腫瘤壞死因子TNF課件

腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor,TNF

簡(jiǎn)介與生物學(xué)活性吳玉婷TumorNecrosisFactor,TNFTNF信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)理屈見(jiàn)聞幾種TNF介紹劉思英TNF與臨床王雅西目錄CONTENTS有關(guān)TNF的最新研究現(xiàn)狀鄒昕

簡(jiǎn)介1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)接種BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子，稱(chēng)為腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF)。1985年Shalaby活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為T(mén)NF-α活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名為T(mén)NF-β。TNF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD95L、VEGI、TRAIL等30余種細(xì)胞因子。TNF殺傷腫瘤的機(jī)理還不十分清楚，與補(bǔ)體或穿孔素（perforin)殺傷細(xì)胞相比，TNF殺傷細(xì)胞沒(méi)有穿孔現(xiàn)象，而且殺傷過(guò)程相對(duì)比較緩慢。TNF殺傷腫瘤組織細(xì)胞可能與以下機(jī)理有關(guān)。①直接殺傷或抑制作用TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為T(mén)NFN激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF可或改變靶細(xì)胞糖代謝，使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②通過(guò)TNF對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。③TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞1234增加過(guò)氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)ADCC功能，刺激細(xì)胞脫顆粒和分泌髓過(guò)氧化物酶。如抑制瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)，抑制病毒復(fù)制（如腺病毒II型、皰疹病毒II型），抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產(chǎn)生和感染性，并可殺傷病毒感染細(xì)胞。TNF抗病毒機(jī)理不十分清楚。引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成。TNF引起發(fā)熱可能是通過(guò)直接刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1而引起，還可通過(guò)IL-1、TNF-α刺激其它細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力

抗感染TNF是一種內(nèi)源性熱源質(zhì)56如促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞ML-1、單核細(xì)胞白血病細(xì)胞U937、早幼粒白血病細(xì)胞HL60的分化，機(jī)理不清楚。。TNF促進(jìn)T細(xì)胞NHCⅠ類(lèi)抗原表達(dá)，增強(qiáng)IL-2依賴(lài)的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來(lái)抗原刺激B細(xì)胞的增殖和Ig分泌。TNF-α對(duì)某些腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)因子樣作用，并協(xié)同EGF、PDGF和胰島素的促增殖作用，促進(jìn)EGF受體表達(dá)。TNF也可促進(jìn)c-myc和c-fos等與細(xì)胞增殖密切相關(guān)原癌基因的表達(dá)，引起細(xì)胞周期由Go期向G1期轉(zhuǎn)變。促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化TNF信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)理(TNF-α)作用機(jī)制TNF信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖TNF信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖種類(lèi)介紹幾種TNF的介紹

（TNF-α、TNF-β）

CD95L、TRAIL、VEGIOption01Option02靶細(xì)胞的殺傷機(jī)制CTL細(xì)胞在活化后，可以通過(guò)兩條互不相關(guān)的途徑殺傷靶細(xì)胞：分泌穿孔素和顆粒酶，以Ca2+依賴(lài)的方式作用于靶細(xì)胞膜，殺傷靶細(xì)胞；在CTL細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞后，細(xì)胞表面表達(dá)的高水平FasL與靶細(xì)胞表面的Fas相互識(shí)別，通過(guò)Fas觸發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序，使靶細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。

在Fas/FasL發(fā)現(xiàn)以前，一般認(rèn)為CTL細(xì)胞的殺傷作用是通過(guò)穿孔素(perforin)和顆粒酶(granzyme)實(shí)現(xiàn)的，穿孔素在Ca2+存在的條件下可以插入靶細(xì)胞膜，并多聚化形成管狀結(jié)構(gòu)，破壞靶細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。而顆粒酶是一類(lèi)絲氨酸酯酶，進(jìn)入胞漿后可以直接活化胞漿中的蛋白酶，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。穿孔素和顆粒酶的作用是Ca2+依賴(lài)的。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有Ca2+存在的情況下，活化的CTL細(xì)胞系PC60-d10S仍然可以殺傷靶細(xì)胞。這個(gè)細(xì)胞系正是通過(guò)Fas/FasL實(shí)現(xiàn)其Ca2+非依賴(lài)性殺傷作用的。WHATMAKESUS

DIFFERENTWehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.Fas/FasL(CD95L)Fas是一種跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結(jié)合可以啟動(dòng)凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞凋亡。它的活化包括一系列步驟：首先配體誘導(dǎo)受體三聚體化，然后在細(xì)胞膜上形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物，這個(gè)復(fù)合物中包括帶有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白FADD。Fas又稱(chēng)CD95，是由325個(gè)氨基酸組成的受體分子，F(xiàn)as一旦和配體FasL結(jié)合，可通過(guò)Fas分子啟動(dòng)致死性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細(xì)胞一系列特征性變化，使細(xì)胞死亡。WHATMAKESUS

DIFFERENTWehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.TRAILTRAIL(TNFrelatedapoptosisinducingligand)是最近發(fā)現(xiàn)的TNF家族成員。在體外實(shí)驗(yàn)中，TRAIL能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，而正常組織細(xì)胞卻對(duì)其不敏感，提示TRAIL可能成為一種新的抗腫瘤藥物。TRAIL受體的發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制，既通過(guò)假受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。TRAIL可能與Fas互補(bǔ)而發(fā)揮作用，而且與HIV-1感染所致的T細(xì)胞減少及p53介導(dǎo)的DNA損傷所致細(xì)胞凋亡有關(guān)。WHATMAKESUS

DIFFERENTWehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.VEGI血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子(VEGI)是一種新型的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子，屬于TNF超家族，是Ⅱ型跨膜蛋白。重組VEGI不僅可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而且可阻止新生血管生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。VEGI作為一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成負(fù)調(diào)控因子可激活JNK、P38MAPA及胱冬肽，也可激活NF-κB，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。VEGI的N段部分缺失可影響其生物活性，具有重要的病理生理意義，在腫瘤生物治療方面有很大的應(yīng)用前景。ThebalancebetweenlifeanddeathmediatedbyTNF-superfamilymembersInsertHeaderTopicHereThemainphysiologicalandpathologicaleffectslinkedtomembersoftheTNFsuperfamilyADouble-edgedSword有關(guān)TNF的最新研究現(xiàn)狀

擴(kuò)展1.TNF基因治療的研究

TNF-α的基因工程產(chǎn)品目前已試用于臨床，雖收到了較好的治療效果。但其存在的最大問(wèn)題是TNF-α的血漿半衰期短，需持續(xù)用藥，又可引起不良反應(yīng)，使患者難以耐受。為探討能持續(xù)維持體內(nèi)TNF濃度的新方法，不少學(xué)者想到了基因治療。目前開(kāi)展的TNF基因治療腫瘤的研究主要有以下幾個(gè)方面：（2）將TNF基因?qū)朊庖呒?xì)胞，利用過(guò)繼免疫治療腫瘤對(duì)腫瘤有免疫力的供者淋巴細(xì)胞或腫瘤患者自身的淋巴細(xì)胞，在體外導(dǎo)入TNF基因，經(jīng)培養(yǎng)、增殖后再回輸至患者體內(nèi)，這些回輸?shù)拿庖呒?xì)胞在發(fā)揮特異的免疫反應(yīng)的同時(shí)，尚可在腫瘤周?chē)罅糠置赥NF，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。（3）將TNF受體基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞，提高對(duì)TNF的敏感性TNF殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制是于腫瘤表面的TNF受體結(jié)合，通過(guò)受體產(chǎn)生的一系列效應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用。對(duì)某些腫瘤果不理想的原因的是腫瘤細(xì)胞表面缺乏TNF受體。將TNFR1（在TNF殺傷腫瘤中起主導(dǎo)作用的受體亞型）基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，可使原來(lái)TNF受體不表達(dá)或低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也可表達(dá)TNF受體，增加其對(duì)TNF的敏感性，提高TNF的抗腫瘤效果。InsertHeaderTopicHereWHATMAKESUSDIFFERENT

?WehavemanyPowerPointtemplatesthathasbeenspecificallydesignedtohelpanyonethatissteppingintotheworldofPowerPointfortheveryfirsttime.2.新型TNF的研究

隨著各方面研究的不斷深入，對(duì)TNF家族的認(rèn)識(shí)亦日趨加深。一些新的TNF突變體、TNF的類(lèi)似物不斷被發(fā)現(xiàn)。TNF的新劑型，如TNF與單克隆抗體結(jié)合的產(chǎn)物，用磁性高分子微球包裹TNF-α后進(jìn)行磁載體導(dǎo)向治療的研究等，也不斷涌現(xiàn)。InsertHeaderTopicHereWHATMAKESUSDIFFERENT

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