【課件教案】 第十三章 核酸代謝

第十三章

核酸代謝

預(yù)備知識第一節(jié)核酸的降解和核苷酸代謝第二節(jié)DNA的復(fù)制和修復(fù)第三節(jié)RNA的生物合成和加工本節(jié)小結(jié)第十三章核酸代謝預(yù)備知識1DNA與RNADNA與RNA2核酸的生物功能DNA是主要的遺傳物質(zhì)RNA參與蛋白質(zhì)的生物合成三類RNA共同控制著蛋白質(zhì)的生物合成

RNA功能的多樣性核酸的生物功能DNA是主要的遺傳物質(zhì)3核苷酸的功用合成核酸的原料

體內(nèi)能量的利用形式：ATP,GTP,CTP,UTP參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMP,cGMP組成輔酶：FAD,NAD+,NADP+活化中間代謝物：UDPG，CDP-DG，SAM核苷酸的功用合成核酸的原料4核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸腺嘌呤核苷酸（5′-AMP）NNNH2NNOHHOHHOHHCH2OPOˉOˉO5′胞嘧啶脫氧核苷酸

(5′-dCMP)NOHHHHOHHCH25′ONH2NOPOˉOˉO55均為β-糖苷鍵磷酸酯鍵核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸腺嘌呤核苷酸NNNH2NNOHHO5

作用于核酸分子中磷酸二酯鍵的酶.根據(jù)對底物的專一性可分為：

(1)核糖核酸酶(ＲNase):

(2)脫氧核糖核酸酶ＤNase（3）非特異性核酸酶2.根據(jù)酶的作用方式分：核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶。核酸酶作用于核酸分子中磷酸二酯鍵的酶.核酸酶6

U(或C）

5’P3’U(或C）

P

3’G

5’3’U(或C、A）

P

3’※牛胰核糖核酸酶（RNaseI）-----作用位點是嘧啶核苷-3’-磷酸與其它核苷酸間的連接鍵?！颂呛怂崦窽1（RNaseT1）----作用位點是3’-鳥苷酸與其它核苷酸的5’-OH間的鍵。(1)核糖核酸酶(ＲNase):

U(或C）5’P3’U(或C）P3’G5’37(2)脫氧核糖核酸酶ＤNase※牛胰脫氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割雙鏈和單鏈DNA。產(chǎn)物是以5’-磷酸為末端的寡核苷酸。

※限制性核酸內(nèi)切酶：細菌體內(nèi)能識別并水解外源雙源DNA的核酸內(nèi)切酶，產(chǎn)生3ˊ-OH和5ˊ-P。（3）非特異性核酸酶※蛇毒磷酸二酯酶能從RNA或DNA鏈的游離的3’-OH逐個水解，生成5’-核苷酸。

※牛脾磷酸二脂酶從游離的5’-OH開始逐個水解，生成3’核苷酸。2.根據(jù)酶的作用方式分：核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶。(2)脫氧核糖核酸酶ＤNase8核苷酸酶

（磷酸單脂酶）

※水解核苷酸，產(chǎn)生核苷和磷酸※非特異性磷酸單酯酶：不論磷酸基在戊糖的2’、3’、

5’，都能水解下來?！禺愋粤姿釂熙ッ福?/p>

只能水解3’核苷酸或5’核苷酸

（3’核苷酸酶、5’核苷酸酶）核苷酶①

核苷磷酸化酶：廣泛存在，反應(yīng)可逆。②

核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆核苷酸酶（磷酸單脂酶）※水解核苷酸，產(chǎn)生核苷和磷酸核苷酶9第一節(jié)

核酸的降解和核苷酸代謝一、核酸的酶促降解二、嘌呤堿和嘧啶堿的分解三、核苷酸的生物合成第一節(jié)核酸的降解和核苷酸代謝一、核酸的酶促降解10核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶何處去？進入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸？分解合成一、核酸的酶促降解

nucleicacidnucleotidephosphate(磷酸二酯酶)（磷酸單酯酶)basepurinepyrimidine核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶11DNARNA外切酶內(nèi)切酶特定部位的—限制性內(nèi)切酶DNARNA外切酶內(nèi)切酶特定部位的—限制性內(nèi)切酶12反應(yīng)部位：主要肝、腎、小腸代謝終產(chǎn)物：尿酸重要的酶：黃嘌呤氧化酶血漿中尿酸含量（正常值）：

0.12-0.36mmol/L，

(2-6mg%)（一）嘌呤核苷酸的分解代謝反應(yīng)部位：主要肝、腎、小腸（一）嘌呤核苷酸的分解代謝13嘌呤核苷酸的分解代謝歷程Uricacid嘌呤核苷酸的分解代謝歷程Uricacid14嘌呤代謝異常的一種疾病代謝異常的突出表現(xiàn)是尿酸生成過多，使血尿酸臨床表現(xiàn)：尿酸含量過高，血中尿酸含量升高，難溶性的尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和軟骨及腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。血中尿酸含量：超過8mg%痛風(fēng)癥嘌呤代謝異常的一種疾病痛風(fēng)癥15別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的機理（1）抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成（2）同時反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶系別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的機理（1）抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸16

