CGM對(duì)制劑生產(chǎn)的要求kylinkr

CGMP對(duì)制劑生產(chǎn)的要求CGMP對(duì)制劑生產(chǎn)的要求歐盟/FDA關(guān)于制劑生產(chǎn)最新法規(guī)要求如何掌握歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系國(guó)外主要藥物技術(shù)協(xié)會(huì)（ICH、PIC/S、PDA）對(duì)制劑生產(chǎn)的相關(guān)要求歐盟/FDA對(duì)藥品生產(chǎn)廠商的審計(jì)要求CGMP對(duì)制劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵性要求,歐盟/FDA檢查所涉及主要軟、硬件系統(tǒng)（舉例說(shuō)明）審報(bào)資料的編寫(xiě)要求與方法歐盟/FDA對(duì)藥品生產(chǎn)廠商審計(jì)后缺陷的分析

歐盟/FDA關(guān)于制劑生產(chǎn)最新法規(guī)要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法規(guī)：《GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse》------EU《GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts》--------------------WHO《GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-------------------------PIC/S《AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-----------TGA歐盟/FDA關(guān)于制劑生產(chǎn)最新法規(guī)要求美國(guó)GMP法規(guī)與指南：《CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals》Part211---------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002

》---------------------------------------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002—56002ASterileproductsmanufacture》------------------------------------------------------FDA歐盟/FDA關(guān)于制劑生產(chǎn)最新法規(guī)要求《GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s藥物制劑生產(chǎn)現(xiàn)行GMP的檢查指南》《GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高純水系統(tǒng)的檢查指南》《GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing無(wú)菌制藥工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品》《GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses潔凈程序驗(yàn)證的檢查指南》《GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢查指南》------------歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系

EMEA=歐洲藥品評(píng)估機(jī)構(gòu)藥典歐洲藥物質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)（EDQM）/歐洲藥典法律檢查報(bào)告法規(guī)指南美國(guó)需要國(guó)會(huì)通過(guò)?聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案由FDA公布的?cGMP,GLP,GCP?電子記錄/簽名由FDA簽發(fā)的?實(shí)施政策?檢查指南，行業(yè)指南由FDA簽發(fā)的?483文件，EIR文件?警告信歐盟歐盟委員會(huì)歐盟指導(dǎo)委員會(huì)EMEA附錄與法規(guī)相符InterimGMPAuditReportGMPAuditReportEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicines歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系

就GMP而言：EMEA是協(xié)調(diào)歐盟各成員國(guó)之間的專家意見(jiàn)的歐洲藥品評(píng)估機(jī)構(gòu)，它的職責(zé)在（歐共體）法規(guī)No.726/2004中有詳細(xì)描述。所有的歐盟成員國(guó)都遵行相同的GMP法規(guī)和相關(guān)的解釋指南。EMEA的一部分作用就是協(xié)調(diào)各國(guó)的處理方法。EMEA參與ICH進(jìn)程（也就是全球協(xié)調(diào)化進(jìn)程），是PIC/S的觀察員，并在某一些課題上與WHO進(jìn)行合作。歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系

就GMP而言：EU、PIC/S及WHOGMP要求完全一致。歐洲與美國(guó)GMP的內(nèi)容和要求通常很接近。歐洲指南關(guān)于注射劑更具體更通用（說(shuō)明無(wú)菌和終端滅菌生產(chǎn)的區(qū)別，美國(guó)指南無(wú)此說(shuō)明）

歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系

就產(chǎn)品核準(zhǔn)而言：在歐洲,目前按(CTD)要求，且Dossiers文件中的內(nèi)容必須與公司的運(yùn)行相一致，每一個(gè)變更必須有變更記錄。在歐洲，還需按(Marketingauthorizationapplications)文件在美國(guó)，還需按(Newdrugapplications)文件上述文件中廠商必須提供有關(guān)新產(chǎn)品細(xì)節(jié)的文件：※Safety、※Quality、※Efficacy國(guó)外主要藥物技術(shù)

協(xié)會(huì)對(duì)制劑生產(chǎn)的相關(guān)要求

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)簡(jiǎn)介(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)-------------------------------ICH國(guó)外主要藥物物技術(shù)

