西布曲明之探討課件

西布曲明之探討

減肥藥背后的故事李夢(mèng)琳10中藥20100221045

背景：

京華時(shí)報(bào)10月30日?qǐng)?bào)道：日前有市民向本報(bào)反映，自己長(zhǎng)期服用的“曲美”減肥膠囊（鹽酸西布曲明膠囊）買(mǎi)不到了，不知是何原因。“曲美”生產(chǎn)廠商太極集團(tuán)稱，下架系公司主動(dòng)召回，并非出于藥監(jiān)部門(mén)要求?！扒馈笔翘珮O集團(tuán)2000年8月推出的減肥藥，主要成分為鹽酸西布曲明。因?yàn)橛徐柪?、范冰冰等明星代言，是減肥藥市場(chǎng)不折不扣的明星產(chǎn)品。此次曲美的悄然下架，引起了廣大消費(fèi)者的極大恐慌。聯(lián)系此前，與“曲美”一樣含有西布曲明成分的減肥藥在歐盟地區(qū)和美國(guó)均被暫停銷(xiāo)售使用。

西布曲明究竟是何方神圣？它具有怎樣的功效與毒副作用？為什么它之前應(yīng)用于眾多知名品牌的減肥藥中，此次又因?yàn)樗鞣N減肥藥紛紛下架，甚至被禁止使用？今天，就讓我們一起走進(jìn)西布曲明，探討它背后的故事。

一藥物概述

西布曲明為中樞神經(jīng)作用減肥藥,其體內(nèi)代謝產(chǎn)物可抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取，增加飽食感并加速能量消耗。

藥物名稱：

鹽酸西布曲明化學(xué)名:N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N,N’-二甲胺一水合鹽酸鹽

分子式：C17H26ClN.HCl.H2O結(jié)構(gòu)式:

分子式：C17H29NOCl2

分子量：334.33物化性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末,易溶于甲醇熔點(diǎn)：193.0~195.0℃水分：5.0-6.0%重金屬（Pb）：≤10.0ppm薄板層析（TLC）：只有一個(gè)斑點(diǎn)單個(gè)雜質(zhì)：≤0.2%總雜質(zhì)：≤0.4%含量：≥99.0%藥物說(shuō)明：10mg：膠囊劑,內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色粉末。片劑：10mg/片。

藥理作用

本品為作用于中樞神經(jīng)的肥胖癥治療藥。主要通過(guò)其胺類(lèi)（仲胺和伯胺類(lèi)）代謝產(chǎn)物而產(chǎn)生作用，其主要機(jī)理為抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取而增強(qiáng)飽食感，而對(duì)去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的釋放無(wú)明顯影響。研究還表明，本品及其胺類(lèi)活性代謝產(chǎn)物無(wú)明顯抗膽堿、抗組胺和單胺氧化酶抑制作用。

藥物用途

減肥藥。飲食控制、運(yùn)動(dòng)不能減輕和控制體重的肥胖癥治療，包括減輕體重和維持體重的減輕，治療應(yīng)與低熱量飲食和運(yùn)動(dòng)結(jié)合進(jìn)行。推薦用于治療體重指數(shù)≥30kg/m2或≥27kg/m2（有其它危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、血脂異常等）的肥胖癥患者。

用法用量：體重指數(shù)（BMI）計(jì)算：體重（kg）除以身高（米）的平方值（kg/m2）。推薦起始劑量為每天服藥一次，每次10mg，可于早晨單獨(dú)服用或與食物同服。如體重減輕不足，4周后劑量可調(diào)整至每天15mg。若病人無(wú)法耐受10mg劑量，可降至5mg。應(yīng)根據(jù)患者的血壓、心率情況調(diào)整劑量。不推薦使用15mg/日以上的劑量。

藥物相互作用1本品不能與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)同時(shí)使用。在開(kāi)始使用本品治療前應(yīng)至少停用MAOI2周；而在使用MAOI前應(yīng)至少停用本品2周。2于本品抑制5-羥色胺再攝取，因此不宜與其他5-羥色胺能藥物合用。3在服用含去甲麻黃堿、麻黃堿和偽麻黃堿等影響血壓和心率藥物的患者，慎用本品。4品與抑制細(xì)胞色素P450(3A4)代謝的藥物如酮康唑、紅霉素等有潛在的相互作用，但影響幅度不大。

⑦代謝和營(yíng)養(yǎng)：外周性水腫。⑧肌肉/骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎。⑨皮膚和相關(guān)組織：瘙癢。⑩特殊感覺(jué)：弱視。實(shí)驗(yàn)室檢查：鹽酸西布曲明可引起肝功能檢查的異常，包括AST、ALT、GGT、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素的增加，化驗(yàn)值多為輕度增高，常隨著進(jìn)一步的治療而消失，沒(méi)有明確的劑量－反映關(guān)系。

禁忌癥1禁忌用于接受單胺氧化酶抑制劑（MAOI）治療的病人。2禁忌用于對(duì)本品成分過(guò)敏的病人。3禁忌用于神經(jīng)性厭食癥病人。4禁忌用于接受其它中樞性的食欲抑制藥的患者。