核苷酸酶

核苷磷酸化酶嘧啶核苷酸

核苷

嘧啶

C、U：CO2、NH3、

?-丙氨酸終產(chǎn)物

T：CO2、NH3、

?-氨基異丁酸（二）嘧啶核苷酸的分解代謝核苷酸酶核17嘧啶核苷酸的分解代謝歷程β-丙氨酸嘧啶核苷酸的分解代謝歷程β-丙氨酸18二、嘌呤和嘧啶的分解在各種脫氨酶作用下水解脫去氨基。390頁※脫氨基作用主要在核糖、核苷酸和堿基三個水平進行?！煌N類的生物分解嘌呤的能力不同，終產(chǎn)物也不同排尿酸動物：靈長類、鳥類、昆蟲、排尿酸爬蟲類

排尿囊素動物：哺乳動物（靈長類除外）、腹足類

排尿囊酸動物：硬骨魚類

排尿素動物：大多數(shù)魚類、兩棲類※某些低等動物能將尿素進一步分解成NH3和CO2排出。

※植物分解嘌呤的途徑與動物相似，產(chǎn)生各種中間產(chǎn)物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。

※微生物分解嘌呤類物質(zhì)，生成NH3、CO2及有機酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。（一）嘌呤的分解二、嘌呤和嘧啶的分解在各種脫氨酶作用下水解脫去氨基。390頁19嘌呤堿的分解嘌呤堿包括:A-腺嘌呤、G-鳥嘌呤A-腺嘌呤的分解不同種類動物將尿酸直排或進行不同程度的繼續(xù)降解排出體外。H2O2在SOD（超氧化物歧化酶）或過氧化氫酶作用下分解為H2O。在人體中嘌呤堿基的分解是不開環(huán)，而不斷在環(huán)外不斷加氧氧化的過程。G-鳥嘌呤分解與A類似共同分解中產(chǎn)物為黃嘌呤，產(chǎn)物也是尿酸。若濃度過高會引起尿結(jié)石、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。嘌呤堿的分解嘌呤堿包括:A-腺嘌呤、G-鳥嘌呤20核糖脫氨基酶A-腺嘌呤腺苷次黃苷核苷磷酸化酶核糖-1-磷酸次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶H2OO2黃嘌呤氧化酶H2OO2黃嘌呤尿酸核糖脫氨基酶A-腺嘌呤腺苷次黃苷核苷磷酸化酶核糖-1-磷酸次21（二）嘧啶的分解有氨基的首先水解脫氨基。391頁※人和某些動物體內(nèi)脫氨基過程有的發(fā)生在核苷或核苷酸上。脫下的NH3可進一步轉(zhuǎn)化成尿素排出?！奏A包括：U-尿嘧啶，C-胞嘧啶，T-胸腺嘧啶※嘧啶環(huán)在相應(yīng)的水解酶催化下，從解開嘧啶環(huán)開始逐個的水解各個骨架原子最終釋放出CO2，NH3，同時生成相應(yīng)的酸?！蜞奏づc胞嘧啶的分解類似，分解產(chǎn)物為乙酸。※胸腺嘧啶分解終產(chǎn)物為β-氨基異丁酸（二）嘧啶的分解有氨基的首先水解脫氨基。391頁22胞嘧啶NH3NH3尿嘧啶NADPH+H+NADPH+2CO2

β-丙氨酸

NH3

CH3

CO2

乙酸乙酸+3NH3+2CO2胸腺嘧啶NADPH+H+NADPH+CO2+NH3

β-氨基異丁酸β-氨基異丁酸+CO2+NH3排出體外或進入有機酸代謝。CO223胞嘧啶NH3NH3尿嘧啶NADPH+H+NADPH+2CO223三、核苷酸的生物合成1.從“頭合成”途徑：利用磷酸核糖、氨基酸及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。2.補救合成途徑：利用體內(nèi)游離的嘌呤核苷或嘧啶核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。（一）核苷酸生物合成的基本途徑三、核苷酸的生物合成1.從“頭合成”途徑：利用磷酸核糖、氨基24

核苷酸生物合成途徑概括補救途徑從頭合成核苷輔酶堿基核糖核苷酸核糖、氨基酸、CO2、NH3脫氧核苷脫氧核苷酸RNADNA核苷酸生物合成途徑概括補救途徑從頭合成核苷輔酶堿基核糖25（二）嘌呤核苷酸的合成甘氨坐中間，谷氮站兩邊，左手開天門，頭頂二氧碳。1.從頭合成（1）嘌呤堿合成的元素來源（二）嘌呤核苷酸的合成甘氨坐中間，谷氮站兩邊，左手開天門，26“從頭合成”中堿基各原子來源嘌呤堿天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸甲酸甲酸CO2通過放射性同位素法推斷磷酸核糖C1上逐個安插成嘌呤堿成分，形成A(G)MP?！皬念^合成”中堿基各原子來源嘌呤堿天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸甲酸27（2）從頭合成途徑

