專題細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

臨床病例

男性，6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。臨床病例男性，6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾?臨床病例體檢：

心臟聽診主動(dòng)脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級(jí)收縮期雜音實(shí)驗(yàn)室檢查：

血清總膽固醇(TC)21.3mM

(2.82-5.95mM)

甘油三酯(TG)1.2mM

(0.56-1.7mM)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.8mM

(1.03-2.07mM)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)19.6mM

(2.7-3.2mM)臨床病例體檢：2

心電圖示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動(dòng)脈壁增厚、異常光斑、主動(dòng)脈狹窄

7歲時(shí)每于劇烈運(yùn)動(dòng)即心絞痛發(fā)作

8歲時(shí)奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死

臨床病例該患者患有何種疾??？其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的分子機(jī)制是什么？心電圖示左室肥厚及心肌缺血臨床病例該患者患有何種疾病3

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellularsignaltransduction)

細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號(hào)的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來(lái)影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellularsignaltransd4第一節(jié)信號(hào)與受體一、信號(hào)配體：受體所接受的外界信號(hào)統(tǒng)稱為配體，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因子、光子、某些化學(xué)物質(zhì)及其他細(xì)胞外信號(hào)。（一）物理信號(hào)1.光信號(hào)、磁場(chǎng)、聲、輻射等2.電信號(hào):電信號(hào)是最重要的物理信號(hào)，指細(xì)胞膜靜息電位改變時(shí)所引起動(dòng)作電位的定向傳播，主要由于細(xì)胞內(nèi)外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交互啟閉所造成，在神經(jīng)細(xì)胞中表現(xiàn)尤為突出。3.機(jī)械信號(hào):如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動(dòng)所產(chǎn)生的切應(yīng)力等。第一節(jié)信號(hào)與受體一、信號(hào)5（二）化學(xué)信號(hào)根據(jù)作用的距離范圍：1、內(nèi)分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：激素（最遠(yuǎn)）2、神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：神經(jīng)遞質(zhì)（最近）3、旁分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、與細(xì)胞分化發(fā)育有關(guān)的因子（作用距離介于上兩者之間）（三）生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)（二）化學(xué)信號(hào)6二、受體

受體是一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能接受外界的信號(hào)并將這一信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反應(yīng)，從而對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能產(chǎn)生影響。（一）受體的特點(diǎn)1、高度特異性2、高親和力3、可飽和性4、可逆性：非共價(jià)可逆性結(jié)合（二）受體的分類1、細(xì)胞表面受體：可分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體---水溶性化學(xué)信號(hào)分子及其他細(xì)胞表面信號(hào)分子2、細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞漿或胞核內(nèi)---脂溶性化學(xué)信號(hào)分子

二、受體受體是一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)71、具有酶活性的受體舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體①結(jié)構(gòu)：配體結(jié)合區(qū)-----越膜區(qū)-----激酶活性區(qū)②機(jī)制：配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合→通過蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，激活激酶活性區(qū)的酶活性→后者把使底物磷酸化，即把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)

常見配體：如胰島素、類胰島素生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和集落刺激因子等（三）常見的膜受體1、具有酶活性的受體舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體（三8專題細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)課件92、離子通道受體配體門控通道：其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調(diào)節(jié)作用開放或關(guān)閉，控制離子進(jìn)出細(xì)胞。如N-乙酰膽堿受體電壓門控通道：當(dāng)膜電位發(fā)生改變時(shí)，有些離子通道也可以開放2、離子通道受體配體門控通道：103、G蛋白偶聯(lián)受體：②機(jī)制：此類受體在細(xì)胞膜中與效應(yīng)器是分開的，必須偶聯(lián)一種結(jié)合GTP的蛋白（G蛋白），才能將信號(hào)轉(zhuǎn)給效應(yīng)器（如圖）

①結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)（配體結(jié)合區(qū)）---跨膜區(qū)（七次跨膜）---細(xì)胞質(zhì)區(qū)（有G蛋白結(jié)合部位）3、G蛋白偶聯(lián)受體：②機(jī)制：①結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)（配體11ActivationofcAMP-dependentproteinkinase,PKA

ActivationofcAMP-dependentp12G蛋白：1、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱。2、結(jié)構(gòu)與分類：(1)異三聚體G蛋白

