專題三藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)

關(guān)于專題三藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日引言

結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物和受體的有效接觸，進(jìn)而引進(jìn)構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效相關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)受體一、受體概念二、藥物作用于受體的基本特征三、受體的調(diào)節(jié)第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日受體的概念起源

20世紀(jì)初，Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對(duì)貓唾液腺，以及箭毒對(duì)骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn)，這些藥物通過(guò)作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為“作用點(diǎn)”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日一、受體概念受體的概念是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異性識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的生物大分子及其復(fù)合物，多數(shù)是蛋白質(zhì)（糖蛋白）能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子稱配體，如激素，生長(zhǎng)因子，神經(jīng)遞質(zhì)，藥物，毒物等第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道，由4-5個(gè)亞基構(gòu)成，每個(gè)亞基由4-5個(gè)α－螺旋跨膜組成第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得對(duì)受體的分離和鑒定成為可能，這樣可以直接認(rèn)識(shí)受體，例如通過(guò)超速離心技術(shù)分離細(xì)胞及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；以放射性同位素標(biāo)記和放射自顯影技術(shù)對(duì)受體進(jìn)行提純、鑒定或定位，再以化學(xué)方法確定其立體分子結(jié)構(gòu)等第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日二、藥物作用于受體的基本特征

藥物與受體結(jié)合引起一系列生理生化反應(yīng)，如受體蛋白本身構(gòu)象變化、細(xì)胞膜通透性變化、酶活性的變化、能量代謝變化等的特征第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物與受體相互作用有以下特征：（一）特異性與敏感性特異性指受體具有識(shí)別特定藥物的能力敏感性指微量藥物作用于受體即可產(chǎn)生明顯的效應(yīng)第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）、可逆性與飽和性可逆性指大多數(shù)藥物與受體的結(jié)合是可逆的，即藥物及可以與受體結(jié)合也可以解離飽和性指細(xì)胞受體的數(shù)量是一定的，當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度時(shí)，即使再增加藥量，效應(yīng)也不再增加。受體是決定藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系的基本因素。第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日（三）、受體決定藥物作用的選擇性抗精神病藥氯丙嗪阻斷多巴胺受體產(chǎn)生抗精神失常作用；阻斷腎上腺素受體，引起血管擴(kuò)張，產(chǎn)生降壓作用。第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日（四）、藥物對(duì)受體的調(diào)節(jié)

受體的調(diào)節(jié)可分為兩種方式，即數(shù)量的調(diào)節(jié)（向下調(diào)節(jié)、向上調(diào)節(jié)）和敏感性的調(diào)節(jié)（敏感性降低、敏感性升高）第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日長(zhǎng)期應(yīng)用受體激動(dòng)藥可使受體的敏感性降低或受體數(shù)量下調(diào)，導(dǎo)致激動(dòng)藥效果下降；例：胰島素長(zhǎng)期應(yīng)用受體拮抗藥或反向激動(dòng)藥可使受體的敏感性升高或受體數(shù)量上調(diào)，再次應(yīng)用激動(dòng)藥時(shí)藥物效應(yīng)增加，例：耐藥性

突然停藥造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)：b受體激動(dòng)藥不能突然停藥：哮喘b受體拮抗藥也不能突然停藥：高血壓危象第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日受體的分類與結(jié)構(gòu)功能G蛋白偶聯(lián)型受體離子通道型受體酪氨酸激酶偶聯(lián)受體具有酶活性的受體核受體第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日1.

G蛋白偶聯(lián)型受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）

結(jié)構(gòu)：?jiǎn)我浑逆溞纬?個(gè)跨膜-螺旋結(jié)構(gòu)這類受體與配體結(jié)合后，使G蛋白活化并觸發(fā)合成特定的生物分子即第二信使某些神經(jīng)遞質(zhì)、激素、肽類和胺類的受體多屬于這一類第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

2.離子通道型受體（ion-channelreceptor）

結(jié)構(gòu)：由多個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基有4個(gè)跨膜區(qū)域，氨基端和羧基端均游離在胞外這類受體本身是離子通道，與配體結(jié)合后，通過(guò)其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關(guān)，影響離子的通透性，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。某些神經(jīng)遞質(zhì)的受體屬于這類

第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日3.酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（tyrosinekinase-linkedreceptor）

這類受體與配體結(jié)合后，受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，其胞質(zhì)部分與酪氨酸激酶結(jié)合并使后者激活，從而產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞因子、干擾素、生長(zhǎng)因子等的受體屬于這類。第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日4.具有酶活性的受體（enzyme-linkedreceptor）

這類受體本身是酶蛋白，當(dāng)它與配體結(jié)合后，本身被激活并催化底物反應(yīng)，從而產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有的受體具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，還有的具有蛋白激酶活性第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日5.核受體（nuclearreceptor）

位于核內(nèi)，本質(zhì)是DNA結(jié)合蛋白，與配體結(jié)合被活化后，影響特定基因的表達(dá)。第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

（1）甾類激素受體：包括皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體（2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體（3）孤兒受體：是一類目前還沒(méi)找到相應(yīng)內(nèi)源性配體的受體第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日三、受體的調(diào)節(jié)

（一）受體調(diào)節(jié)的機(jī)制

1.受體失活(receptorinactivation)通過(guò)化學(xué)修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離

2.受體隱蔽（receptorsequestration）暫時(shí)將受體移到細(xì)胞內(nèi)部。第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

3.受體向下調(diào)節(jié)（receptordown-regulation）通過(guò)內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解。

4.受體向上調(diào)節(jié)（receptorup-regulation）受體合成增加第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

