臨床試驗隨機分組方法

臨床試驗中的隨機分組方法真正的隨機化應(yīng)符合下列原則：醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療；醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。隨機序列的產(chǎn)生可以采用計算機、計算器、隨機數(shù)字表和拋硬幣的方法來實現(xiàn)。隨機分組方法包括：簡單隨機化(simplerandomization)、區(qū)組隨機化(blockrandomization)、分段(或分層)隨機化(stratifiedrandomization)、分層區(qū)組隨機化(stratifiedblockrandomization)動態(tài)隨機化(dynamicrandomization)1.1簡單隨機化分組又稱為完全隨機化分組,是對研究對象直接進行隨機分組,常通過擲硬幣或隨機數(shù)字表，或用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)來進行隨機化，在事先或者實施過程中不作任何限制和干預(yù)或調(diào)整。簡單隨機化分組方法對小樣本試驗操作起來很簡單，但是如果研究對象例數(shù)較少時，則各組例數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象。例如,擲硬幣的方法在小樣本的試驗中由于隨機誤差難以保證組間病例數(shù)的均衡。有研究表明，當(dāng)總例數(shù)為100時，每組剛好50例的概率僅為8%。因此，采用隨機數(shù)字表的方法,以及隨機數(shù)余數(shù)分組法可以很好地解決這個問題，使分組后各組例數(shù)相等。操作步驟：⑴編號：將N個實驗單位從1到N編號。動物可按體重大小，患者可按預(yù)計的樣本量編號；⑵獲取隨機數(shù)字：從隨機數(shù)字表中任意一個數(shù)開始,沿同一方向順序獲取每個實驗單位一個隨機數(shù)字；⑶求余數(shù)：隨機數(shù)除以組數(shù)求余數(shù)。若整除則余數(shù)取組數(shù)；⑷分組：按余數(shù)分組；⑸調(diào)整：假如共有n例待調(diào)整,需要從中抽取1例，便續(xù)抄一個隨機數(shù)，除以n后將得到的余數(shù)作為所抽實驗單位的序號（若整除則余數(shù)為n）。例1:欲將15例病例隨機等分到3個組中去。方法：從隨機數(shù)字表中任意選擇起始數(shù)，現(xiàn)將從第5行第5列開始向右的隨機數(shù)按隨機數(shù)余數(shù)分組的分類結(jié)果列于表1中。第一次分組后，甲組6例，乙組5例，丙組4例。由于各組例數(shù)不等，須將甲組調(diào)整1例到丙組。因此，繼續(xù)查隨機數(shù)字表，下一個隨機數(shù)字為58。58/3余1,因此，將第1例從甲組調(diào)整到丙組中去。表1隨機數(shù)余數(shù)分組法的分組結(jié)果編號123456789101112131415隨機數(shù)282608733732040569301609058869余數(shù)122112123313213組別甲乙乙甲甲乙丙丙甲丙乙甲丙調(diào)整丙1.2區(qū)組隨機化分組區(qū)組隨機化分組也叫均衡隨機化或限制性隨機化，即將隨機加以約束，使各處理組的分配更加平衡，滿足研究要求。在一個區(qū)間內(nèi)包含一個預(yù)定的處理分組數(shù)目和比例。區(qū)組(block)是對受試對象進行劃分，即由若干特征相似的試驗對象組成，如同一窩的動物、批號相同的試劑、體重相近的受試者等。區(qū)組的長度(blocklength)是指一個區(qū)組包含多少個接受不同處理的受試單元即區(qū)組中對象的數(shù)目。區(qū)組的長度不宜太小，太小則形成不隨機，一般區(qū)組的長度至少要求為組數(shù)的2倍以上。區(qū)組的長度也不宜太大，太大易使分段內(nèi)不均衡。如果只有兩個組別(試驗組和對照組)，區(qū)組的長度一般可取4~8,如果有4個組別則區(qū)組的長度至少為8。