①結(jié)構(gòu)：由α、β、γ等3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。（GDP-αβγ?GTP-α、βγ）②分類（依據(jù)α亞單位的結(jié)構(gòu)與活性）：

Gs家族：具αs亞單位（對(duì)效應(yīng)蛋白起激活作用）：3種Gi家族：具αi亞單位（對(duì)效應(yīng)蛋白起抑制作用）：9種Gq家族：尚不清楚，7種亞單位G蛋白：1、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸13

③作用機(jī)制：配體與受體結(jié)合→受體蛋白空間構(gòu)象改變，與G蛋白α亞單位相接觸→α-GDP轉(zhuǎn)變成為α-GTP，α與β、γ亞單位分離→α-GTP作用于效應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞→α-GTP轉(zhuǎn)變成為α-GDP，α與效應(yīng)器分離，重新與β、γ亞單位相結(jié)合恢復(fù)靜息狀態(tài)。另：①β亞單位的濃度對(duì)G蛋白的作用強(qiáng)度起反向調(diào)節(jié)作用②被G蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白（如離子通道、酶分子）種類取決于細(xì)胞的類型和α亞單位的類型。③作用機(jī)制：14(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族成員至少有50余種只有Gα功能（如Ras蛋白的活化需接頭蛋白和尿苷酸釋放因子的中介;而其失活則需要GTP酶激活蛋白的幫助）位于細(xì)胞內(nèi)(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族15（四）細(xì)胞內(nèi)受體

胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)。包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體等。在沒有激素作用時(shí)，熱休克蛋白(Hsps)與受體形成復(fù)合物，阻止了受體向細(xì)胞核的移動(dòng)及其與DNA的結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致熱休克蛋白與其解聚，暴露出受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，從而激素-受體復(fù)合物向內(nèi)轉(zhuǎn)移，并結(jié)合于DNA上特異基因鄰近的激素反應(yīng)元件(HRE)上(見圖)，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件（見表)。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本錄因子及其它的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其下游基因。（四）細(xì)胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存16細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理17激素反應(yīng)元件(HRE)*X代表任一核苷酸激素反應(yīng)元件(HRE)*X代表任一核苷酸18目前已知通過細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3及T4）和1,25-（OH）2-VD3等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。核內(nèi)受體----雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體胞液內(nèi)受體----糖皮質(zhì)激素目前已知通過細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)19第二節(jié)重要的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、腺苷酸環(huán)化酶與cAMP：這是偶聯(lián)G蛋白受體作用機(jī)制的一個(gè)典型例子

1、腺苷酸環(huán)化酶（AC）的結(jié)構(gòu)及作用（1）AC的結(jié)構(gòu)：

氨基-M1-C1-M2-C2-羧基（M1、M2為疏水區(qū)域，各6個(gè)越膜區(qū)域）（C1、C2為細(xì)胞質(zhì)區(qū)域，能結(jié)合ATP并具酶活性）

AC共有6個(gè)亞型，受到不同的調(diào)控并分布于不同組織。第二節(jié)重要的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、腺苷酸環(huán)化酶與cAM20（2）作用：

2、cAMP的作用方式及調(diào)控（1）作用方式：

①在嗅覺上皮細(xì)胞中可調(diào)控離子通道的通透性

②在絕大多數(shù)細(xì)胞中，特異性地激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）→PKA激活CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，是一些基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子）→CREB結(jié)合于相關(guān)基因的CRE區(qū)，在其他特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下，啟動(dòng)基因的表達(dá)，表達(dá)的蛋白產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。（如促糖原分解，特異蛋白合成→細(xì)胞分化）催化ATP分解形成cAMP作為第二信號(hào)（在G蛋白的作用下AC被激活）（2）作用：2、cAMP的作用方式及調(diào)控（1）作用方式：21cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M受體GsGi－AdenylylcyclasesignaltransductionpathwaycAMPPKA靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷22（2）調(diào)控：

環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP進(jìn)行降解生成5-AMP，使cAMP水平下降，適當(dāng)終止cAMP的作用。

（2）調(diào)控：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAM23二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信號(hào)體系膜受體被激活

