Nankai 抗病毒藥課件

抗病毒藥物AntiviralAgents學(xué)習(xí)提要掌握藥物分類：抗病毒藥按其作用部位的分類。掌握代表藥物：利巴韋林、阿昔洛韋、齊多夫定的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。掌握代謝拮抗原理在抗病毒藥物中的應(yīng)用。了解金剛烷胺、碘苷的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。了解根據(jù)作用機(jī)制，當(dāng)前抗艾滋病藥主要分為哪幾類？代表藥物。熟悉奈韋拉平、沙奎那韋和萘非那韋的結(jié)構(gòu)和用途。了解抗病毒藥和抗艾滋病藥的發(fā)展和現(xiàn)狀?？共《舅幉《静≡⑸镏凶钚〉囊环N利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖被某種因子激活，就可在動物或人體內(nèi)產(chǎn)生毒性或引起疾病SARS、禽流感、甲型H1N1流感病毒甲型流感病毒抗病毒藥物DNA病毒在進(jìn)入宿主細(xì)胞后，在宿主的細(xì)胞核中將病毒的DNA通過宿主細(xì)胞的多聚酶轉(zhuǎn)錄成mRNA，然后mRNA翻譯合成病毒特定的蛋白。RNA病毒在宿主細(xì)胞中依賴成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依賴病毒的RNA自身作為mRNA進(jìn)行復(fù)制。值得關(guān)注的是，在RNA病毒中，有一類病毒稱為逆轉(zhuǎn)錄病毒，這些病毒與艾滋病(AIDS)，及T-細(xì)胞白血病有關(guān)?？共《舅幬锟共《舅幬?/p>

影響病毒復(fù)制周期的某個環(huán)節(jié)理想：只干擾病毒復(fù)制，不影響正常細(xì)胞代謝實際：抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量是對人體產(chǎn)生毒性，至今沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的

只是對病毒抑制，不能直接殺滅

一些病毒性疾病，只能用疫苗預(yù)防，沒有治療藥物研究抗病毒藥物的困難

病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制某些病毒極易變異抗病毒藥抗病毒藥物抗病毒藥分類

第一節(jié)抗非逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

（AntinonretroviralAgents）抑制病毒復(fù)制初始時期（吸附、穿入）的藥物干擾病毒核酸復(fù)制的藥物按作用機(jī)制分類抑制病毒復(fù)制的藥物抗病毒藥M2蛋白抑制劑-----金剛烷胺類干擾素及干擾素誘導(dǎo)劑（了解內(nèi)容）流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑（奧司他韋-達(dá)菲）1、M2蛋白抑制劑M2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，以二硫鍵連接成同型四聚體，大量存在于感染宿主細(xì)胞表面。1、M2蛋白抑制劑M2蛋白抑制劑主要通過干擾M2蛋白離子通道活性，改變宿主細(xì)胞表面電荷，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配。M2蛋白抑制劑抗病毒藥物主要有，鹽酸金剛烷胺(AmantadineHydrochloride)和鹽酸金剛乙胺(Rimantadinehydrochloride)。這類藥物的基本結(jié)構(gòu)特征是含有飽和三環(huán)癸烷金剛烷（Adamantane）環(huán)，形成剛性籠狀結(jié)構(gòu)。金剛烷Adamantane

鹽酸金剛乙胺鹽酸金剛烷胺主要是抑制病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部，也抑制病毒復(fù)制的早期階段。在臨床上對預(yù)防和治療各種A型的流感病毒。本品抗病毒譜較窄，對B型流感病毒、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒等感染均無效。本品能穿透血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。

鹽酸金剛乙胺是鹽酸金剛烷胺的衍生物?？笰型的流感病毒的活性比鹽酸金剛烷胺強(qiáng)4-10倍而中樞神經(jīng)的副作用也比較低。鹽酸金剛烷胺2、流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase,NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，為病毒復(fù)制過程的關(guān)鍵酶。NA可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其它的宿主細(xì)胞。神經(jīng)氨酸酶水解神經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物示意圖唾液酸

在研究過程中通過模擬這一過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，設(shè)計了第一個神經(jīng)氨酸酶抑制劑DANA。DANA與唾液酸相比，前者和NA的結(jié)合能力高約1000倍，但對流感病毒NA的特異性很差，對流感病毒動物模型研究中的效果也不理想。扎那米韋可以特異性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但本品的極性很大，口服生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。DANA

