仿制藥技術(shù)審評新變化梳理

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仿制藥技術(shù)審評

新變化梳理筆者在近兩年注冊過程中和學習文獻后，梳理出以下內(nèi)容，作為內(nèi)部培訓資料后，在此與同行們分享，但僅供參考。2010-6-181一、工藝方面的變化（一）對輔料的要求能得到上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)對該處方進行合理性分析。在掌握處方信息的前提下，結(jié)合國內(nèi)已批準藥用輔料的基礎(chǔ)上，對輔料的用量進行必要的篩選2010-6-182無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，按有關(guān)指導原則的要求進行詳細的處方研究。原則：①首先使用已是藥用要求的輔料。注：對于口服溶液中加入微量的著色劑、矯味劑可以使用食品級的輔料（一般在處方量的0.005%～0.011%）2010-6-183②對于注射液處方中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：a、符合注射用要求（2010版藥典僅有一個明確為注射級的輔料——甘油）；b、在滿足質(zhì)量指標的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；c、應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料；d、如果使用是尚未批準供注射劑使用的輔料，在有充分的用于注射劑使用依據(jù)的基礎(chǔ)上，需對該輔料進行精制，使其符合注射劑用的要求，并制定內(nèi)控標準。2010-6-184③對于處方中加入的依地酸二鈉的注射劑，無論仿制（被仿藥處方中含此成份），還是各項補充申請（報批項），一般不批準，因其對血中鈣有影響，應(yīng)改用依地酸鈣鈉除依地酸鈣鈉和依地酸二鈉外，原則上均不得使用其他金屬絡(luò)合劑。依地酸鈣鈉的常用劑量：0.01%～0.05……。藥典收載為注射劑（重金屬解毒藥）點評：我司已有品種因此原因退審！2010-6-185④處方中加入了抗氧劑、抑菌劑、防腐劑等，要求測定其含量，并列入穩(wěn)定性考察項。⑤在工藝允許的情況下，不提倡加入抗氧劑、絡(luò)合劑等穩(wěn)定劑。2010-6-186⑥對于已上市藥品的說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，要求將需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發(fā)現(xiàn)藥物－輔料存在的相互作用?？疾熘笜顺^察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標。2010-6-187⑦對處方中輔料用量的控制，有以下幾方面的原因：一是輔料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——過敏反應(yīng)苯甲酸鈉——風疹樣反應(yīng)羥苯甲醇——刺激性羥苯丙醇——支氣管的痙攣反應(yīng)2010-6-188二是：處方中各輔料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的輔料因為發(fā)揮作用而使得含量發(fā)生變化。如抗氧劑，它是通過與制劑中存在的氧化性物質(zhì)發(fā)生氧化－還原反應(yīng)而起到抗氧劑作用，其含量會隨著反應(yīng)的發(fā)生不斷下降，故需對抗氧劑的含量進行研究和控制，還要保證在整個有效期內(nèi)其含量始終保持在可以正常發(fā)揮作用的范圍，故要求在穩(wěn)定性中設(shè)置考察項點評：我司已有品種因此原因被退審（還僅是補充申請）2010-6-189三是：對于輔料本身在制劑制備或者貯藏過程中，由于穩(wěn)定性等原因，含量也會發(fā)生變化。如苯甲酸在貯藏過程中，會降解產(chǎn)生苯甲醛，故需對這些輔料進行控制（尤其是穩(wěn)定性考察中需增加此項考察）2010-6-1810四是：對于一一些僅通過含含量控制還不不能充分反應(yīng)應(yīng)實際效能的的輔料，還需需要進行輔料料的效能試驗驗?！吨袊幩幍洹?010版增加““抑菌劑效力力檢查法指導導原則”，用用于測定制劑劑中抑菌劑的的活性，此評評價最終產(chǎn)品品的抑菌效力力。五是：對于用用難溶性原料料制成的口服服制劑要求對對粒度進行考考察2010-6-1811二、質(zhì)量研究究方面（一）影響因素研究究是工藝對比研研究的重要內(nèi)內(nèi)容，具體目目的是：一是：關(guān)注兩兩者受影響的的程度（仿制制品與被仿品品）二是：通過測測定含量與降降解物的變化化，可比較出出處方（因大大多數(shù)情況是是不了解被仿仿品的實際處處方與工藝））的差異，為為制劑處方工工藝的確定提提供依據(jù)。2010-6-1812（二）強制降降解試驗（兩兩者平行研究究）：一是：了解兩兩者的降解的的途徑與降解解產(chǎn)物是否有有差異二是：對檢查查降解產(chǎn)物的的方法的專屬屬性及檢測靈靈敏度驗證，，重點關(guān)注““物料平衡””，即有關(guān)物物質(zhì)與含量值值的平衡性（（基于得不到到確切的有關(guān)關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)質(zhì)時）；建議議直接計算出出含量和有關(guān)關(guān)物質(zhì)的具體體數(shù)據(jù)（百分分比），以方方便審評者快快速直觀得出出是否平衡的的結(jié)論。