區(qū)組長度還與試驗的療程長短有關(guān)，對于療程較短的疾病，患者入組快,結(jié)束快，區(qū)組長短影響不大，而對于療程比較長的疾病，區(qū)間長度不宜過大。區(qū)組隨機能夠避免簡單隨機可能產(chǎn)生的不平衡，任何時候,試驗組(A)與對照組(B)的患者數(shù)均保持平衡，也可以說確保整個試驗期間進入每一組的對象數(shù)基本相等。不僅提高了統(tǒng)計學(xué)效率，而且保證了分配率不存在時間趨勢，即使因為某種原因患者預(yù)后存在時間趨勢,也能將偏倚減到最小。其實施方法可以結(jié)合以下的實例來具體說明。例2:采用隨機區(qū)組設(shè)計方案,以入院時間(月份)作為配伍因素，將入院時間同月相鄰的4位患者作為一個區(qū)組，試對24名患者分配到A和B兩組處理。操作方法：(1)確定區(qū)組長度和兩個組的所有可能排列：設(shè)區(qū)組長度為4,則A和B兩組所有可能的排列為：可能的排列數(shù)=C14xC13xC12xC112x2=6(2)給每種可能排列的區(qū)組分配抽樣號碼(見表2);⑶用抽簽方法隨機排列上述區(qū)組分配的號碼。查隨機數(shù)字表任意選擇起始數(shù),如從第5行第5列開始向右的6個隨機數(shù)字：28、26、08、73、37、32,按照從小到大排序得出上述區(qū)組分配的號碼為：3、2、1、6、5、4。⑷將觀察單位按事先編好的病例號從1號開始按順序進入上述抽簽后得到的區(qū)組號碼順序的各區(qū)組。表2每個區(qū)組4名患者的分配方案123456AAABBBABBAABBABABBABAA表324例患者區(qū)組隨機化分配結(jié)果分配序號321654病例數(shù)號123456789324分組ABBAABABAABBBBAABABABAAB1.3分段（或分層）隨機化分組分層（stratifying）是將總體按某（些）特征分割為次級總體。分層隨機分組化法是首先根據(jù)研究對象進入試驗時某些重要的臨床特征或危險因素分層（如年齡、性別、病情、疾病分期等），然后在每一層內(nèi)進行隨機分組，最后分別合并為試驗組（處理組）和對照組。分層隨機化可保證減小I型錯誤，并且可以提高小樣本（＜400）試驗的把握度;分層化對于組間樣本分布的均衡性具有重要的作用。但是分層隨機只適合于有2~3個分層因素時，而當(dāng)分層因素較多時容易出現(xiàn)不均衡的情況。有文獻報道，通常受試對象在100~200例之間，有2~3個分層因素,每個因素僅有2個水平時，應(yīng)用分層隨機化較恰當(dāng);當(dāng)分層因素較多時各層所含的例數(shù)會變少，容易出現(xiàn)各組分層因素分布和組間例數(shù)的不均衡，影響分析結(jié)果。分層隨機化分組的目的是使分組結(jié)果達到預(yù)想的例數(shù)分配，既適用于小樣本又適用于大樣本。操作步驟：⑴將分組過程分多個層進行，每個層只對m個試驗對象隨機分組。m必須是處理數(shù)的整倍數(shù),為了保證隨機效果,m最好是處理數(shù)的5倍以上；⑵取m個隨機數(shù)從小到大排序,得序號R;⑶規(guī)定R所對應(yīng)的處理，如10位患者等分為兩組，則R1~5為A組,R6~10為B組；⑷將m個觀察對象分配完畢以后，再按以上方法對下一層m個觀察對象分組,直到分組結(jié)束。例3:將男、女各10名受試者按照性別分層后隨機等分為兩組。解：令m=10,需分2層(男性和女性)完成全部分組。規(guī)定每段隨機排列序號R對應(yīng)處理,R1~5為A組;R6~10為B組。按例1的方法查隨機數(shù)字表，得到第1和第2層的分組結(jié)果見表4。表4分層隨機分組結(jié)果第一層(男)隨機分組結(jié)果序號隨機數(shù)R組別第二層(女)隨機分組結(jié)果序號隨機數(shù)R組別1223A1686B2171A29510B3689B3232A4658B4928B58110B5353A6192A6131A7365A7797B8274A8939B9597B9374A10466B10555A1.4分層區(qū)組隨機化分組多中心臨床試驗中普遍采用的方法是以中心分層，然后在各中心內(nèi)進行區(qū)組隨機化，即稱為分層的區(qū)組隨機化。