協(xié)會(huì)會(huì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)的相關(guān)要求求ICH文件件分為質(zhì)量、、安全性、有有效性和綜合合學(xué)科四類，，現(xiàn)已制訂46個(gè)文件，，它們是：1.質(zhì)量的的技術(shù)要求文文件（（16）2.安全性性技術(shù)要求文文件（（12）3.有效性性技術(shù)要求文文件（（14）4.綜合學(xué)學(xué)科技術(shù)要求求文件（4）國(guó)外主要藥物物技術(shù)

協(xié)會(huì)會(huì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)的相關(guān)要求求例：Q質(zhì)量技技術(shù)文件穩(wěn)定性:Q1A~Q1C分析方法驗(yàn)證證：Q2A、Q2B雜質(zhì)：Q3A新原料藥雜質(zhì)質(zhì)要求Q3B新制劑劑的雜質(zhì)要求求Q3C溶劑殘殘留量的要求求藥典：Q4藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)規(guī)格的協(xié)調(diào)生物技術(shù)產(chǎn)品品質(zhì)量：Q5A~Q5E標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格：：Q6A~Q6BGMP：Q7a藥物活性成分分的國(guó)外主要藥物物技術(shù)

協(xié)會(huì)會(huì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)的相關(guān)要求求制藥企業(yè)檢查查協(xié)會(huì)和制藥藥企業(yè)檢查合合作計(jì)劃簡(jiǎn)介介(PharmaceuticalInspectionConvention(PIC)andthePharmaceuticalInspectionCo-operationScheme(PICScheme))---------------------------------PIC/S國(guó)外主要藥物物技術(shù)

