白血病，可減輕白細胞的增多和脾腫大（一）、烷化劑25（二）、破壞DNA的鉑類化合物順鉑cisplatin卡鉑carboplatin奧沙利鉑oxaliplatin（二）、破壞DNA的鉑類化合物順鉑卡鉑奧沙利鉑26順鉑進入和運出細胞的過程：KellandL,NatureReviewsCancer,2007,7:573-84.順鉑進入和運出細胞的過程：KellandL,Nature27（二）、破壞DNA的鉑類化合物

順鉑（cisplatin，CDDP）與DNA分子上的堿基結(jié)合，可形成DNA分子鏈內(nèi)或鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，也可使蛋白質(zhì)與DNA分子聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能?？沽鲎V較廣，對多種實體瘤有較高療效（二）、破壞DNA的鉑類化合物28（三）、破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC,MMC)具有烷化作用與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復制，也能使部分DNA鏈斷裂細胞周期非特異性藥物抗瘤譜廣，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒細胞性白血病，惡性淋巴瘤等（三）、破壞DNA的抗生素類29（三）、破壞DNA的抗生素類

博來霉素（bleomycin，BLM）含多種糖肽的復合抗生素與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA的復制，干擾細胞分裂繁殖周期非特異性藥物，但對G2期細胞作用較強用于鱗狀上皮癌，也可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療（三）、破壞DNA的抗生素類30（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑

拓撲異構(gòu)酶廣泛的存在于原核及真核生物，至少分為I型和II型兩種。他們對DNA分子的作用是能解鏈和水解，還能連接磷酸二酯鍵，保證DNA分子一邊解鏈，一邊復制，其作用貫穿在DNA復制的全過程中。（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑31（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑1.拓撲異構(gòu)酶I抑制藥喜樹堿特異性的與拓撲異構(gòu)酶I結(jié)合，形成藥物-酶-DNA復合物，使DNA雙鏈合成中斷，產(chǎn)生細胞毒性作用。細胞周期非特異性藥物，但對S期作用強于G1和G2期。（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑32（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑2.拓撲異構(gòu)酶II抑制藥鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷與拓撲異構(gòu)酶II結(jié)合，使斷裂的DNA雙鏈不可重新連接，干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。細胞周期非特異性藥物，主要作用于S期和G2期細胞。（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑33三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物34三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成。細胞周期非特異性藥物，但對G1期作用較強三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物35三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物多柔比星（doxorubicin，阿霉素）嵌入DNA堿基對之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止RNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也能阻止DNA復制。細胞周期非特異性藥物，S期細胞更敏感。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物36Indomethacin和SC-236增強阿霉素細胞毒作用YuL,etal.MolPharmacol,2009,75:1364-73Indomethacin和SC-236增強阿霉素細胞毒作用Y37四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑2.干擾核蛋白體功能的藥物3.影響氨基酸供應的藥物

四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物38四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑微管是存在于所有真核細胞細胞質(zhì)中由微管蛋白裝配成的長管狀細胞器結(jié)構(gòu)，是細胞質(zhì)骨架體系的主體成分之一，對于維持細胞正常形態(tài)和有絲分裂期染色體的形成具有非常重要的作用。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物39四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類生物堿：長春堿，長春新堿半合成：長春地辛，長春瑞濱四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物40四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，從而使紡錘體不能形成，細胞有絲分裂停止于中期。細胞周期特異性藥物，主要作用于Ｍ期細胞。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物41四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑紫杉醇類：紫杉醇，紫衫特爾促進微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，細胞有絲分裂停止。對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物42Awomanbeingtreatedwithdocetaxelchemotherapyforbreastcancer.Coldmittensandwinecoolersareplacedonherhandsandfeettopreventdeleteriouseffectsonthenails.Similarstrategiescanbeusedtopreventhairloss.Awomanbeingtreatedwithdoc43四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿，高三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋放新生肽鏈，對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合無抑制作用四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物44四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物3.影響氨基酸供應的藥物L-門冬酰胺酶L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物45第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥46非細胞毒類抗腫瘤藥一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物二、分子靶向藥物（一）單克隆抗體（二）小分子化合物類（三）其他非細胞毒類抗腫瘤藥47一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物48雌激素