激活G蛋白活化磷脂酶C（PLC）

催化細(xì)胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解生成：二酰甘油（DAG）1，4，5-肌醇三磷酸（IP3）（IP3使胞內(nèi)Ca2+庫(kù)中的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中）二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信號(hào)體系膜受體被激活24ActivationofPKCthroughGproteincoupledreceptor

ActivationofPKCthroughGpr251、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）細(xì)胞膜上的PKC受DAG作用而活化，對(duì)Ca2+親和力加強(qiáng)→使底物蛋白酶磷酸化（2）DAG的去向：①重新利用（經(jīng)循環(huán)反應(yīng)后）②被DAG脂酶分解1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）細(xì)胞膜上的PKC受D262、IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放：（1）IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體，使其的Ca2+通道開放，Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。-----Ca2+的釋放機(jī)制（2）Ca2+的作用機(jī)制：通過活化鈣結(jié)合蛋白進(jìn)行。舉例：鈣調(diào)素（CaM）（無(wú)活性）+Ca2+?Ca2+?CaM（有活性）復(fù)合物→激活蛋白激酶或磷酸酶→作用于底物蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝2、IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放：（1）IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)27三、鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP(酪氨酸激酶類受體)1.GC的分類：（1）膜結(jié)合性GC：

是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經(jīng)肽受體域：接受第一信號(hào)的刺激催化域：分解GTP成為cGMP(第二信號(hào))（2）可溶性GC：

存在于細(xì)胞質(zhì)中由兩個(gè)亞單位（均含有一個(gè)酶活性部位）組成；需由NO（第二信號(hào)）激活，可將GTP分解成為cGMP。

三、鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP(酪氨酸激酶類受體)1.GC的分類282、cGMP的作用：（1）直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受器，使Na離子通道開放，Na離子入胞，使膜去極化，產(chǎn)生光感效應(yīng)。

（2）直接作用于cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）：作用于靶蛋白，調(diào)節(jié)胞內(nèi)代謝（促糖原合成，加快DNA復(fù)制→細(xì)胞分裂）（調(diào)控機(jī)制同cAMP）2、cGMP的作用：（1）直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受29四、一氧化氮（NO）信號(hào)（第二信號(hào)）

某種信號(hào)途徑（如G蛋白偶聯(lián)受體）

胞內(nèi)Ca2+庫(kù)釋放（間接）

配體閘門通道（直接）導(dǎo)致Ca2+濃度上升NO合酶活性上升

催化精氨酸轉(zhuǎn)化形成NO和瓜氨酸

NO調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝：如可以提高cGMP濃度而產(chǎn)生一系列代謝反應(yīng)

近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)傳遞、血壓生理調(diào)控和血小板凝聚的抑制等生理功能。四、一氧化氮（NO）信號(hào)（第二信號(hào)）某種信號(hào)途徑（如G蛋白30NitricOxideSignalingPathway

NitricOxideSignalingPathway31五、蛋白激酶使底物磷酸化：受體類型/效應(yīng)器：

偶聯(lián)G蛋白受體

酪氨酸激酶類受體（GC）

偶聯(lián)G蛋白受體

AC第二信號(hào)：

cAMP

cGMP

NO

Ca2+

IP3

DAG

蛋白激酶：

PKA

PKG

Ca2+?CaM依賴性蛋白激酶

PKC

底物蛋白磷酸化

生物學(xué)效應(yīng)配體閘門通道

PLC

（同一類受體可產(chǎn)生多種第二信號(hào)；不同種類受體可產(chǎn)生同一第二信號(hào)。表明細(xì)胞內(nèi)的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并非獨(dú)立存在，而是存在著多種交互的聯(lián)系）

五、蛋白激酶使底物磷酸化：受體類型/效應(yīng)器：偶聯(lián)G蛋白受32級(jí)聯(lián)反應(yīng)：即催化某一反應(yīng)的蛋白質(zhì)由上一步反應(yīng)的產(chǎn)物激活或抑制。優(yōu)點(diǎn)：①通過單一種類的化學(xué)分子便可調(diào)節(jié)一系列酶促反應(yīng)②使信號(hào)逐級(jí)放大級(jí)聯(lián)反應(yīng)：優(yōu)點(diǎn)：33第三節(jié)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病第三節(jié)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病34受體?。阂蚴荏w的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。一、受體異常與疾病受體下調(diào)或減敏：受體數(shù)量減少或靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱受體上調(diào)或增敏：受體數(shù)量增加或在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)受體?。阂弧⑹荏w異常與疾病受體下調(diào)或減敏：35遺傳性受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家族性腎性尿崩癥甲狀腺素抵抗綜合征重癥肌無(wú)力自身免疫性甲狀腺病