ATPAMP5-磷酸核糖PRPP焦磷酸激酶，鎂離子。磷酸核糖焦磷酸合成酶PRPP5-磷酸核糖胺IMPAMPGMP（2）從頭合成途徑ATPAMP5-磷酸核28PRPPPRPP29R-5-P5-磷酸核糖OOHOHCH2OPOHATPAMPPRPP磷酸核糖焦磷酸OOHOHCH2OPOP～GlnGluPRA1-氨基-5-磷酸核苷OOHOHCH2OPNH2PATPGly甘氨酰胺核苷酸OOHOHCH2OPNHCH2CNH2OFH4510N,N-CH=FH4甲酰甘氨酰核苷酸OOHOHCH2OPNHCH2CNHOCHOGluGln甲酰甘氨咪核苷酸OOHOHCH2OPNHCH2CNHCHOHNH2O5-氨基咪唑核苷酸OOHOHCH2OPH2NHCHNCCNCO25-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸OOHOHCH2OPOCH2NCHNCCNHOR-5-P5-磷酸核糖OOHOHCH2OPOHATPA305-甲酰氨基-4-氨基甲酰咪唑核苷酸(FAICAR)OOHOHCH2OPONCCHNCCNHHNHCOH2OIMP次黃嘌呤核苷酸OOHOHCH2OPONCCHNCCNHNHCN10-CHO-FH45-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸OOHOHCH2OPONCH2NCHNCCNHHfumarateCOOHHCH2CCOOHOOHOHCH2OPOCH2NCHNCCNNH5-氨基咪唑-4(N-琥珀酸)?﹠-甲酰胺核苷酸Asp5-甲酰氨基-4-氨基甲酰咪唑核苷酸(FAICAR)OOH31（3）嘌呤核苷酸從頭合成的特點合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡單物質(zhì)合成部位：主要在肝細胞液是在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤環(huán)，而不是首先單獨合成嘌呤堿，然后再與磷酸核糖結(jié)合的首先合成次黃嘌呤核苷酸，然后再轉(zhuǎn)變成AMP，GMP重要的催化酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶（嘌呤核苷酸合成的重要調(diào)節(jié)點）（3）嘌呤核苷酸從頭合成的特點合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一32（4）嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)抑制部位的酶均為變構(gòu)酶。磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶腺苷酸轉(zhuǎn)琥珀酸合成酶次黃嘌呤核苷酸脫氫酶原則之一：滿足需求，防止供過于求（4）嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)抑制部位的酶均為變構(gòu)酶。33原則之二：交叉調(diào)解，相互調(diào)整，比例平衡原則之二：交叉調(diào)解，相互調(diào)整，比例平衡342.補救合成及生理意義原料:已有的嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP重要的酶：

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）

次黃嘌呤—鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT),最重要磷酸核糖供體：PRPP節(jié)約能量和一些氨基酸的消耗。有些組織（如腦、骨髓）不能從頭合成嘌呤核苷酸，只能進行嘌呤核苷酸的補救合成。HGPRT完全缺失的患兒，表現(xiàn)為自毀容貌征。缺乏補救途徑會引起嘌呤核苷酸合成速度降低，

結(jié)果大量積累尿酸，并導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。2.補救合成及生理意義原料:已有的嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP35自毀容貌癥（Lesch-Nyhan綜合癥）臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，攻擊性性格，肌肉痙攣，強制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量過量，50mg/kg體重/24hr。分子基礎(chǔ)：HGPRT先天缺陷（隱性X性鏈鎖遺傳）

自毀容貌癥（Lesch-Nyhan綜合癥）臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育36嘌呤核苷酸的補救合成（HGPRT受IMP、GMP反饋抑制）嘌呤核苷酸的補救合成（HGPRT受IMP、GMP反饋抑制）373.嘌呤核苷酸合成總結(jié)IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdADPdATPdGDPdGTP3.嘌呤核苷酸合成總結(jié)IMPAMPGMPADPGDPATPG38抗代謝物：嘌呤、氨基酸、葉酸等的類似物作用方式：以競爭性抑制，“以假亂真”干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝重要的抗代謝物

嘌呤類似物：6-巰基嘌呤（6MP）

葉酸類似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）

谷氨酰胺類似物：氮雜絲氨酸4.嘌呤核苷酸的抗代謝物抗代謝物：嘌呤、氨基酸、葉酸等的類似物4.嘌呤核苷酸的抗代謝39嘌呤核苷酸的抗代謝物-1嘌呤核苷酸的抗代謝物-140嘌呤核苷酸的抗代謝物-2嘌呤核苷酸的抗代謝物-241嘌呤核苷酸的抗代謝物-3嘌呤核苷酸的抗代謝物-342嘌呤核苷酸的抗代謝物的作用嘌呤核苷酸的抗代謝物的作用436MP核苷酸反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶從而抑制嘌呤核苷酸的從頭合成6MP核苷酸抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP的反應(yīng)6MP直接抑制HGPRT，阻斷嘌呤核苷酸的補救合成6MP的作用部位及抗癌機理6MP核苷酸反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶從而抑制嘌呤核苷酸的從44（三）