扎那米韋

胍基有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，用極性較小的氨基代替高極性的胍基。

用烷氧基來代替甘油基，一方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度使之與氧離子六元環(huán)過渡態(tài)更接近。

扎那米韋

對扎那米韋進(jìn)行改造，設(shè)計并合成得到新的NA抑制劑GS4071。

GS4071磷酸奧司他韋的合成路線抗病毒藥作用機(jī)理：

競爭性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相結(jié)合，從而抑制酶的活性，干擾病毒核酸的合成。核苷類非核苷類嘧啶核苷類嘌呤核苷類代謝拮抗原理二、影響病毒核酸復(fù)制的藥物

（AgentsActingonViralNucleicAcidReplication）天然核苷是由堿基和糖兩部分組成的，是組成DNA或RNA鏈的基本組成部分。1、核苷類D-核糖D-2-脫氧核糖通過化學(xué)修飾改變天然堿基或糖基中的基團(tuán)后形成的核苷稱為人工合成核苷。人工合成核苷為天然核苷的抑制劑，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，殺滅病毒。毒性和副作用較大。嘧啶核苷類碘苷dioxuridine第一個臨床有效的抗病毒核苷類藥物和胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成本身無活性，活性形式：三磷酸碘苷對單純皰疹病毒、牛痘病毒等DNA病毒有效，對流感病毒等RNA病毒無效抗病毒藥碘苷①其化學(xué)結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。碘苷本身無活性，它在體內(nèi)被細(xì)胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下圖)，后者是活性形式。碘苷②在3次磷酸化過程中，由于單純皰疹病毒編碼的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于細(xì)胞內(nèi)的酶，從而造成碘苷在病毒中的濃度高于正常細(xì)胞，使其抗皰疹病毒具有選擇性。③碘苷對單純皰疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，對流感病毒等RNA病毒無效。由于毒副作用較大，且應(yīng)用范圍較窄，水溶性較小，在臨床上應(yīng)用較少。④碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。這二個酶使得碘苷和單磷酸碘苷在體內(nèi)分別分解為5-碘代尿嘧啶和單磷酸尿苷。5-碘代尿嘧啶單磷酸尿苷屈氟尿苷的作用機(jī)理和碘苷相類似，其水溶性較大，對I型和II型單純皰疹病毒均有效?？捎糜谥委熝劬Π捳罡腥竞涂沟廛盏牟《炯膊?。阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止脫氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用機(jī)理基本相同。本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成單磷酸酯、雙磷酸酯及三磷酸酯，從而抑制DNA多聚酶和還原酶。臨床上用于治療帶狀皰疹病毒所引起的感染。屈氟尿苷

阿糖胞苷

嘧啶核苷類嘌呤核苷類

阿糖腺苷(Vidarabine)①在體內(nèi)也是通過轉(zhuǎn)化為其三磷酸酯衍生物而干擾DNA合成的早期階段。②具有抗單純皰疹病毒（HSV1和HSV2）作用，臨床上用以治療單純皰疹病毒性腦炎和免疫缺損病人的帶狀皰疹和水痘感染，但對巨細(xì)胞病毒無效。③經(jīng)靜脈滴注給藥，進(jìn)入體內(nèi)被腺苷脫氨酶脫氨生成阿拉伯糖次黃嘌呤(20-5)，抗病毒作用減弱。因此設(shè)計合成了碳環(huán)類似物Cyclaradine，它可以拮抗腺苷脫氨酶，并能在水中穩(wěn)定存在，具有較好的抗DNA病毒活性。阿糖腺苷

（20-5）Cyclaradine嘌呤核苷類糖基修飾的核苷類

由于腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而喪失活性，在尋找腺苷脫氨酶抑制劑的過程中，通過對糖基進(jìn)行修飾發(fā)現(xiàn)了一些開環(huán)的核苷有較好的抗病毒活性。阿昔洛韋①本品是開環(huán)的鳥苷類似物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎治療，也可用于治療乙型肝炎。②缺點(diǎn)：水溶性差，口服吸收少，可產(chǎn)生抗藥性。嘌呤核苷類嘌呤核苷類阿昔洛韋aciclovir2-氨基-1,9-二氫-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮糖環(huán)中失去C-2’和C-3’的嘌呤核苷類似物作用機(jī)理：