損傷性：膜磷脂分解代償性：ligand遺傳性受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家36LDL-R1、合成障礙2、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙3、與配體結(jié)合障礙4、內(nèi)吞缺陷數(shù)目1.家族性高膽固醇血癥因編碼LDL受體的基因突變，使細(xì)胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。LDL-R1、合成障礙2、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙3、與配體結(jié)合障礙4、內(nèi)吞37(1)LDL受體的代謝核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體(1)LDL受體的代謝核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體38(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳39(1)機(jī)制Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗n-Ach受體抗體2.重癥肌無(wú)力因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。(2)表現(xiàn)(1)機(jī)制Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受40二、G蛋白異常與疾病GTPGDP效應(yīng)蛋白通道載體PLC二、G蛋白異常與疾病GTPGDP效應(yīng)蛋白通道PLC41GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPCl-、H2O1、霍亂GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精42編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)機(jī)制30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活A(yù)C活性↑，cAMP↑GH分泌↑2、肢端肥大癥和巨人癥(2)表現(xiàn)肢端肥大身材高大編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)機(jī)制30％～443三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ㄒ唬㎞O與缺血-再灌注損傷心肌缺血NO合酶

NOcGMPPKG三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ㄒ唬㎞O與缺血-44DNAIg輕鏈基因的B序列NF-B

最先從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)與Ig輕鏈基因的B序列特異結(jié)合核因子（二）核因子-B與炎癥B序列存在于多種基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中DNAIg輕鏈基因的B序列NF-B最先從B45RTNFa酸性神經(jīng)鞘磷脂酶神經(jīng)鞘磷脂神經(jīng)酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBIkBNF-kB基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)RTNFa酸性神經(jīng)神經(jīng)神經(jīng)酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBI46（一）非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM,II型）受體前胰島素受體異常對(duì)胰島素反應(yīng)性↓受體后四、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（一）非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM,II型）四、多個(gè)47遺傳性自身免疫性高胰島素血癥繼發(fā)性下調(diào)

1、胰島素受體異常數(shù)量親和力TPK活性（甘a.a1008突變?yōu)轭Ra.a）繼發(fā)性遺傳性自身免疫性高胰島素血癥繼發(fā)性下調(diào)1、胰48絲/蘇aa激酶活性↓2、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3K抑制IRS-1,IRS-2下調(diào)絲/蘇aa激酶活性↓2、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3K抑制49生物化學(xué)因素機(jī)械性因素血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)（二）高血壓病生物化學(xué)因素血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)（二）高血壓病50專題細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)課件51第四節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物研發(fā)1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其靶向抑制劑與人類腫瘤相關(guān)的癌基因和抑癌基因其80％編碼蛋白激酶，PTK的過度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。PTK抑制劑：天然PTK抑制劑:erbstatin和lavendustin化學(xué)合成PTK抑制劑:tyTphostin及其衍生物、新型高效表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、4-毗咯并[2,3-d]嘧啶類化合物、ATP競(jìng)爭(zhēng)性EGFR抑制劑以及苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶類化合物等。一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及靶向抗癌藥第四節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物研發(fā)1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其522.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制劑細(xì)胞內(nèi)PKC激活后，能引起一系列下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終阻止多種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)；降低PKC活性，能顯著促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。UNC-01是特異性PKC抑制劑，能激活caspase，引起白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡，且可增強(qiáng)化療藥物特異性殺傷p53突變腫瘤的效力；體內(nèi)試驗(yàn)顯示，它對(duì)異體移植瘤，如人上皮癌、纖維肉瘤、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等均有療效。2.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制劑533.法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向抑制劑法尼基化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個(gè)關(guān)鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。Ras蛋白參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。正常情況下，Ras蛋白能與其抑制物結(jié)合而處于無(wú)活性狀態(tài)；在致癌物質(zhì)的作用下Ras基因發(fā)生突變時(shí)，Ras結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，突變的Ras蛋白即保持活化態(tài)構(gòu)象，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖。Ras活化的第一步為法尼基化，即在法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)作用下法尼基焦磷酸中法尼基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到Ras蛋白中CAAX(C：半胱氨酸，A：脂肪族氨基酸，X：任何氨基酸)序列的半胱氨酸殘基上。因此抑制FTase就能阻斷Ras的活化，F(xiàn)Tase成為一個(gè)潛在的抗癌新靶點(diǎn)。如非肽類三環(huán)FTase抑制劑Sarasar能和CAAX底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FTase.3.法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向抑制劑544.絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶鏈在細(xì)胞漿中的最后一個(gè)激酶，在不同的細(xì)胞事件中起主導(dǎo)作用。

MAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是：刺激信號(hào)→PTK→Ras→Raf1→MEKK→MEK→MAPK→c-Jun→c-Fos→轉(zhuǎn)錄→基因表達(dá)→生物效應(yīng)。針對(duì)本信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)主要集中在MEK／MEKK上。MEK的選擇性抑制劑:PD184352---在體內(nèi)外對(duì)MEK活性有明顯的阻斷作用，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)人結(jié)腸癌HT29以及SKOV3移植瘤有顯著抑制作用。4.絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑55專題細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)課件561.進(jìn)入到：/ncicgap/世界上最全的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信息查詢1.進(jìn)入到：http://www.ncbi.nlm.nih572.2.583.3.594.約315個(gè)信號(hào)通路約185個(gè)信號(hào)通路4.約315個(gè)信號(hào)通路約185個(gè)信號(hào)通路605.可以根據(jù)下面的列表找到自己想要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其中H代表人類；M代表小鼠5.可以根據(jù)下面的列表找到自己想要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。616.6.627.7.63臨床病例

男性，6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診。患兒出生時(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。臨床病例男性，6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾?4臨床病例體檢：

心臟聽診主動(dòng)脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級(jí)收縮期雜音實(shí)驗(yàn)室檢查：

血清總膽固醇(TC)21.3mM

(2.82-5.95mM)

甘油三酯(TG)1.2mM

(0.56-1.7mM)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.8mM

(1.03-2.07mM)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)19.6mM

(2.7-3.2mM)臨床病例體檢：65

心電圖示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動(dòng)脈壁增厚、異常光斑、主動(dòng)脈狹窄

7歲時(shí)每于劇烈運(yùn)動(dòng)即心絞痛發(fā)作

8歲時(shí)奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死

臨床病例該患者患有何種疾病？其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的分子機(jī)制是什么？心電圖示左室肥厚及心肌缺血臨床病例該患者患有何種疾病66

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellularsignaltransduction)

細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號(hào)的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來(lái)影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellularsignaltransd67第一節(jié)信號(hào)與受體一、信號(hào)配體：受體所接受的外界信號(hào)統(tǒng)稱為配體，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因子、光子、某些化學(xué)物質(zhì)及其他細(xì)胞外信號(hào)。（一）物理信號(hào)1.光信號(hào)、磁場(chǎng)、聲、輻射等2.電信號(hào):電信號(hào)是最重要的物理信號(hào)，指細(xì)胞膜靜息電位改變時(shí)所引起動(dòng)作電位的定向傳播，主要由于細(xì)胞內(nèi)外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交互啟閉所造成，在神經(jīng)細(xì)胞中表現(xiàn)尤為突出。3.機(jī)械信號(hào):如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動(dòng)所產(chǎn)生的切應(yīng)力等。第一節(jié)信號(hào)與受體一、信號(hào)68（二）化學(xué)信號(hào)根據(jù)作用的距離范圍：1、內(nèi)分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：激素（最遠(yuǎn)）2、神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：神經(jīng)遞質(zhì)（最近）3、旁分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、與細(xì)胞分化發(fā)育有關(guān)的因子（作用距離介于上兩者之間）（三）生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)（二）化學(xué)信號(hào)69二、受體