（二）受體調(diào)節(jié)的意義

1.脫敏現(xiàn)象是指連續(xù)使用受體激動(dòng)劑后較短時(shí)間內(nèi)組織的反應(yīng)降低或消失。

2.產(chǎn)生耐受性即某些藥物在連續(xù)使用后，必須逐漸增加藥物劑量，才能維持藥效。第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

3.產(chǎn)生依賴性即在長(zhǎng)久使用某些精神作用的藥物時(shí)，人體對(duì)藥物產(chǎn)生的心理上的和生理上的依賴。

4.反跳現(xiàn)象在長(zhǎng)久使用一些藥物后，突然停藥后使疾病加重的現(xiàn)象。第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)、藥物—受體相互作用

的化學(xué)本質(zhì)一、藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式二、藥物與受體作用的構(gòu)效關(guān)系第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日一、藥物分子與受體結(jié)合的一

般表達(dá)式如下：D代表藥物，R為受體，DR為藥物受體復(fù)合物，E為效應(yīng)，K為反應(yīng)速率常數(shù)第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物和受體的結(jié)合反應(yīng)由它們之間的親和力(affinity)所決定。由上式可見(jiàn)，藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的復(fù)合物仍可解離第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日二、藥物與受體作用的構(gòu)效關(guān)系

+

藥理作用

受體藥物受體-藥物復(fù)合物

基本結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)電子云密度鍵合特性第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日基本機(jī)構(gòu)

(一）藥物的基本結(jié)構(gòu)——確定藥效。

基本結(jié)構(gòu)：保持不變，以保證改造后仍具有該類藥物的作用。

如：磺胺藥物結(jié)構(gòu)

非基本結(jié)構(gòu)：可化學(xué)修飾，經(jīng)改變可得到具有各種特點(diǎn)的藥物：

強(qiáng)效、長(zhǎng)效、注射、口服

如：注射天然甾體激素同一藥理作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分結(jié)構(gòu)通式中不可改變的部分烴化、酯化、醚化口服、長(zhǎng)效、強(qiáng)效合成激素第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日藥效團(tuán)

藥效團(tuán)——藥物分子中決定藥效的基團(tuán)

（1909年Ehrlich首次提出）

藥效團(tuán)與基本結(jié)構(gòu)之間沒(méi)有本質(zhì)的差別，只是基本結(jié)構(gòu)包含的原子或基團(tuán)較多、較復(fù)雜例如：抗癌藥

氮芥類氮芥基噻替派乙烯亞氨基白消安甲磺酸酯基

R

基本結(jié)構(gòu)越復(fù)雜藥物作用的特異性越高第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響

1.立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性受體（蛋白結(jié)構(gòu)）具有一定的空間結(jié)構(gòu)，藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須互相適應(yīng)，即立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性（鎖-鑰關(guān)系）

藥物與受體結(jié)合時(shí)，在立體結(jié)構(gòu)上與受體的互補(bǔ)性越大，三維結(jié)構(gòu)越契合，生物作用也越強(qiáng)第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日2.影響藥物活性的立體化學(xué)因素立體化學(xué)因素是影響藥物生物活性的一個(gè)非常重要的因素。藥物分子中官能團(tuán)間的距離（幾何異構(gòu)），手性中心（光學(xué)異構(gòu)）及取代基空間排列的改變（構(gòu)象異構(gòu)），均能影響藥物與受體之間的互補(bǔ)性，從而影響藥效第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

人體內(nèi)的各種生物膜上的蛋白質(zhì)以及生物靶點(diǎn)的蛋白結(jié)構(gòu)，對(duì)配體藥物的結(jié)合、吸收、分布、排泄、均有立體選擇，因此藥物的立體結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致藥效上的差別

異構(gòu)體在體內(nèi)的活性常常有很大的差異，這種差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求

第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日光學(xué)異構(gòu)立體因素對(duì)藥效的影響主要包括：

(1)光學(xué)異構(gòu)體對(duì)藥效的影響

生物體結(jié)構(gòu)大多具有旋光性質(zhì)，比如：DNA是右螺旋結(jié)構(gòu)，天然單糖則多為右旋構(gòu)型。因此對(duì)受體之間的生物活性往往存在差異。這種差異一般有四種情況：

①

一種異構(gòu)體有活性，另一種異構(gòu)體則無(wú)效。

例如：氯霉素、甲基多巴，均只有R-異構(gòu)體有效

3α-S-利血平，為無(wú)效異構(gòu)體。第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日②兩個(gè)異構(gòu)體的活性有顯著差別（普遍現(xiàn)象）例：萘普生右旋體比左旋體強(qiáng)35倍撲爾敏右旋體比左旋體強(qiáng)100倍第四十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日例：

全麻藥氯胺酮——部分病人出現(xiàn)精神癥狀：不安、失去自控能力。臨床應(yīng)用受限。后發(fā)現(xiàn)其左旋體是上述副作用的主要原因。改用右旋體，降低了副作用、麻醉作用還增強(qiáng)了3倍。

S（+）——具有麻醉作用

R（-）——產(chǎn)生興奮作用

*第四十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

③活性類型不同的光學(xué)異構(gòu)體

例如：麻黃堿

1R，2S（-）1S，2S（+）-偽麻黃堿血管收縮藥（增高血壓），支氣管擴(kuò)張藥平喘藥（擴(kuò)張支氣管平滑?。?duì)心臟、中樞作用明顯減少焦慮、失眠第四十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

④活性相反的光學(xué)異構(gòu)體最典型的例子為：DMBB（5-（1，3-二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）NHNHOOOCH3CH3CH3CH3H

S（-）型抗驚厥藥CH3H

R（+）型強(qiáng)驚厥藥第四十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月2