嘧啶核苷酸的合成★與嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸時，首先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖結(jié)合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)化為胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脫氧核苷酸。關(guān)鍵的中間化合物是乳清酸?！锖铣汕绑w：氨甲酰磷酸（或CO2,NH3）、Asp（三）嘧啶核苷酸的合成★與嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核45嘧啶堿天冬氨酸NH3CO2嘧啶環(huán)合成后+磷酸核糖C(U)MP嘧啶堿天冬氨酸NH3CO2嘧啶環(huán)合成后+磷酸核糖C(U)MP461.從頭合成原料：Gln、CO2、Asp、R-5-P等合成部位：主要在肝細胞液合成方式：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連合成過程：先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成其他嘧啶核苷酸1.從頭合成原料：Gln、CO2、Asp、R-5-P等47氨基甲酰磷酸合成酶的比較

氨基甲酰磷酸合成酶II

氨基甲酰酸合成酶I

部位肝細胞液肝線粒體

底物

CO2、谷氨酰胺CO2、氨

生成物合成嘧啶核苷酸合成尿素調(diào)節(jié)物受UMP抑制AGA為變構(gòu)激活劑意義：細胞增殖程度的指標肝細胞分化程度的指標(1)重要的酶及反應(yīng)氨基甲酰磷酸合成酶的比較48(2)合成過程(2)合成過程49CTP和TTP的合成CTP和TTP的合成50TMP合成的特點在胸苷酸合成酶催化下，由dUMP甲基化生成甲基供體；N5，N10-甲烯FH4dUMP來源：dUDP或dCMPTMP合成的特點在胸苷酸合成酶催化下，由dUMP甲基化生成51核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸※核苷酸不直接參加核酸的生物合成而是先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的核苷三磷酸后再參如RNA或DNA?！鶑暮塑账徂D(zhuǎn)化為核苷二磷酸的反應(yīng)是由相應(yīng)的激酶催化的。這些激酶對堿基專一，對其底物含核糖或脫氧核糖無特殊要求?！塑斩徇M一步轉(zhuǎn)化為核苷三磷酸是由另一種激酶催化的。此酶對堿基和戊糖都沒有特殊的要求，磷酸供體為ATP。（d）NMP+ATP→

（d）NDP+ADP（d）NDP+ATP→

（d）NTP+ADP核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸※核苷酸不直接參加核酸的生物合成而是先52主要調(diào)節(jié)酶細菌：天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶哺乳類動物細胞：氨基甲酰磷酸合成酶II多功能酶：受到阻遏或去阻遏調(diào)節(jié)PRPP合成酶：同時受嘧啶和嘌呤核苷酸反饋抑制(3)嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)主要調(diào)節(jié)酶(3)嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)53嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)542.嘧啶核苷酸的補救合成途徑尿苷激酶尿嘧啶核苷+ATPUMP+ADP胸苷激酶正常肝活性低再生肝：活性升高惡性腫瘤：明顯升高與惡性程度有關(guān)

脫氧胸苷+ATPdTMP+ADP胸苷激酶2.嘧啶核苷酸的補救合成途徑尿苷激酶尿嘧啶核苷+ATP55嘧啶類似物：5-F-尿嘧啶（5-FU）谷氨酰胺類似物：氨雜絲氨酸類葉酸類似物：氨甲蝶呤（MTX）核苷類似物：阿糖胞苷、環(huán)胞苷3.嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物：5-F-尿嘧啶（5-FU）3.嘧啶核苷酸的抗代謝56嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物575-FU在體內(nèi)活化為FdUMP和FUTPFdUMP競爭性抑制dTMP合成酶，使dTMP生成減少FUTP以FUMP的形式摻入RNA分子，影響其代謝5-FU的作用部位及抗癌機理5-FU在體內(nèi)活化為FdUMP和FUTP5-FU的作用部位及58（四）脫氧核苷酸的合成生物體中的脫氧核糖核苷酸是由相應(yīng)的核糖核苷酸還原生成的。催化此反應(yīng)的酶體系：核糖核苷酸還原酶，硫氧環(huán)蛋白，硫氧還蛋白還原酶及FAD、NADP等輔助因子腺嘌呤、鳥嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸經(jīng)還原，將核糖第二位碳原子的氧脫去，即成為相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸還原形成尿嘧啶脫氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶。（四）脫氧核苷酸的合成生物體中的脫氧核糖核苷酸是由相應(yīng)的核糖59ADP、GDP、CDP、UDP均可分別被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。動物組織、腫瘤細胞和高等植物的還原反應(yīng)一般在核苷二磷酸（NDP）水平上進行，以硫氧環(huán)蛋白為還原劑，ATP、dATP、dTTP、dGTP是還原酶的變構(gòu)效應(yīng)物；個別微生物（枯草桿菌、賴氏乳菌桿菌）在核苷三磷酸水平上還原（NTP），還原劑是含維生素B12的一種輔酶。

胸苷酸脫氧尿苷酸甲基是由胸苷酸合成酶催化的。四氫葉酸是甲基的供體，產(chǎn)物為脫氧胸苷酸（dTMP）和二氫葉酸。四氫葉酸可以從二氫葉酸再生。還原反應(yīng)經(jīng)二氫葉酸還原酶催化，由NADPH供給氫。下一步反應(yīng)由絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶催化。UDP（d）UDP還原型硫氧還蛋白氧化型硫氧還蛋白NDP還原酶NADPH+H+NADP+400頁ADP、GDP、CDP、UDP均可分別被還原成相應(yīng)的脫氧核糖60（五）