受體是一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能接受外界的信號(hào)并將這一信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反應(yīng)，從而對(duì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能產(chǎn)生影響。（一）受體的特點(diǎn)1、高度特異性2、高親和力3、可飽和性4、可逆性：非共價(jià)可逆性結(jié)合（二）受體的分類1、細(xì)胞表面受體：可分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體---水溶性化學(xué)信號(hào)分子及其他細(xì)胞表面信號(hào)分子2、細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞漿或胞核內(nèi)---脂溶性化學(xué)信號(hào)分子

二、受體受體是一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)701、具有酶活性的受體舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體①結(jié)構(gòu)：配體結(jié)合區(qū)-----越膜區(qū)-----激酶活性區(qū)②機(jī)制：配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合→通過蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，激活激酶活性區(qū)的酶活性→后者把使底物磷酸化，即把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)

常見配體：如胰島素、類胰島素生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和集落刺激因子等（三）常見的膜受體1、具有酶活性的受體舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體（三71專題細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)課件722、離子通道受體配體門控通道：其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調(diào)節(jié)作用開放或關(guān)閉，控制離子進(jìn)出細(xì)胞。如N-乙酰膽堿受體電壓門控通道：當(dāng)膜電位發(fā)生改變時(shí)，有些離子通道也可以開放2、離子通道受體配體門控通道：733、G蛋白偶聯(lián)受體：②機(jī)制：此類受體在細(xì)胞膜中與效應(yīng)器是分開的，必須偶聯(lián)一種結(jié)合GTP的蛋白（G蛋白），才能將信號(hào)轉(zhuǎn)給效應(yīng)器（如圖）

①結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)（配體結(jié)合區(qū)）---跨膜區(qū)（七次跨膜）---細(xì)胞質(zhì)區(qū)（有G蛋白結(jié)合部位）3、G蛋白偶聯(lián)受體：②機(jī)制：①結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)（配體74ActivationofcAMP-dependentproteinkinase,PKA

ActivationofcAMP-dependentp75G蛋白：1、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱。2、結(jié)構(gòu)與分類：(1)異三聚體G蛋白

①結(jié)構(gòu)：由α、β、γ等3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。（GDP-αβγ?GTP-α、βγ）②分類（依據(jù)α亞單位的結(jié)構(gòu)與活性）：

Gs家族：具αs亞單位（對(duì)效應(yīng)蛋白起激活作用）：3種Gi家族：具αi亞單位（對(duì)效應(yīng)蛋白起抑制作用）：9種Gq家族：尚不清楚，7種亞單位G蛋白：1、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，一般是指任何可與鳥苷酸76

③作用機(jī)制：配體與受體結(jié)合→受體蛋白空間構(gòu)象改變，與G蛋白α亞單位相接觸→α-GDP轉(zhuǎn)變成為α-GTP，α與β、γ亞單位分離→α-GTP作用于效應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞→α-GTP轉(zhuǎn)變成為α-GDP，α與效應(yīng)器分離，重新與β、γ亞單位相結(jié)合恢復(fù)靜息狀態(tài)。另：①β亞單位的濃度對(duì)G蛋白的作用強(qiáng)度起反向調(diào)節(jié)作用②被G蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白（如離子通道、酶分子）種類取決于細(xì)胞的類型和α亞單位的類型。③作用機(jī)制：77(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族成員至少有50余種只有Gα功能（如Ras蛋白的活化需接頭蛋白和尿苷酸釋放因子的中介;而其失活則需要GTP酶激活蛋白的幫助）位于細(xì)胞內(nèi)(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族78（四）細(xì)胞內(nèi)受體

胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)。包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體等。在沒有激素作用時(shí)，熱休克蛋白(Hsps)與受體形成復(fù)合物，阻止了受體向細(xì)胞核的移動(dòng)及其與DNA的結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致熱休克蛋白與其解聚，暴露出受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，從而激素-受體復(fù)合物向內(nèi)轉(zhuǎn)移，并結(jié)合于DNA上特異基因鄰近的激素反應(yīng)元件(HRE)上(見圖)，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件（見表)。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本錄因子及其它的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其下游基因。（四）細(xì)胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存79細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理80激素反應(yīng)元件(HRE)*X代表任一核苷酸激素反應(yīng)元件(HRE)*X代表任一核苷酸81目前已知通過細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3及T4）和1,25-（OH）2-VD3等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。核內(nèi)受體----雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體胞液內(nèi)受體----糖皮質(zhì)激素目前已知通過細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)82第二節(jié)重要的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、腺苷酸環(huán)化酶與cAMP：這是偶聯(lián)G蛋白受體作用機(jī)制的一個(gè)典型例子