分層有助于層內(nèi)的均衡性，同時還考慮分段，即區(qū)組(block)隨機地安排受試者,這將有助于增加每一段的可比性;當(dāng)受試者的入組隨機時間有所變化時，按分段的安排可使每個分段內(nèi)試驗組與對照組的樣本大小安排完全符合試驗方案的要求，因此，該法可保證試驗結(jié)束時各中心例數(shù)接近便于管理。但是，分層區(qū)組隨機化只能在影響因素(分層因素)比較少(<3)時保證組間均衡性，當(dāng)影響因素多時各層所含的例數(shù)會變少，容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)的不均衡，影響分析結(jié)果。分層區(qū)組隨機化是將區(qū)組隨機化和分層隨機化相結(jié)合的一種隨機化方法，相對來說，是一種比較理想的隨機化方法。1.5動態(tài)隨機化動態(tài)隨機化是指在臨床試驗的過程中每例患者分到各組的概率不是固定不變的，而是根據(jù)一定的條件進行調(diào)整的方法，它能有效地保證各試驗組間例數(shù)和某些重要的非處理因素接近一致。動態(tài)隨機化包括甕(urn)法、偏幣(biasedcoin)法、最小化(minimization)法等。在國外,最小化法已開始應(yīng)用于實際研究并被譽為臨床試驗的"白金標(biāo)準(zhǔn)〃。我國已有一些機構(gòu)和公司開發(fā)或正在開發(fā)中心隨機化系統(tǒng)，但尚無最小化法用于臨床研究的實例，關(guān)于最小化法的理論研究也較少，相信隨著中心隨機化系統(tǒng)的出現(xiàn)，最小化法的應(yīng)用也將越來越多。隨機分配方案隱匿的方法進行隨機分配方案的隱匿，首先要求產(chǎn)生隨機分配序列和確定受試對象合格性的研究人員不應(yīng)該是同一個人;其次，如果可能，產(chǎn)生和保存隨機分配序列的人員最好是不參與試驗的人員。其方法有按順序編碼、不透光、密封的信封(sequentiallynumbered,opaque,sealedenvelopes)、中心隨機(centralrandomisation)系統(tǒng)、編號或編碼的瓶子或容器(numberedorcodedbottlesorcontainers)、中心藥房準(zhǔn)備的藥物(drugspreparedbythepharmacy)等。后兩種方法目前在臨床中并不常用,故下面重點介紹前兩種方法。2.1按順序編碼、不透光、密封的信封這是最常用的一種方法。每個研究對象所接受的治療方案由產(chǎn)生的隨機分配序列產(chǎn)生，并被放入按順序、密封、不透光的信封中。合格的受試對象同意進入試驗時，信封才能被打開，受試對象才能接受相應(yīng)的處理措施。但是這種方法有一定的局限性。(1)如果研究者在試驗前提前打開信封而將患者分配至預(yù)期的治療組，將會破壞了研究的隨機性。⑵如果將信封對著極強的光線，有時信封里面的內(nèi)容能被看見。因此，為了避免這些問題,目前在臨床研究中比較常用的做法是用無碳復(fù)寫紙來代替按順序、密封、不透光的信封。一旦無碳復(fù)寫紙被開啟后，就無法還原。這樣，就比較容易發(fā)現(xiàn)研究者是否提前知道隨機分配序列。2.2中心隨機系統(tǒng)為了避免按順序、密封、不透光的信封所帶來的問題，常用的一種方法是“遠程〃隨機）?！斑h程隨機〃是指當(dāng)研究人員確定合格的研究對象后，通過電話或者網(wǎng)絡(luò)將患者的基本信息傳遞給中心隨機系統(tǒng)，然后獲得每個患者的治療分配方案。從今后的發(fā)展趨勢來看，這種“遠程〃的中心隨機系統(tǒng)將會取代信封系統(tǒng)。3隨機分配方案隱匿與盲法隨機分配方案的隱匿常與盲法相混淆。隨機分配方案的隱匿是指通過在隨機分配時防止隨機序列被事先知道，而避免選擇性偏倚;它在臨床試驗最后一名患者完成分組后即告結(jié)束;而盲法是為了避免干預(yù)措施實施過程中和結(jié)局指標(biāo)測量時來自受試者和研究者的主觀偏性，盲法需要在整個治療和隨訪過程中保持盲的狀態(tài)，直到試驗干預(yù)和結(jié)局測量完成后才結(jié)束。盲法并非是