協(xié)會(huì)會(huì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)的相關(guān)要求求PIC/S文件件：《RecommendationonSterilityTesting-無(wú)菌測(cè)測(cè)試參參考資資料》PIC/S《RecommendationontheValidationofAsepticProcesses-無(wú)菌工工藝驗(yàn)驗(yàn)證》》PIC/S《ValidationMasterPlanInstallationandOperationalQualificationNon-SterileProcessValidationCleaningValidation》PIC/S--------------------------------國(guó)外主主要藥藥物技技術(shù)協(xié)協(xié)會(huì)會(huì)對(duì)制制劑生生產(chǎn)的的相關(guān)關(guān)要求求注射用用藥物物協(xié)會(huì)會(huì)簡(jiǎn)介介(ParenteralDrugAssociation)--------------------------PDA國(guó)外主主要藥藥物技技術(shù)協(xié)協(xié)會(huì)會(huì)對(duì)制制劑生生產(chǎn)的的相關(guān)關(guān)要求求PDA文件件:《FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram環(huán)境監(jiān)監(jiān)控項(xiàng)項(xiàng)目基基本原原理》PDA《Q7aGMPQuestionsandAnswers》PDA---------歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求目前歐歐盟各各國(guó)在在藥品品生產(chǎn)產(chǎn)符合合性檢檢查時(shí)時(shí)其方方法和和內(nèi)容容FDA系系統(tǒng)檢檢查法法非常常一致致，六六大系系統(tǒng)基基于符符合性性檢查查的一一個(gè)重重要主主旨在在于能能夠評(píng)評(píng)估每每個(gè)系系統(tǒng)是是否在在受控控狀態(tài)態(tài)。質(zhì)質(zhì)量系系統(tǒng)為為生產(chǎn)產(chǎn)(制制造)系統(tǒng)統(tǒng)提供供了基基礎(chǔ)，，生產(chǎn)產(chǎn)(制制造)系統(tǒng)統(tǒng)在質(zhì)質(zhì)量系系統(tǒng)控控制下下互相相聯(lián)系系，交交互運(yùn)運(yùn)作。。下面就就FDA六大大系統(tǒng)統(tǒng)主要要內(nèi)容容進(jìn)行行探討討。歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求系統(tǒng)性性審核核構(gòu)成成：對(duì)下面面每一一個(gè)方方面而而言，，企業(yè)業(yè)應(yīng)該該有書(shū)書(shū)面并并經(jīng)過(guò)過(guò)批準(zhǔn)準(zhǔn)的程程序和和由其其產(chǎn)生生的文文件。。要盡盡可能能通過(guò)過(guò)隨時(shí)時(shí)隨地地的觀觀察來(lái)來(lái)評(píng)估估該企企業(yè)是是否始始終執(zhí)執(zhí)行這這些書(shū)書(shū)面程程序。。這些些觀察察并不不僅限限于最最終產(chǎn)產(chǎn)品，，這可可以包包括原原料和和過(guò)程程物質(zhì)質(zhì)。這這些觀觀察能能夠揭揭示出出不僅僅在這這一系系統(tǒng)存存在的的缺陷陷而且且能夠夠揭示示出其其它系系統(tǒng)也也同樣樣存在在的缺缺陷，，這就就為擴(kuò)擴(kuò)展檢檢查范范圍提提供了了理由由。當(dāng)當(dāng)然系系統(tǒng)被被選為為質(zhì)量量系統(tǒng)統(tǒng)檢查查范圍圍的補(bǔ)補(bǔ)充時(shí)時(shí)，下下面所所列的的所有有方面面均應(yīng)應(yīng)覆蓋蓋到，，當(dāng)然然，依依據(jù)檢檢查發(fā)發(fā)現(xiàn)該該范圍圍的深深度可可以不不同。。