2010-6-1813注：原料的破破壞性試驗不不能代替制劑劑的破壞性試試驗常見發(fā)補內(nèi)容容：“……注注意考察降解解試驗樣品主主峰純度并計計算物料平衡衡情況，對降降解途徑、降降解產(chǎn)物進行行研究；與原原研制劑進行行雜質(zhì)（種類類、含量）的的對比研究””2010-6-1814雜質(zhì)（有關(guān)物物質(zhì)）需分析仿制與與被仿品的雜雜質(zhì)譜，尤其其關(guān)注：雜質(zhì)種類、雜雜質(zhì)含量：1、兩者一致致，提示兩者者的物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)在有關(guān)物質(zhì)質(zhì)層面一致；；2、兩者不一一致，應(yīng)首先先優(yōu)化工藝、、處方使之達達到一致2010-6-1815注：在上述試試驗中，如果果對有關(guān)物質(zhì)質(zhì)的檢查方法法有修改，必必須重新進行行影響因素試試驗，并提供供后續(xù)的穩(wěn)定定性結(jié)果。制劑有關(guān)物質(zhì)質(zhì)檢查方法驗驗證時，要求求輔料應(yīng)在相相同條件下進進行試驗，考考察輔料的降降解。提供空空白輔料的試試驗結(jié)果，證證明輔料對試試驗結(jié)果無干干擾。2010-6-1816通常采用高靈靈敏度、高精精度的高效液液相色譜法（（HPLC法法）。由于薄薄層色譜法（（TLC法））檢測靈敏度度低，定量精精度差，因此此，TLC法法主要用于HPLC法難難以檢測的有有關(guān)物質(zhì)檢查查中。我司已已有一上市品品種作補充申申請時，因此此原因被退審審。無論什么申請請，無論什么么劑型，均要要求研究有關(guān)關(guān)物質(zhì)項，即即使原標準無無此項內(nèi)容，，現(xiàn)在申請研研究中必須增增加此項研究究，同時要求求完成方法學學驗證。研究究后，如不定定入標準中，，說明原因。。2010-6-1817（三）其他項項研究1、溶出度（（釋放度）：：常見發(fā)補內(nèi)容容：“請進一一步考察多種種溶出條件下下，在研產(chǎn)品品與被仿品體體外溶出行為為的比較”的的發(fā)補內(nèi)容。。2010-6-1818三種以上介質(zhì)質(zhì)條件下研究究，為充分了了解所仿藥在在不同介質(zhì)條條件下的溶出出行為及其特特性是否具有有相同質(zhì)量，，要求與被仿仿品平行研究究介質(zhì)：PH1.2的HCl溶液PH4.5和和PH6.8的緩沖溶液液水對于難溶性藥藥物，不提倡倡用小杯法，，盡管上市藥藥品的標準上上是用的小杯杯法，也應(yīng)注注意此問題。。2010-6-1819★注：釋放度度限度主要依據(jù)臨床床用樣品的檢檢測結(jié)果確定定。原因：一一是臨床樣品品一般為中試試規(guī)模樣品，，很大程度上上代表了放大大生產(chǎn)的行為為；二是其體體外行為，得得到了臨床試試驗的驗證（（指有臨床的的仿制藥）。。2、均一性研研究（三批研研試品）為考證生產(chǎn)工工藝的重現(xiàn)性性及穩(wěn)定性3、必須有f2研究（口口服）：內(nèi)容容見“指導原原則”有具體體要求2010-6-1820三、穩(wěn)定性研研究的變化穩(wěn)定性考察項項目需針對考考察樣品特特點，增加考考察項目現(xiàn)要求：對抗抗氧劑、防腐腐劑等進行考考察被仿品與仿制制品的生產(chǎn)時時間相隔較長長，致使仿制制品的穩(wěn)定性性“好”于被被仿品，這樣樣結(jié)論審評者者不接受！審評者認為考考察項目不全全，不批準2010-6-1821四、其他的變變化1、對于6類類仿制藥，““如需臨床研研究的品種，，在臨床期間間不應(yīng)變更處處方與工藝””（因已完成成了三批動態(tài)態(tài)檢查，處方方工藝已在生生產(chǎn)線上得到到了驗證）。。2、對于仿制制藥和各補充充申請，需要要用試驗才能能完善的研究究（問題），，一般不發(fā)補補，直接退審審，但不同部部門掌握的尺尺度不同，可可能是因具體體品種具體申申請內(nèi)容而異異。2010-6-18223、2010.04.01中心已發(fā)發(fā)文要求：在在藥品申請時時，隨資料同同步提交質(zhì)量量標準、說明明書、包裝標標簽、工藝等等電子文檔，，換言之，提提出申請時全全部研究內(nèi)容容鎖定！4、原研藥的的定義：原研研產(chǎn)品的確定定是指全球基于系統(tǒng)開發(fā)發(fā)研究結(jié)果的的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)品?？煽梢允牵哼M口口藥，也可以以是該廠在國內(nèi)本地化化生產(chǎn)的產(chǎn)品品。藥審中心心已有專文對對抗生素仿制制時的原研藥藥的詳細要求求。近期CDE網(wǎng)站上《《關(guān)于藥學對對比研究的幾幾點要求》一一文值得同行行們認真學習習。2010-6-18235、《中國藥藥典》2010版的變化化（部分）：：①滴眼劑和靜靜脈輸液需檢檢查滲透壓摩摩爾濃度②含量均勻度度檢查進一步步擴大至25mg③凍干、粉針針增加了含量量均勻度檢查查（適用規(guī)格格要求不統(tǒng)一一）④穩(wěn)定性長期期考察增加一一種條件30℃±2℃，，相對濕度65%±5%供研究者者自選。2010-6-1824⑤抗生素增加加了聚合物檢檢查⑥明膠空心膠膠囊列入2010版藥典典輔料中【類類別】藥用輔輔料，用于膠囊劑的制備；膠囊用明膠仍仍被歸類輔料料，【類別】】藥用輔料，，用于空心