輔酶核苷酸的生物合成煙酰胺核苷酸的合成（NAD、NADP）黃素核苷酸的合成（FMN、FAD）輔酶A的合成

（五）輔酶核苷酸的生物合成煙酰胺核苷酸的合成（NAD、N61煙酰胺核苷酸的合成（NAD、NADP）

NAD、NADP是脫氫輔酶，在生物氧化還原系統(tǒng)中傳遞氫。

NAD的合成途徑：（1）煙酸單核苷酸焦磷酸化酶

（2）脫酰胺-NAD焦磷酸化酶

（3）NAD合成酶

NAD激酶催化NAD與ATP反應(yīng)，使NAD的腺苷酸殘基的核糖2’-OH磷酸化，生成NADP。NADP的合成：402頁煙酰胺核苷酸的合成（NAD、NADP）NAD、NADP是62【課件教案】第十三章核酸代謝63黃素核苷酸的合成（FMN、FAD）黃素核苷酸的合成（FMN、FAD）64輔酶A的合成

途徑：

（1）泛酸激酶

（2）磷酸泛酰半胱氨酸合成酶

（3）磷酸泛酰半胱氨酸脫羧酶

（4）脫磷酸輔酶A焦磷酸化酶

（5）脫磷酸輔酶A激酶前體：腺苷酸、泛酸、巰基乙胺、磷酸輔酶A的合成途徑：（1）泛酸激酶

65【課件教案】第十三章核酸代謝66本節(jié)小結(jié)嘌呤核苷酸從頭合成途徑和補救合成途徑；特點和補救合成途徑的生理意義；掌握嘌呤合成時的元素來源、脫氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代謝物的作用環(huán)節(jié)；熟悉嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。掌握嘧啶堿合成的元素來源和特點；了解嘧啶核苷酸的合成過程；熟悉脫氧胸苷酸的生成及甲基的來源。

了解嘧啶核苷酸合成的抗代謝物作用環(huán)節(jié)和嘧啶核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物。

掌握PRPP在核苷酸代謝中的作用。思考題：404頁1,3，7本節(jié)小結(jié)嘌呤核苷酸從頭合成途徑和補救合成途徑；特點和補救合成67第十三章

核酸代謝

預(yù)備知識第一節(jié)核酸的降解和核苷酸代謝第二節(jié)DNA的復(fù)制和修復(fù)第三節(jié)RNA的生物合成和加工本節(jié)小結(jié)第十三章核酸代謝預(yù)備知識68DNA與RNADNA與RNA69核酸的生物功能DNA是主要的遺傳物質(zhì)RNA參與蛋白質(zhì)的生物合成三類RNA共同控制著蛋白質(zhì)的生物合成

RNA功能的多樣性核酸的生物功能DNA是主要的遺傳物質(zhì)70核苷酸的功用合成核酸的原料

體內(nèi)能量的利用形式：ATP,GTP,CTP,UTP參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMP,cGMP組成輔酶：FAD,NAD+,NADP+活化中間代謝物：UDPG，CDP-DG，SAM核苷酸的功用合成核酸的原料71核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸腺嘌呤核苷酸（5′-AMP）NNNH2NNOHHOHHOHHCH2OPOˉOˉO5′胞嘧啶脫氧核苷酸

(5′-dCMP)NOHHHHOHHCH25′ONH2NOPOˉOˉO55均為β-糖苷鍵磷酸酯鍵核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸腺嘌呤核苷酸NNNH2NNOHHO72

作用于核酸分子中磷酸二酯鍵的酶.根據(jù)對底物的專一性可分為：

(1)核糖核酸酶(ＲNase):

(2)脫氧核糖核酸酶ＤNase（3）非特異性核酸酶2.根據(jù)酶的作用方式分：核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶。核酸酶作用于核酸分子中磷酸二酯鍵的酶.核酸酶73

U(或C）

5’P3’U(或C）

P

3’G

5’3’U(或C、A）

P

3’※牛胰核糖核酸酶（RNaseI）-----作用位點是嘧啶核苷-3’-磷酸與其它核苷酸間的連接鍵?！颂呛怂崦窽1（RNaseT1）----作用位點是3’-鳥苷酸與其它核苷酸的5’-OH間的鍵。(1)核糖核酸酶(ＲNase):

U(或C）5’P3’U(或C）P3’G5’374(2)脫氧核糖核酸酶ＤNase※牛胰脫氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割雙鏈和單鏈DNA。產(chǎn)物是以5’-磷酸為末端的寡核苷酸。

※限制性核酸內(nèi)切酶：細菌體內(nèi)能識別并水解外源雙源DNA的核酸內(nèi)切酶，產(chǎn)生3ˊ-OH和5ˊ-P。（3）非特異性核酸酶※蛇毒磷酸二酯酶能從RNA或DNA鏈的游離的3’-OH逐個水解，生成5’-核苷酸。