抑制病毒編碼的胸苷激酶和DNA聚合酶，從而能顯著地抑制感染細(xì)胞中DNA的合成，而不影響非感染細(xì)胞的DNA復(fù)制。高選擇性，靶向：嘌呤核苷類——阿昔洛韋抗病毒藥合成路線WRONGWAY水溶性差——前藥地昔洛韋伐昔洛韋嘌呤核苷類——阿昔洛韋抗病毒藥地昔洛韋在水中溶解度比阿昔洛韋大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋而產(chǎn)生活性。伐昔洛韋是阿昔洛韋的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成阿昔洛韋繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，克服了阿昔洛韋口服吸收生物利用度低的缺點(diǎn)。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。地昔洛韋

伐昔洛韋

更昔洛韋作用機(jī)制和阿昔洛韋相似。對巨細(xì)胞病毒的作用比阿昔洛韋強(qiáng)，但毒性比較大，主要用于治療巨細(xì)胞病毒引起的嚴(yán)重感染。噴昔洛韋是更昔洛韋的電子等排體。和阿昔洛韋相比，具有相同的抗病毒譜，在停藥后仍可保持較長時間的抗病毒活性，而阿昔洛韋停藥后其抗病毒活性會迅速消失。

泛昔洛韋是噴昔洛韋的前藥?？诜笤谖改c道和肝臟中迅速被代謝產(chǎn)生噴昔洛韋，生物利用度達(dá)77%。更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋西多福韋是合成胞嘧啶非環(huán)狀核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后被宿主細(xì)胞的酶轉(zhuǎn)化為活化的西多福韋二磷酸酯而發(fā)揮作用。對痤瘡病毒有較強(qiáng)的抑制作用，對耐阿昔洛韋的HSV病毒株和耐更昔洛韋的病毒株也有效。副作用較大，會引起腎小管損傷而產(chǎn)生腎毒性。阿德福韋是腺嘌呤的非環(huán)狀核苷衍生物，對嗜肝病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用，對拉米夫定(3TC)耐藥的病毒變異株有較好的抑制作用。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對晚期AIDS患者能延長其存活時間，且無致畸、誘變、致癌及胚胎毒性。西多福韋阿德福韋利巴韋林ribavirin1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺三氮唑核苷、病毒唑抗病毒藥非核苷類廣譜的抗病毒藥物，體內(nèi)外對RNA和DNA病毒都有活性，對多種病毒例如呼吸道合胞病毒，副流感病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒等有抑制作用。

本品可視為磷酸腺苷(AMP)和磷酸鳥苷(GMP)生物合成前體氨基咪唑酰氨核苷(AICAR)的類似物。本品與鳥苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性。因此本品易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。所得利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。AICAR鳥苷腺苷

本品在使用過程中有較強(qiáng)的致畸作用，故孕婦禁用。

體內(nèi)磷酸化1；病毒合成酶的競爭性抑制劑2；引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復(fù)制傳播受抑制缺點(diǎn)：較強(qiáng)的致畸作用、體內(nèi)消除很慢、心臟損害作用機(jī)理X射線衍射晶體學(xué)抗病毒藥非核苷類——利巴韋林鳥苷腺苷AICAR抗病毒藥合成非核苷類——利巴韋林膦甲酸(PFA)膦甲酸鈉膦乙酸(PAA)逆轉(zhuǎn)錄酶(IC50)DNA病毒的DNA聚合酶哺乳動物DNA聚合酶αβPFA0.1~1μM≤1μM30~50μM不抑制PAA>500μM≤1μM30~50μM不抑制

非核苷類抑制病毒核酸復(fù)制的藥物還有膦甲酸和膦乙酸

焦磷酸的類似物，直接作用于病毒DNA聚合酶的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)，抑制DNA聚合酶；抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒。具有選擇性抗病毒藥抗艾滋病藥物艾滋病AIDS獲得性免疫缺陷綜合癥人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）——RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNADNA正性鏈DNA互補(bǔ)鏈前病毒DNA病毒整合酶進(jìn)入宿主基因組宿主細(xì)胞基因復(fù)制、蛋白表達(dá)蛋白酶第二節(jié)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