（FDA系系統(tǒng)檢檢查法法）歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求FDA系系統(tǒng)檢檢查法法開(kāi)始始實(shí)施施日期期2002年2月1日，，包括括所有有人用用原料料藥和和成品品藥適用于于對(duì)美美國(guó)本本土和和境外外企業(yè)業(yè)的檢檢查*成品品藥制制造商商*再包包裝者者（分分裝））*再貼貼簽者者（分分裝后后貼簽簽或?qū)?duì)待包包裝品品貼簽簽）*放射射性藥藥品*醫(yī)用用壓縮縮氣體體*藥用化化學(xué)品品*原料料藥歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求監(jiān)督性性檢查查（全全面檢檢查））：為了能能對(duì)企企業(yè)進(jìn)進(jìn)行全全面、、深入入的GMP評(píng)評(píng)估估，它它適用用于以以下場(chǎng)場(chǎng)合：：*對(duì)企企業(yè)了了解的的信息息太少少*是否否符合合cGMP值值得得懷疑疑*對(duì)以以前檢檢查活活動(dòng)的的后續(xù)續(xù)*一個(gè)個(gè)或多多個(gè)系系統(tǒng)的的檢查查中發(fā)發(fā)現(xiàn)較較嚴(yán)重重的問(wèn)題而而改變變簡(jiǎn)化化的檢檢查歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求在全面面檢查查時(shí)，，對(duì)質(zhì)質(zhì)量系系統(tǒng)的的檢查查可能能會(huì)延延伸對(duì)對(duì)其它它系統(tǒng)統(tǒng)的檢檢查全面檢檢查通通常至至少包包括4個(gè)系系統(tǒng)，，其中中質(zhì)量量系統(tǒng)統(tǒng)（也也可以以是負(fù)負(fù)責(zé)產(chǎn)產(chǎn)品年年度匯匯總審審核的的系統(tǒng)統(tǒng)）是是必查查系統(tǒng)統(tǒng)歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求簡(jiǎn)化檢檢查：：簡(jiǎn)化檢檢查適適用于于以下下場(chǎng)合合：*獲得得企業(yè)業(yè)符合合cGMP規(guī)規(guī)范范的現(xiàn)現(xiàn)狀*獲得得說(shuō)明明某公公司符符合cGMP規(guī)規(guī)范的的文件件和記錄*當(dāng)某某公司司有遵遵守cGMP規(guī)規(guī)范的的文件件記錄錄，該公司司又沒(méi)沒(méi)有重重要的的產(chǎn)品品召回回/產(chǎn)產(chǎn)品缺缺陷/警告事事件發(fā)發(fā)生，，且在在前兩兩年內(nèi)內(nèi)產(chǎn)品品方面面無(wú)明顯變變化。。歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求簡(jiǎn)化檢檢查至至少需需對(duì)兩兩個(gè)系系統(tǒng)進(jìn)進(jìn)行檢檢查，，其中中的一一個(gè)必必須是是質(zhì)量量系統(tǒng)統(tǒng)（或或負(fù)責(zé)責(zé)進(jìn)行行產(chǎn)品品年度度回顧顧審核核的系系統(tǒng)））轄區(qū)FDA藥藥品品檢查查管理理人員員應(yīng)確確保簡(jiǎn)簡(jiǎn)化檢檢查計(jì)計(jì)劃，，能對(duì)對(duì)各個(gè)個(gè)系統(tǒng)統(tǒng)輪流流進(jìn)行行檢查查質(zhì)量系系統(tǒng)檢檢查可可能會(huì)會(huì)延伸伸到其其它系系統(tǒng)，，但延延伸檢檢查的的范圍圍一般般是有有限的的。某些公公司可可能和和藥品品生產(chǎn)產(chǎn)的關(guān)關(guān)系不不大（（如接接受委委托檢檢驗(yàn)的的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室）），可可能只只用了了兩個(gè)個(gè)系統(tǒng)統(tǒng)，在在此情情況下下，F(xiàn)DA只只檢查查這兩兩個(gè)特特定的的系統(tǒng)統(tǒng)，即即為全全面檢檢查。。歐盟/FDA對(duì)對(duì)藥品品生產(chǎn)產(chǎn)廠商商的審審計(jì)要要求每次檢檢查，，至少少包括括兩個(gè)個(gè)系統(tǒng)統(tǒng)，而而質(zhì)量量保證證系統(tǒng)統(tǒng)是必必查系系統(tǒng)檢查類類型不不同時(shí)時(shí)，所所檢查查的系系統(tǒng)數(shù)數(shù)可以以調(diào)整整某個(gè)系系統(tǒng)的的全面面檢查查，可可能接接著要要求對(duì)對(duì)其他他系統(tǒng)統(tǒng)的某某些項(xiàng)項(xiàng)目進(jìn)進(jìn)行檢檢查這并不不是其其它系系統(tǒng)的的所有有項(xiàng)目目都要要檢查查質(zhì)量體體系對(duì)質(zhì)量量系統(tǒng)統(tǒng)的評(píng)評(píng)估分分為兩兩個(gè)階階段:第一個(gè)個(gè)階段段是評(píng)評(píng)估質(zhì)質(zhì)量控控制部部門(mén)是是否履履行了了評(píng)審審和批批準(zhǔn)與與生產(chǎn)產(chǎn)、質(zhì)質(zhì)量、、質(zhì)量量控制制，和和質(zhì)量量保證證相關(guān)關(guān)程序序的職職責(zé)，，以確確保這這些程程序適適宜于于預(yù)期期的用用途。。這也也包括括相關(guān)關(guān)的記記錄保保持系系統(tǒng)。。