三藥物的安全性檢驗(yàn)——SCOUT研究

SCOUT（SibutramineCardiovascularOutcomeTrial）名為“西布曲明心血管終點(diǎn)試驗(yàn)”，是由歐盟人用藥品專(zhuān)家委員會(huì)批準(zhǔn)，雅培公司開(kāi)展的上市后研究。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究始于2002年，長(zhǎng)達(dá)約6年，注冊(cè)了約1萬(wàn)名55歲及以上、超重或肥胖、并已有心血管疾病史或Ⅱ型糖尿病史、或還存在其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的受試者，用于評(píng)估使用西布曲明后體重下降對(duì)心血管的影響。初步研究結(jié)果顯示，與安慰對(duì)照組相比，西布曲明組患者出現(xiàn)嚴(yán)重、非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。西布曲明組心血管事件發(fā)生率為11.4%，而安慰劑對(duì)照組為10%。研究中各組別具體心血管事件情況詳見(jiàn)下表。

*包括心臟病發(fā)作,非致死性卒中、心臟驟停復(fù)蘇,心血管死亡++統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性意義

根據(jù)以上研究結(jié)果，2010年1月21日，歐洲藥品管理局（EMA）建議在歐盟范圍內(nèi)暫停西布曲明上市許可;英國(guó)基于歐盟的評(píng)估結(jié)果，要求企業(yè)停止西布曲明的銷(xiāo)售；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求企業(yè)在西布曲明的說(shuō)明書(shū)中加入新的禁忌，包括冠脈疾病、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、心律失常等;澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）強(qiáng)調(diào)了西布曲明產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中已有的建議，新添加了有關(guān)對(duì)SCOUT研究的描述信息和一項(xiàng)警告，即建議患者在使用西布曲明適當(dāng)療程后沒(méi)有減肥效果應(yīng)停止用藥，并要求企業(yè)發(fā)布了致醫(yī)務(wù)人員的信，警告西布曲明相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于西布曲明的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況

1

國(guó)內(nèi)西布曲明的不良反應(yīng)情況

2

WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況3西布曲明不良反應(yīng)事件

2、WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況

以“sibutramine”為檢索詞檢索WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)（Vigibase），截至2009年1月4日，共檢索到西布曲明的不良反應(yīng)報(bào)告8174例，不良反應(yīng)例次17436例次。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、口干、失眠、高血壓、頭暈等。主要累及系統(tǒng)為神經(jīng)紊亂、全身性損害、胃腸道系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂等。

3西布曲明不良反應(yīng)事件心血管系統(tǒng)

西布曲明具有升高血壓和加快心率的作用，可引起心率增快、心

悸、血壓升高。該藥上市后，不斷有醫(yī)生報(bào)告該藥科引起心血管不良反應(yīng)如心失常、高血壓，嚴(yán)重者導(dǎo)致心臟停搏和心肌梗死。土耳其一位36歲男性服用西布曲明大約6個(gè)月后發(fā)生心肌病，導(dǎo)致心力衰竭。

澳大利亞一位40歲女性服西布曲明25天后出現(xiàn)心悸并暈厥，心電圖檢查后發(fā)現(xiàn)心律失常。香港一位37歲女性服用非處方減肥中藥，3天后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛癥狀，幾天后發(fā)生心肌梗死。經(jīng)鑒定，該中藥中含有西布曲明。研究報(bào)道，一名17歲女性疑似口服西布曲明后發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭。

消化系統(tǒng)西布曲明消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括惡心、便秘和口干。研究觀察60例單純性肥胖患者服用西布曲明的不良反應(yīng)，西布曲明組有4例出現(xiàn)口干，西布曲明組與安慰劑組各有2例出現(xiàn)厭食、腹脹及上腹部不適，有1例出現(xiàn)便秘。研究報(bào)道，208例肥胖癥患者服用西布曲明后，出現(xiàn)口干者172例（83%），便秘168例（81%），厭食26例（13%），腹脹13例（6%），腹瀉6例（3%，其中有的患者同時(shí)出現(xiàn)2種癥狀）?？诟捎挚捎绊懣谇磺鍧嵍龋箍谇火つさ牡挚沽ο陆?，甚至誘發(fā)口腔潰瘍。曾有3位青年女性為減肥口服西布曲明，服藥1周后口腔內(nèi)發(fā)生多處潰瘍。停藥后5～8天潰瘍愈合，再次服藥，潰瘍?cè)俅纬霈F(xiàn)，最終放棄治療。

其他研究

1名女性患者使用西布曲明致腎病綜合征。我國(guó)曾報(bào)道一名56歲女性患者因減肥而服用西布曲明，隨后出現(xiàn)眼瞼、顏面及雙下肢水腫、血尿、蛋白尿、雙側(cè)胸腔少量積液，診斷為腎病綜合征。研究報(bào)道，1例18歲女性服用西布曲明兩個(gè)月后出現(xiàn)消化道癥狀和黃疸，診斷為藥物性肝炎。研究報(bào)道，139例單純性肥胖癥患者服用西布曲明膠囊治療后2例男性患者出現(xiàn)性功能減退（勃起功能障礙），且因癥狀較重而退出試驗(yàn)，停藥1周后癥狀消失。1例因脫發(fā)而停用西布曲明，1個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)。

參考文獻(xiàn)：

1.

2.

3.

4.

5國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

6《藥品臨床信息參考》2008年版，四川美康醫(yī)藥軟件研究開(kāi)發(fā)有限公司，798-7997國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局密切關(guān)注西布曲明安全性信息[J].中國(guó)藥事,2010,(03)

8杜海燕,林陽(yáng).他汀類(lèi)藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2011,(06)9鄧震,向云