1、腺苷酸環(huán)化酶（AC）的結(jié)構(gòu)及作用（1）AC的結(jié)構(gòu)：

氨基-M1-C1-M2-C2-羧基（M1、M2為疏水區(qū)域，各6個(gè)越膜區(qū)域）（C1、C2為細(xì)胞質(zhì)區(qū)域，能結(jié)合ATP并具酶活性）

AC共有6個(gè)亞型，受到不同的調(diào)控并分布于不同組織。第二節(jié)重要的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、腺苷酸環(huán)化酶與cAM83（2）作用：

2、cAMP的作用方式及調(diào)控（1）作用方式：

①在嗅覺上皮細(xì)胞中可調(diào)控離子通道的通透性

②在絕大多數(shù)細(xì)胞中，特異性地激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）→PKA激活CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，是一些基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子）→CREB結(jié)合于相關(guān)基因的CRE區(qū)，在其他特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下，啟動(dòng)基因的表達(dá)，表達(dá)的蛋白產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。（如促糖原分解，特異蛋白合成→細(xì)胞分化）催化ATP分解形成cAMP作為第二信號(hào)（在G蛋白的作用下AC被激活）（2）作用：2、cAMP的作用方式及調(diào)控（1）作用方式：84cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M受體GsGi－AdenylylcyclasesignaltransductionpathwaycAMPPKA靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷85（2）調(diào)控：

環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP進(jìn)行降解生成5-AMP，使cAMP水平下降，適當(dāng)終止cAMP的作用。

（2）調(diào)控：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAM86二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信號(hào)體系膜受體被激活

激活G蛋白活化磷脂酶C（PLC）

催化細(xì)胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解生成：二酰甘油（DAG）1，4，5-肌醇三磷酸（IP3）（IP3使胞內(nèi)Ca2+庫(kù)中的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中）二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信號(hào)體系膜受體被激活87ActivationofPKCthroughGproteincoupledreceptor

ActivationofPKCthroughGpr881、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）細(xì)胞膜上的PKC受DAG作用而活化，對(duì)Ca2+親和力加強(qiáng)→使底物蛋白酶磷酸化（2）DAG的去向：①重新利用（經(jīng)循環(huán)反應(yīng)后）②被DAG脂酶分解1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）細(xì)胞膜上的PKC受D892、IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放：（1）IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體，使其的Ca2+通道開放，Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。-----Ca2+的釋放機(jī)制（2）Ca2+的作用機(jī)制：通過活化鈣結(jié)合蛋白進(jìn)行。舉例：鈣調(diào)素（CaM）（無(wú)活性）+Ca2+?Ca2+?CaM（有活性）復(fù)合物→激活蛋白激酶或磷酸酶→作用于底物蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝2、IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放：（1）IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)90三、鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP(酪氨酸激酶類受體)1.GC的分類：（1）膜結(jié)合性GC：

是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經(jīng)肽受體域：接受第一信號(hào)的刺激催化域：分解GTP成為cGMP(第二信號(hào))（2）可溶性GC：

存在于細(xì)胞質(zhì)中由兩個(gè)亞單位（均含有一個(gè)酶活性部位）組成；需由NO（第二信號(hào)）激活，可將GTP分解成為cGMP。

三、鳥苷酸環(huán)化酶與cGMP(酪氨酸激酶類受體)1.GC的分類912、cGMP的作用：（1）直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受器，使Na離子通道開放，Na離子入胞，使膜去極化，產(chǎn)生光感效應(yīng)。

（2）直接作用于cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）：作用于靶蛋白，調(diào)節(jié)胞內(nèi)代謝（促糖原合成，加快DNA復(fù)制→細(xì)胞分裂）（調(diào)控機(jī)制同cAMP）2、cGMP的作用：（1）直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受92四、一氧化氮（NO）信號(hào)（第二信號(hào)）