第二個(gè)個(gè)階段段是評(píng)評(píng)估所所收集集到的的數(shù)據(jù)據(jù)以確確定質(zhì)質(zhì)量問(wèn)問(wèn)題并并可以以與其其它主主要系系統(tǒng)聯(lián)聯(lián)系起起來(lái)共共同作作為檢檢查范范圍。。質(zhì)量體體系產(chǎn)品評(píng)評(píng)審：：至少少每年年一次次；應(yīng)應(yīng)包括括下列列適宜宜區(qū)域域的信信息；；對(duì)每每一產(chǎn)產(chǎn)品來(lái)來(lái)說(shuō)，，評(píng)審審批應(yīng)應(yīng)是所所生產(chǎn)產(chǎn)的所所有批批的代代表性性批。。應(yīng)識(shí)識(shí)別出出質(zhì)量量趨勢(shì)勢(shì)等趨趨勢(shì)。。顧客抱抱怨評(píng)評(píng)審（（質(zhì)量量及藥藥學(xué)方方面））：記記錄；；評(píng)估估；及及時(shí)調(diào)調(diào)查；；包括括適宜宜時(shí)采采取糾糾正措措施。。與生產(chǎn)產(chǎn)和檢檢測(cè)有有關(guān)的的偏差差和失失敗調(diào)調(diào)查：：記錄錄；評(píng)評(píng)估；；及時(shí)時(shí)調(diào)查查；包包括適適宜時(shí)時(shí)采取取糾正正措施施。質(zhì)量體體系變更控控制：：記錄錄；評(píng)評(píng)估；；批準(zhǔn)準(zhǔn)；再再驗(yàn)證證性評(píng)評(píng)估的的需求求再加工/重重新加工：：評(píng)估，審審核和批準(zhǔn)準(zhǔn)；對(duì)驗(yàn)證證和穩(wěn)定性性的影響退貨/回收：評(píng)估估；在理由由充分時(shí)擴(kuò)擴(kuò)大調(diào)查；；處理不合格品：：在理由充充分時(shí)擴(kuò)大大調(diào)查；適適宜時(shí)采取取糾正措施施質(zhì)量體系產(chǎn)品改進(jìn)計(jì)計(jì)劃：對(duì)已已上市產(chǎn)品品穩(wěn)定性失敗?。涸诶碛捎沙浞謺r(shí)擴(kuò)擴(kuò)大調(diào)查；；需要經(jīng)評(píng)評(píng)估的現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)預(yù)警機(jī)制制；處理待驗(yàn)產(chǎn)品驗(yàn)證：所需需要的驗(yàn)證證狀態(tài)/再再驗(yàn)證（如如，計(jì)算機(jī)機(jī)，生產(chǎn)工工藝，檢驗(yàn)驗(yàn)方法）培訓(xùn)/質(zhì)量量控制部門(mén)門(mén)員工資格格確認(rèn)。廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)施:清潔和維護(hù)護(hù)廠房設(shè)施布布局和防止止交叉污染染的空氣處處理系統(tǒng)（（如，青霉霉素，β-內(nèi)酰胺類類，類固醇醇類，激素素類，細(xì)胞胞毒素類等等）用于該企業(yè)業(yè)生產(chǎn)中防防止污染和和混淆的特特殊設(shè)計(jì)的的區(qū)域通用空氣處處理系統(tǒng)廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)施:對(duì)建筑物實(shí)實(shí)施改變的的控制系統(tǒng)統(tǒng)照明，飲用用水，清洗洗設(shè)施和衛(wèi)衛(wèi)生設(shè)施，，下水道和和廢物處理理建筑物消毒毒，滅鼠劑劑，殺菌劑劑，殺蟲(chóng)劑劑，清潔和和消毒劑的的使用廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)備:適宜的情況況下設(shè)備安安裝和運(yùn)行行確認(rèn)設(shè)備設(shè)計(jì)，，容量，位位置的適宜宜性設(shè)備表面不不應(yīng)有反應(yīng)應(yīng)性，釋放放性或吸附附性設(shè)備運(yùn)行所所需物質(zhì)的的適當(dāng)使用用，（潤(rùn)滑滑劑，冷凍凍劑，制冷冷劑等），，接觸產(chǎn)品品/容器等廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)清潔程序和和清潔驗(yàn)證證采取控制措措施以防止止污染，特特別是防止止任何殺蟲(chóng)蟲(chóng)劑或任何何毒性物質(zhì)質(zhì)，或其它它藥物/非非藥用化合合物的污染染諸如冰箱和和冷庫(kù)等儲(chǔ)儲(chǔ)藏設(shè)備的的確認(rèn)，校校正和維護(hù)護(hù)，以保證證標(biāo)準(zhǔn)品，，原料，試試劑等，儲(chǔ)儲(chǔ)存在正確確的溫度廠房設(shè)施與與設(shè)備系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)備確認(rèn)，，校正和維維護(hù)，包括括計(jì)算機(jī)確確認