※牛脾磷酸二脂酶從游離的5’-OH開始逐個水解，生成3’核苷酸。2.根據(jù)酶的作用方式分：核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶。(2)脫氧核糖核酸酶ＤNase75核苷酸酶

（磷酸單脂酶）

※水解核苷酸，產(chǎn)生核苷和磷酸※非特異性磷酸單酯酶：不論磷酸基在戊糖的2’、3’、

5’，都能水解下來?！禺愋粤姿釂熙ッ福?/p>

只能水解3’核苷酸或5’核苷酸

（3’核苷酸酶、5’核苷酸酶）核苷酶①

核苷磷酸化酶：廣泛存在，反應(yīng)可逆。②

核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆核苷酸酶（磷酸單脂酶）※水解核苷酸，產(chǎn)生核苷和磷酸核苷酶76第一節(jié)

核酸的降解和核苷酸代謝一、核酸的酶促降解二、嘌呤堿和嘧啶堿的分解三、核苷酸的生物合成第一節(jié)核酸的降解和核苷酸代謝一、核酸的酶促降解77核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶何處去？進入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸？分解合成一、核酸的酶促降解

nucleicacidnucleotidephosphate(磷酸二酯酶)（磷酸單酯酶)basepurinepyrimidine核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶78DNARNA外切酶內(nèi)切酶特定部位的—限制性內(nèi)切酶DNARNA外切酶內(nèi)切酶特定部位的—限制性內(nèi)切酶79反應(yīng)部位：主要肝、腎、小腸代謝終產(chǎn)物：尿酸重要的酶：黃嘌呤氧化酶血漿中尿酸含量（正常值）：

0.12-0.36mmol/L，

(2-6mg%)（一）嘌呤核苷酸的分解代謝反應(yīng)部位：主要肝、腎、小腸（一）嘌呤核苷酸的分解代謝80嘌呤核苷酸的分解代謝歷程Uricacid嘌呤核苷酸的分解代謝歷程Uricacid81嘌呤代謝異常的一種疾病代謝異常的突出表現(xiàn)是尿酸生成過多，使血尿酸臨床表現(xiàn)：尿酸含量過高，血中尿酸含量升高，難溶性的尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和軟骨及腎等處，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。血中尿酸含量：超過8mg%痛風(fēng)癥嘌呤代謝異常的一種疾病痛風(fēng)癥82別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的機理（1）抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成（2）同時反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶系別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的機理（1）抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸83

核苷酸酶

核苷磷酸化酶嘧啶核苷酸

核苷

嘧啶

C、U：CO2、NH3、

?-丙氨酸終產(chǎn)物

T：CO2、NH3、

?-氨基異丁酸（二）嘧啶核苷酸的分解代謝核苷酸酶核84嘧啶核苷酸的分解代謝歷程β-丙氨酸嘧啶核苷酸的分解代謝歷程β-丙氨酸85二、嘌呤和嘧啶的分解在各種脫氨酶作用下水解脫去氨基。390頁※脫氨基作用主要在核糖、核苷酸和堿基三個水平進行。※不同種類的生物分解嘌呤的能力不同，終產(chǎn)物也不同排尿酸動物：靈長類、鳥類、昆蟲、排尿酸爬蟲類

排尿囊素動物：哺乳動物（靈長類除外）、腹足類

排尿囊酸動物：硬骨魚類

排尿素動物：大多數(shù)魚類、兩棲類※某些低等動物能將尿素進一步分解成NH3和CO2排出。

※植物分解嘌呤的途徑與動物相似，產(chǎn)生各種中間產(chǎn)物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。

※微生物分解嘌呤類物質(zhì)，生成NH3、CO2及有機酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。（一）嘌呤的分解二、嘌呤和嘧啶的分解在各種脫氨酶作用下水解脫去氨基。390頁86嘌呤堿的分解嘌呤堿包括:A-腺嘌呤、G-鳥嘌呤A-腺嘌呤的分解不同種類動物將尿酸直排或進行不同程度的繼續(xù)降解排出體外。H2O2在SOD（超氧化物歧化酶）或過氧化氫酶作用下分解為H2O。在人體中嘌呤堿基的分解是不開環(huán)，而不斷在環(huán)外不斷加氧氧化的過程。G-鳥嘌呤分解與A類似共同分解中產(chǎn)物為黃嘌呤，產(chǎn)物也是尿酸。若濃度過高會引起尿結(jié)石、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。嘌呤堿的分解嘌呤堿包括:A-腺嘌呤、G-鳥嘌呤87核糖脫氨基酶A-腺嘌呤腺苷次黃苷核苷磷酸化酶核糖-1-磷酸次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶H2OO2黃嘌呤氧化酶H2OO2黃嘌呤尿酸核糖脫氨基酶A-腺嘌呤腺苷次黃苷核苷磷酸化酶核糖-1-磷酸次88（二）嘧啶的分解有氨基的首先水解脫氨基。391頁※人和某些動物體內(nèi)脫氨基過程有的發(fā)生在核苷或核苷酸上。脫下的NH3可進一步轉(zhuǎn)化成尿素排出。※嘧啶堿包括：U-尿嘧啶，C-胞嘧啶，T-胸腺嘧啶※嘧啶環(huán)在相應(yīng)的水解酶催化下，從解開嘧啶環(huán)開始逐個的水解各個骨架原子最終釋放出CO2，NH3，同時生成相應(yīng)的酸。※尿嘧啶與胞嘧啶的分解類似，分解產(chǎn)物為乙酸?！叵汆奏し纸饨K產(chǎn)物為β-氨基異丁酸（二）嘧啶的分解有氨基的首先水解脫氨基。391頁89胞嘧啶NH3NH3尿嘧啶NADPH+H+NADPH+2CO2