（AntiretroviralAgents）人們對HIV復(fù)制過程病毒的兩個關(guān)鍵酶——逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶為靶點(diǎn)進(jìn)行了重點(diǎn)篩選抗艾滋病藥物研究抗艾滋病藥物一、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（ReverseTranscriptaseInhibitors)核苷類非核苷類抗病毒藥齊多夫定zidovudine(AZT)3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷疊氮胸苷商品名：克度、立妥威逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類齊多夫定（AZT）①在體外對HIV-Ⅰ有抑制作用，進(jìn)入HIV感染的細(xì)胞內(nèi)，先由宿主細(xì)胞內(nèi)的胸苷激酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5’磷酸化AZT(AZTTP)。齊多夫定(AZT)AZTTP②生成的AZTTP可競爭性抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶對三磷酸胸苷(TTP)的利用，使DNA鏈中止增長而阻礙病毒繁殖。AZTTP對病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的親合性比對正常細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)約100倍，因此具高選擇性的抗病毒作用。③吸收迅速，口服生物利用度約為60%~70%。④主要毒性為骨髓抑制，表現(xiàn)為貧血。高選擇性：1；5’-磷酸化AZT對病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比對正常細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)百倍2；高濃度一磷酸AZT競爭性抑制胸苷激酶的作用，使三磷酸胸苷含量減少，增加抗艾滋作用和細(xì)胞毒性抗病毒藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑——齊多夫定1964年首次合成，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，抗癌藥1972年，被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究1984年，發(fā)現(xiàn)對HIV的抑制作用1987年，被FDA批準(zhǔn)作為第一個抗艾滋病藥物上市抗病毒藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑——齊多夫定扎西他濱（ddC）的作用機(jī)理與齊多夫定相同，和齊多夫定聯(lián)用時，有加合和協(xié)同的抗病毒作用。副作用為周圍神經(jīng)病變。司他夫定(d4T)為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，對酸穩(wěn)定，口服吸收良好。其作用機(jī)制和AZT，ddC相似。對HIV-I和-II有同等抑制作用，對齊多夫定耐藥的HIV病毒株有抑制作用，但骨髓毒性比AZT低10倍以上。

扎西他濱司他夫定拉米夫定(3TC)是雙脫氧硫代胞苷化合物，作用機(jī)制和AZT相似。對逆轉(zhuǎn)錄酶的親合力大于人DNA聚合酶的親和力，具有選擇性作用。口服吸收良好，生物利用度可達(dá)72%~95%。去羥肌苷(ddI)是嘌呤核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后在酶的作用下生成二脫氧腺苷（DDA）的5’-單磷酸酯，再在體內(nèi)磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下?lián)饺氲匠跎鶫IV病毒的DNA中，終止前病毒DNA的延長而發(fā)揮作用。拉米夫定去羥肌苷二脫氧腺苷阿巴卡韋(Abacavir)常用其硫酸鹽，臨床上和其它藥物，如AZT，3TC，d4T等合用有很好的協(xié)同作用，用于治療HIV感染的病人。本品的口服吸收好(>75%)，能穿過血腦屏障(BBB)進(jìn)入腦部和脊髓液。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐、不適和皮疹。阿巴卡韋A、T、G、C：有活性U：無活性？？？N3、F、H、2’,3’-雙鍵硫代胞苷5’-羥基必需酯化、醚化后活性降低或消失抗病毒藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑①糖苷的5’-羥基是必需的。②糖的3’位可以是疊氮、氫、氟原子取代，也可以是2’，3’為雙鍵。③可用雜原子，特別是硫原子代替2’，3’-雙脫氧糖上的3位次甲基。④藥物結(jié)構(gòu)中的堿基可用其它合適的核酸堿基來代替，從而可以比較糖甙部分對生物活性的影響。專一性HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，進(jìn)入細(xì)胞后不需磷酸化激活。與非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性。對其他逆轉(zhuǎn)錄酶無作用。奈韋拉平(Nevirapinea)抗病毒藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類二、HIV蛋白酶抑制劑（HIVProteaseInhi