乙烯雌酚通過抑制下丘腦及腦垂體、減少腦垂體促間質(zhì)細胞激素的分泌，從而使來源于睪丸間質(zhì)細胞與腎上腺皮質(zhì)的雄激素分泌減少，也可直接對抗雄激素促進前列腺組織生長發(fā)育的作用，對前列腺癌有效。還用于治療絕經(jīng)期乳腺癌。雌激素49雄激素二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮、氟羥甲酮抑制腦垂體前葉分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素減少，并可對抗雌激素作用，雄激素對晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效佳。雄激素50甲羥孕酮酯合成的黃體酮衍生物主要用于腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌，并可增強患者的食欲，改善一般狀態(tài)。甲羥孕酮酯51糖皮質(zhì)激素類潑尼松、潑尼松龍作用于淋巴組織，能誘導淋巴細胞溶解。主要用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。與其他抗腫瘤藥物合用治療霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。對其他惡性腫瘤無效。糖皮質(zhì)激素類52二、分子靶向藥物二、分子靶向藥物531.作用于細胞膜分化相關抗原的單克隆抗體利妥昔單抗（美羅華）針對CD20抗原的人鼠嵌合的單克隆抗體與跨膜的CD20抗原特異結(jié)合，引起B(yǎng)細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導成熟的B細胞凋亡。替伊莫單抗—攜帶放射性同位素90Y（釔）的鼠源性抗CD20單克隆抗體托西莫單抗—131I標記的抗CD20鼠單克隆抗體（一）、單克隆抗體類1.作用于細胞膜分化相關抗原的單克隆抗體（一）、單克隆抗體類542.作用于表皮生長因子的單克隆抗體曲妥珠單抗人源化的單克隆抗體高選擇性的結(jié)合到人表皮生長因子受體HER-2的細胞外區(qū)域，抑制HER2過度表達的腫瘤細胞增殖。單用或與紫杉醇聯(lián)合治療HER-2高表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2.作用于表皮生長因子的單克隆抗體553.作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子的單克隆抗體貝伐珠單抗重組人源化單抗，選擇性與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其位于腫瘤血管內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。3.作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子的單克隆抗體561.單靶點的抗腫瘤小分子化合物伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼蛋白酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制劑。與Abl酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點結(jié)合，抑制激酶活性，阻止Bcr-Abl陽性細胞的增殖并誘導細胞凋亡。（二）、小分子化合物類1.單靶點的抗腫瘤小分子化合物（二）、小分子化合物類572.多靶點的抗腫瘤小分子化合物索拉非尼（多吉美）血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3阻斷劑，也可抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、Raf、Flt3和c-Kit介導的信號轉(zhuǎn)導。一方面通過阻斷Raf-MAPK-ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，又可通過阻斷VEGFR和PDGFR途徑，抑制腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。2.多靶點的抗腫瘤小分子化合物58重組人血管內(nèi)皮抑制素內(nèi)源性腫瘤血管生成抑制劑血管內(nèi)皮抑素的基因工程藥物，通過多種通路抑制腫瘤血管生成。藥理機制：抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移進而抑制腫瘤血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。（三）、其他重組人血管內(nèi)皮抑制素（三）、其他59第四節(jié)細胞毒抗腫瘤藥應用的藥理學原則和毒性反應第四節(jié)細胞毒抗腫瘤藥應用的藥理學原則和毒性反應60一、應用原則

臨床化療一般主張2-3種藥物聯(lián)合應用增加療效，減少毒性反應和耐藥性產(chǎn)生，主要原則：1.從細胞增殖動力學考慮：招募作用和同步化作用2.從藥物作用機制考慮3.從藥物毒性考慮4.從藥物的抗瘤譜考慮

一、應用原則61二、毒性反應近期毒性共有的毒性特有的毒性遠期毒性第二原發(fā)惡性腫瘤不育和致畸二、毒性反應62三、耐藥性天然耐藥性（naturalresistance)獲得性耐藥（acquiredresistance)三、耐藥性63Hallmarksofcancer:thenextgeneration.HanahanD,WeinbergRA.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.Review.Hallmarksofcancer:thenext64第四十七章

抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學藥學院第四十七章

抗惡性腫瘤藥南方醫(yī)科大學藥學院65

抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有手術，放療，化療和生物效應調(diào)節(jié)劑。

抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌6650年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿，金屬絡合物