某種信號(hào)途徑（如G蛋白偶聯(lián)受體）

胞內(nèi)Ca2+庫(kù)釋放（間接）

配體閘門通道（直接）導(dǎo)致Ca2+濃度上升NO合酶活性上升

催化精氨酸轉(zhuǎn)化形成NO和瓜氨酸

NO調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝：如可以提高cGMP濃度而產(chǎn)生一系列代謝反應(yīng)

近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)傳遞、血壓生理調(diào)控和血小板凝聚的抑制等生理功能。四、一氧化氮（NO）信號(hào)（第二信號(hào)）某種信號(hào)途徑（如G蛋白93NitricOxideSignalingPathway

NitricOxideSignalingPathway94五、蛋白激酶使底物磷酸化：受體類型/效應(yīng)器：

偶聯(lián)G蛋白受體

酪氨酸激酶類受體（GC）

偶聯(lián)G蛋白受體

AC第二信號(hào)：

cAMP

cGMP

NO

Ca2+

IP3

DAG

蛋白激酶：

PKA

PKG

Ca2+?CaM依賴性蛋白激酶

PKC

底物蛋白磷酸化

生物學(xué)效應(yīng)配體閘門通道

PLC

（同一類受體可產(chǎn)生多種第二信號(hào)；不同種類受體可產(chǎn)生同一第二信號(hào)。表明細(xì)胞內(nèi)的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并非獨(dú)立存在，而是存在著多種交互的聯(lián)系）

五、蛋白激酶使底物磷酸化：受體類型/效應(yīng)器：偶聯(lián)G蛋白受95級(jí)聯(lián)反應(yīng)：即催化某一反應(yīng)的蛋白質(zhì)由上一步反應(yīng)的產(chǎn)物激活或抑制。優(yōu)點(diǎn)：①通過單一種類的化學(xué)分子便可調(diào)節(jié)一系列酶促反應(yīng)②使信號(hào)逐級(jí)放大級(jí)聯(lián)反應(yīng)：優(yōu)點(diǎn)：96第三節(jié)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病第三節(jié)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病97受體?。阂蚴荏w的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。一、受體異常與疾病受體下調(diào)或減敏：受體數(shù)量減少或靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱受體上調(diào)或增敏：受體數(shù)量增加或在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)受體?。阂?、受體異常與疾病受體下調(diào)或減敏：98遺傳性受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家族性腎性尿崩癥甲狀腺素抵抗綜合征重癥肌無(wú)力自身免疫性甲狀腺病

損傷性：膜磷脂分解代償性：ligand遺傳性受體病自身免疫受體病繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家99LDL-R1、合成障礙2、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙3、與配體結(jié)合障礙4、內(nèi)吞缺陷數(shù)目1.家族性高膽固醇血癥因編碼LDL受體的基因突變，使細(xì)胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。LDL-R1、合成障礙2、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙3、與配體結(jié)合障礙4、內(nèi)吞100(1)LDL受體的代謝核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體(1)LDL受體的代謝核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體101(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳102(1)機(jī)制Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗n-Ach受體抗體2.重癥肌無(wú)力因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。(2)表現(xiàn)(1)機(jī)制Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受103二、G蛋白異常與疾病GTPGDP效應(yīng)蛋白通道載體PLC二、G蛋白異常與疾病GTPGDP效應(yīng)蛋白通道PLC104GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPCl-、H2O1、霍亂GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精105編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)機(jī)制30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活A(yù)C活性↑，cAMP↑GH分泌↑2、肢端肥大癥和巨人癥(2)表現(xiàn)肢端肥大身材高大編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)機(jī)制30％～4106三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ㄒ唬㎞O與缺血-再灌注損傷心肌缺血NO合酶

NOcGMPPKG三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ㄒ唬㎞O與缺血-107DNAIg輕鏈基因的B序列NF-B

最先從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)與Ig輕鏈基因的B序列特異結(jié)合核因子（二）核因子-B與炎癥B序列存在于多種基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中DNAIg輕鏈基因的B序列NF-B最先從B108RTNFa酸性神經(jīng)鞘磷脂酶神經(jīng)鞘磷脂神經(jīng)酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBIkBNF-kB基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)RTNFa酸性神經(jīng)神經(jīng)神經(jīng)酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBI109（一）非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM,II型）