β-丙氨酸

NH3

CH3

CO2

乙酸乙酸+3NH3+2CO2胸腺嘧啶NADPH+H+NADPH+CO2+NH3

β-氨基異丁酸β-氨基異丁酸+CO2+NH3排出體外或進入有機酸代謝。CO223胞嘧啶NH3NH3尿嘧啶NADPH+H+NADPH+2CO290三、核苷酸的生物合成1.從“頭合成”途徑：利用磷酸核糖、氨基酸及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。2.補救合成途徑：利用體內(nèi)游離的嘌呤核苷或嘧啶核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。（一）核苷酸生物合成的基本途徑三、核苷酸的生物合成1.從“頭合成”途徑：利用磷酸核糖、氨基91

核苷酸生物合成途徑概括補救途徑從頭合成核苷輔酶堿基核糖核苷酸核糖、氨基酸、CO2、NH3脫氧核苷脫氧核苷酸RNADNA核苷酸生物合成途徑概括補救途徑從頭合成核苷輔酶堿基核糖92（二）嘌呤核苷酸的合成甘氨坐中間，谷氮站兩邊，左手開天門，頭頂二氧碳。1.從頭合成（1）嘌呤堿合成的元素來源（二）嘌呤核苷酸的合成甘氨坐中間，谷氮站兩邊，左手開天門，93“從頭合成”中堿基各原子來源嘌呤堿天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸甲酸甲酸CO2通過放射性同位素法推斷磷酸核糖C1上逐個安插成嘌呤堿成分，形成A(G)MP?！皬念^合成”中堿基各原子來源嘌呤堿天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸甲酸94（2）從頭合成途徑

ATPAMP5-磷酸核糖PRPP焦磷酸激酶，鎂離子。磷酸核糖焦磷酸合成酶PRPP5-磷酸核糖胺IMPAMPGMP（2）從頭合成途徑ATPAMP5-磷酸核95PRPPPRPP96R-5-P5-磷酸核糖OOHOHCH2OPOHATPAMPPRPP磷酸核糖焦磷酸OOHOHCH2OPOP～GlnGluPRA1-氨基-5-磷酸核苷OOHOHCH2OPNH2PATPGly甘氨酰胺核苷酸OOHOHCH2OPNHCH2CNH2OFH4510N,N-CH=FH4甲酰甘氨酰核苷酸OOHOHCH2OPNHCH2CNHOCHOGluGln甲酰甘氨咪核苷酸OOHOHCH2OPNHCH2CNHCHOHNH2O5-氨基咪唑核苷酸OOHOHCH2OPH2NHCHNCCNCO25-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸OOHOHCH2OPOCH2NCHNCCNHOR-5-P5-磷酸核糖OOHOHCH2OPOHATPA975-甲酰氨基-4-氨基甲酰咪唑核苷酸(FAICAR)OOHOHCH2OPONCCHNCCNHHNHCOH2OIMP次黃嘌呤核苷酸OOHOHCH2OPONCCHNCCNHNHCN10-CHO-FH45-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸OOHOHCH2OPONCH2NCHNCCNHHfumarateCOOHHCH2CCOOHOOHOHCH2OPOCH2NCHNCCNNH5-氨基咪唑-4(N-琥珀酸)?﹠-甲酰胺核苷酸Asp5-甲酰氨基-4-氨基甲酰咪唑核苷酸(FAICAR)OOH98（3）嘌呤核苷酸從頭合成的特點合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡單物質(zhì)合成部位：主要在肝細胞液是在5-磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤環(huán)，而不是首先單獨合成嘌呤堿，然后再與磷酸核糖結(jié)合的首先合成次黃嘌呤核苷酸，然后再轉(zhuǎn)變成AMP，GMP重要的催化酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶（嘌呤核苷酸合成的重要調(diào)節(jié)點）（3）嘌呤核苷酸從頭合成的特點合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一99（4）嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)抑制部位的酶均為變構(gòu)酶。磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶腺苷酸轉(zhuǎn)琥珀酸合成酶次黃嘌呤核苷酸脫氫酶原則之一：滿足需求，防止供過于求（4）嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)抑制部位的酶均為變構(gòu)酶。100原則之二：交叉調(diào)解，相互調(diào)整，比例平衡原則之二：交叉調(diào)解，相互調(diào)整，比例平衡1012.補救合成及生理意義原料:已有的嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP重要的酶：