80年代之后，生物效應調(diào)節(jié)劑如白細胞介素，多肽，多糖和單抗等。50年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿67第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎68一、抗腫瘤藥物的分類細胞毒類2.非直接細胞毒類一、抗腫瘤藥物的分類69二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機制二、抗腫瘤藥物的藥理作用和耐藥機制70細胞增殖周期和藥物作用示意圖（一)細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制細胞增殖周期和藥物作用示意圖（一)細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制71（二)非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)；以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的藥物；針對某些與增殖相關細胞信號轉(zhuǎn)導受體的單克隆抗體；破壞或抑制新生血管生成、有效地阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的新生血管生成抑制劑；減少癌細胞脫落、黏附和基底膜降解的抗轉(zhuǎn)移藥；以端粒酶為靶點的抑制劑；促進惡性腫瘤細胞向成熟分化的分化誘導劑（二)非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制改變激素平衡失調(diào)狀態(tài)；72（三)耐藥性產(chǎn)生的機制多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)腫瘤細胞在接觸一種抗腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他抗腫瘤藥的耐藥性。（三)耐藥性產(chǎn)生的機制多藥耐藥性(multidrugres73ATPATPProposedmechanismofindomethacinandSC236asP-gpATPasenon-competitiveinhibitorsATPATPProposedmechanismofin74第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥75根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1、干擾核酸生物合成的藥物2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制76一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）抗代謝藥是一類化學結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通過特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞的分裂和增殖。此類藥物主要作用于S期，屬于細胞周期特異性藥物。一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）771、二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（MTX）

化學結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對二氫葉酸還原酶有強大而持久的作用，從而使四氫葉酸產(chǎn)生不足，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障礙。也可干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。對增殖期細胞作用強，主要作用于S期細胞。肌注亞葉酸鈣作為救援劑，保護骨髓正常細胞。1、二氫葉酸還原酶抑制劑782、胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（5-FU）在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成。2、胸苷酸合成酶抑制劑793、嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-MP）在體內(nèi)經(jīng)過酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账峒傍B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對S期細胞作用最為明顯。

3、嘌呤核苷酸互變抑制劑804、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（ＨＵ）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成對S期細胞具有選擇性殺傷作用。4、核苷酸還原酶抑制劑815、DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Ara-C)在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化生成二或三磷酸胞苷（Ara-CDP或Ara-CTP），進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成，也可摻入到DNA中干擾其復制，使細胞死亡。5、DNA多聚酶抑制劑82二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA結(jié)構(gòu)和功能。二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物83（一）、烷化劑

1.

氮芥類

氮芥環(huán)磷酰胺（一）、烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺84（一）、烷化劑

1.

氮芥類氮芥最早用于惡性腫瘤治療的藥物高效、速效的特點，尤其適用于縱膈壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人。

（一）、烷化劑85（一）、烷化劑

1.

氮芥類環(huán)磷酰胺（CTX）體外無活性，在肝細胞色素P450酶系統(tǒng)下轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物---磷酰胺氮芥發(fā)揮細胞毒作用?？沽鲎V廣同時應用美司鈉可預防血性膀胱炎。

（一）、烷化劑86（一）、烷化劑

2.

乙烯亞胺類噻替派（TSPA）具有脂溶性，可進入腦脊液達到較高的濃度。口服或靜脈給藥主要用于腔內(nèi)注射治療癌性滲出物，局部灌注治療淺表膀胱癌，對乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等有效

（一）、烷化劑87（一）、烷化劑

3.

亞硝脲類卡莫司汀（BCNU）烷化DNA，protein，RNA高度脂溶性，能透過血腦屏障用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，對惡性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定的療效（一）、烷化劑88（一）、烷化劑

4.

甲烷磺酸酯類白消安（馬利蘭）口服給藥，吸收較完全明顯抑制粒細胞生成，對淋巴系統(tǒng)的抑制作用比較弱，適用于慢性粒細胞白血病，可減輕白細胞的增多和脾腫大（一）、烷化劑89（二）、破壞DNA的鉑類化合物順鉑cisplatin卡鉑carboplatin奧沙利鉑oxaliplatin（二）、破壞DNA的鉑類化合物順鉑卡鉑奧沙利鉑90順鉑進入和運出細胞的過程：KellandL,NatureReviewsCancer,2007,7:573-84.順鉑進入和運出細胞的過程：KellandL,Nature91（二）、破壞DNA的鉑類化合物

順鉑（cisplatin，CDDP）與DNA分子上的堿基結(jié)合，可形成DNA分子鏈內(nèi)或鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，也可使蛋白質(zhì)與DNA分子聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。抗瘤譜較廣，對多種實體瘤有較高療效（二）、破壞DNA的鉑類化合物92（三）、破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC,MMC)具有烷化作用與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA復制，也能使部分DNA鏈斷裂細胞周期非特異性藥物抗瘤譜廣，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒細胞性白血病，惡性淋巴瘤等（三）、破壞DNA的抗生素類93（三）、破壞DNA的抗生素類

博來霉素（bleomycin，BLM）含多種糖肽的復合抗生素與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA的復制，干擾細胞分裂繁殖周期非特異性藥物，但對G2期細胞作用較強用于鱗狀上皮癌，也可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療（三）、破壞DNA的抗生素類94（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑

拓撲異構(gòu)酶廣泛的存在于原核及真核生物，至少分為I型和II型兩種。他們對DNA分子的作用是能解鏈和水解，還能連接磷酸二酯鍵，保證DNA分子一邊解鏈，一邊復制，其作用貫穿在DNA復制的全過程中。（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑95（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑1.拓撲異構(gòu)酶I抑制藥喜樹堿特異性的與拓撲異構(gòu)酶I結(jié)合，形成藥物-酶-DNA復合物，使DNA雙鏈合成中斷，產(chǎn)生細胞毒性作用。細胞周期非特異性藥物，但對S期作用強于G1和G2期。（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑96（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑2.拓撲異構(gòu)酶II抑制藥鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷與拓撲異構(gòu)酶II結(jié)合，使斷裂的DNA雙鏈不可重新連接，干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。細胞周期非特異性藥物，主要作用于S期和G2期細胞。（四）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑97三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物98三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成。細胞周期非特異性藥物，但對G1期作用較強三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物99三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物多柔比星（doxorubicin，阿霉素）嵌入DNA堿基對之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止RNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也能阻止DNA復制。細胞周期非特異性藥物，S期細胞更敏感。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物100Indomethacin和SC-236增強阿霉素細胞毒作用YuL,etal.MolPharmacol,2009,75:1364-73Indomethacin和SC-236增強阿霉素細胞毒作用Y101四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑2.干擾核蛋白體功能的藥物3.影響氨基酸供應的藥物

四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物102四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑微管是存在于所有真核細胞細胞質(zhì)中由微管蛋白裝配成的長管狀細胞器結(jié)構(gòu)，是細胞質(zhì)骨架體系的主體成分之一，對于維持細胞正常形態(tài)和有絲分裂期染色體的形成具有非常重要的作用。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物103四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類生物堿：長春堿，長春新堿半合成：長春地辛，長春瑞濱四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物104四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑長春堿類與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，從而使紡錘體不能形成，細胞有絲分裂停止于中期。細胞周期特異性藥物，主要作用于Ｍ期細胞。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物105四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制劑紫杉醇類：紫杉醇，紫衫特爾促進微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，細胞有絲分裂停止。對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物106Awomanbeingtreatedwithdocetaxelchemotherapyforbreastcancer.Coldmittensandwinecoolersareplacedonherhandsandfeettopreventdeleteriouseffectsonthenails.Similarstrategiescanbeusedtopreventhairloss.Awomanbeingtreatedwithdoc107四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿，高三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋放新生肽鏈，對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合無抑制作用四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物108四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物3.影響氨基酸供應的藥物L-門冬酰胺酶L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物109第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥110非細胞毒類抗腫瘤藥一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物二、分子靶向藥物（一）單克隆抗體（二）小分子化合物類（三）其他非細胞毒類抗腫瘤藥111一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物112雌激素

乙烯雌酚通過抑制下丘腦及腦垂體、減少腦垂體促間質(zhì)細胞激素的分泌，從而使來源于睪丸間質(zhì)細胞與腎上腺皮質(zhì)的雄激素分泌減少，也可直接對抗雄激素促進前列腺組織生長發(fā)育的作用，對前列腺癌有效。還用于治療絕經(jīng)期乳腺癌。雌激素113雄激素二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮、氟羥甲酮抑制腦垂體前葉分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素減少，并可對抗雌激素作用，雄激素對晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效佳。雄激素114甲羥孕酮酯合成的黃體酮衍生物主要用于腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌，并可增強患者的食欲，改善一般狀態(tài)。甲羥孕酮酯115糖皮質(zhì)激素類潑尼松、潑尼松龍作用于淋巴組織，能誘導淋巴細胞溶解。主要用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。與其他抗腫瘤藥物合用治療霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。對其他惡性腫瘤無效。糖皮質(zhì)激素類116二、分子靶向藥物二、分子靶向藥物1171.作用于細胞膜分化相關抗原的單克隆抗體利妥昔單抗（美羅華）針對CD20抗原的人鼠