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）

次黃嘌呤—鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT),最重要磷酸核糖供體：PRPP節(jié)約能量和一些氨基酸的消耗。有些組織（如腦、骨髓）不能從頭合成嘌呤核苷酸，只能進行嘌呤核苷酸的補救合成。HGPRT完全缺失的患兒，表現(xiàn)為自毀容貌征。缺乏補救途徑會引起嘌呤核苷酸合成速度降低，

結(jié)果大量積累尿酸，并導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。2.補救合成及生理意義原料:已有的嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP102自毀容貌癥（Lesch-Nyhan綜合癥）臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，攻擊性性格，肌肉痙攣，強制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量過量，50mg/kg體重/24hr。分子基礎(chǔ)：HGPRT先天缺陷（隱性X性鏈鎖遺傳）

自毀容貌癥（Lesch-Nyhan綜合癥）臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育103嘌呤核苷酸的補救合成（HGPRT受IMP、GMP反饋抑制）嘌呤核苷酸的補救合成（HGPRT受IMP、GMP反饋抑制）1043.嘌呤核苷酸合成總結(jié)IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdADPdATPdGDPdGTP3.嘌呤核苷酸合成總結(jié)IMPAMPGMPADPGDPATPG105抗代謝物：嘌呤、氨基酸、葉酸等的類似物作用方式：以競爭性抑制，“以假亂真”干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝重要的抗代謝物

嘌呤類似物：6-巰基嘌呤（6MP）

葉酸類似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）

谷氨酰胺類似物：氮雜絲氨酸4.嘌呤核苷酸的抗代謝物抗代謝物：嘌呤、氨基酸、葉酸等的類似物4.嘌呤核苷酸的抗代謝106嘌呤核苷酸的抗代謝物-1嘌呤核苷酸的抗代謝物-1107嘌呤核苷酸的抗代謝物-2嘌呤核苷酸的抗代謝物-2108嘌呤核苷酸的抗代謝物-3嘌呤核苷酸的抗代謝物-3109嘌呤核苷酸的抗代謝物的作用嘌呤核苷酸的抗代謝物的作用1106MP核苷酸反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶從而抑制嘌呤核苷酸的從頭合成6MP核苷酸抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP的反應(yīng)6MP直接抑制HGPRT，阻斷嘌呤核苷酸的補救合成6MP的作用部位及抗癌機理6MP核苷酸反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶從而抑制嘌呤核苷酸的從111（三）

嘧啶核苷酸的合成★與嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸時，首先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖結(jié)合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)化為胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脫氧核苷酸。關(guān)鍵的中間化合物是乳清酸。★合成前體：氨甲酰磷酸（或CO2,NH3）、Asp（三）嘧啶核苷酸的合成★與嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核112嘧啶堿天冬氨酸NH3CO2嘧啶環(huán)合成后+磷酸核糖C(U)MP嘧啶堿天冬氨酸NH3CO2嘧啶環(huán)合成后+磷酸核糖C(U)MP1131.從頭合成原料：Gln、CO2、Asp、R-5-P等合成部位：主要在肝細胞液合成方式：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連合成過程：先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成其他嘧啶核苷酸1.從頭合成原料：Gln、CO2、Asp、R-5-P等114氨基甲酰磷酸合成酶的比較

氨基甲酰磷酸合成酶II

氨基甲酰酸合成酶I

部位肝細胞液肝線粒體

底物

CO2、谷氨酰胺CO2、氨

生成物合成嘧啶核苷酸合成尿素調(diào)節(jié)物受UMP抑制AGA為變構(gòu)激活劑意義：細胞增殖程度的指標肝細胞分化程度的指標(1)重要的酶及反應(yīng)氨基甲酰磷酸合成酶的比較115(2)合成過程(2)合成過程116CTP和TTP的合成CTP和TTP的合成117TMP合成的特點在胸苷酸合成酶催化下，由dUMP甲基化生成甲基供體；N5，N10-甲烯FH4dUMP來源：dUDP或dCMPTMP合成的特點在胸苷酸合成酶催化下，由dUMP甲基化生成118核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸※核苷酸不直接參加核酸的生物合成而是先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的核苷三磷酸后再參如RNA或DNA?！鶑暮塑账徂D(zhuǎn)化為核苷二磷酸的反應(yīng)是由相應(yīng)的激酶催化的。這些激酶對堿基專一，對其底物含核糖或脫氧核糖無特殊要求?！塑斩徇M一步轉(zhuǎn)化為核苷三磷酸是由另一種激酶催化的。此酶對堿基和戊糖都沒有特殊的要求，磷酸供體為ATP。（d）NMP+ATP→

（d）NDP+ADP（d）NDP+ATP→

（d）NTP+ADP核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸※核苷酸不直接參加核酸的生物合成而是先119主要調(diào)節(jié)酶細菌：天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶哺乳類動物細胞：氨基甲酰磷酸合成酶II多功能酶：受到阻遏或去阻遏調(diào)節(jié)PRPP合成酶：同時受嘧啶和嘌呤核苷酸反饋抑制(3)嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)主要調(diào)節(jié)酶(3)嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)120嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)1212.嘧啶核苷酸的補救合成途徑尿苷激酶尿嘧啶核苷+ATP