(rèn)/驗(yàn)證證和安全設(shè)備變更控控制系統(tǒng)設(shè)備標(biāo)識(shí)的的實(shí)行任何非預(yù)期期偏差的文文件性調(diào)查查物料系統(tǒng)人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)認(rèn)原料、容器器、封口材材料的標(biāo)識(shí)識(shí)原料、容器器、封口材材料的標(biāo)識(shí)識(shí)儲(chǔ)藏條件在經(jīng)測(cè)試或或檢查和準(zhǔn)準(zhǔn)予放行之之前儲(chǔ)存于于待驗(yàn)狀態(tài)態(tài)用適宜的方方法取有代代表性樣品品，檢測(cè)或或檢查物料系統(tǒng)每種原料的的每一批至至少進(jìn)行一一個(gè)專屬性性鑒別測(cè)試試每一批容器器和封口材材料進(jìn)行一一項(xiàng)視覺(jué)鑒鑒別對(duì)供應(yīng)商對(duì)對(duì)原料、容容器、封口口材料的測(cè)測(cè)試結(jié)果進(jìn)進(jìn)行測(cè)試和和驗(yàn)證對(duì)不符合接接收標(biāo)準(zhǔn)的的任何原料料、容器、、封口材料料予以拒收收。全面檢檢查該企業(yè)業(yè)對(duì)原料來(lái)來(lái)源的確認(rèn)認(rèn)程序物料系統(tǒng)對(duì)原料、容容器、封口口材料進(jìn)行行適宜的再再測(cè)試/再再檢查原料、容器器、封口材材料的先進(jìn)進(jìn)先出被拒絕物料料的隔離水和工藝氣氣體的供應(yīng)應(yīng)，設(shè)計(jì)，，維護(hù)，驗(yàn)驗(yàn)證和運(yùn)行行容器和封口口材料不應(yīng)應(yīng)釋放出物物質(zhì)，與藥藥品反應(yīng)，，吸附藥品品物料系統(tǒng)物料處理操操作中的變變更控制系系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化或或自動(dòng)化工工藝的確認(rèn)認(rèn)/驗(yàn)證和和安全保障障制劑的逐批批銷(xiāo)售記錄錄任何非預(yù)期期偏差的文文件性調(diào)查查生產(chǎn)系統(tǒng)人員培訓(xùn)/資額確認(rèn)認(rèn)生產(chǎn)工藝的的變更控制制系統(tǒng)適宜的投料料的程序與與規(guī)范按100％％含量配制制/生產(chǎn)設(shè)備標(biāo)有內(nèi)內(nèi)容物，和和生產(chǎn)階段段和/或狀狀態(tài)等標(biāo)識(shí)識(shí)容器和封口口材料清潔潔/滅菌/去熱原效效果的驗(yàn)證證和確認(rèn)生產(chǎn)系統(tǒng)計(jì)算和記錄錄實(shí)際產(chǎn)量量和實(shí)際產(chǎn)產(chǎn)量與理論論產(chǎn)量的百百分比值及時(shí)完整記記錄批生產(chǎn)產(chǎn)記錄為每一生產(chǎn)產(chǎn)階段的完完成確立時(shí)時(shí)間限制實(shí)施和記錄錄過(guò)程控制制，測(cè)試和和檢查（如如，PH值值，混合充充分性，重重量差異，，澄清度））過(guò)程質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的理由和和一致性防止非無(wú)菌菌制劑受到到致病菌污污染生產(chǎn)系統(tǒng)遵守預(yù)處理理程序（如如，設(shè)定，，清場(chǎng)，等等）設(shè)備清潔和和使用日志志主生產(chǎn)和控控制記錄批生產(chǎn)和控控制記錄工藝驗(yàn)證，，包括計(jì)算算機(jī)化或自自動(dòng)化工藝藝的驗(yàn)證和和安全性變更控制；；再驗(yàn)證需需求的評(píng)估估任何非預(yù)期期偏差的文文件性調(diào)查查包裝和貼簽簽系統(tǒng)人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)認(rèn)包裝和貼簽簽材料的接接受包裝和貼簽簽操作變更更的控制系系統(tǒng)標(biāo)簽的適宜宜儲(chǔ)存，對(duì)對(duì)已批準(zhǔn)的的和發(fā)出后后退回產(chǎn)品品的貼簽不同產(chǎn)品大大小，形狀狀和顏色相相似的標(biāo)簽簽的控制對(duì)于直接接接觸產(chǎn)品的的外觀相似似容器的切切割式標(biāo)簽簽，沒(méi)有采采用某種100％電電子或視覺(jué)覺(jué)確認(rèn)系統(tǒng)統(tǒng)予以監(jiān)測(cè)測(cè)或使用非非專用生產(chǎn)產(chǎn)線。包裝和貼簽簽系統(tǒng)不使用多聯(lián)聯(lián)印刷標(biāo)簽簽，除非其其尺寸，形形狀或顏色色有明顯區(qū)區(qū)別對(duì)暫沒(méi)有貼貼簽，但已已裝有藥品品的，在以以后采用復(fù)復(fù)合的專用用標(biāo)簽的容容器的管理理適當(dāng)?shù)陌b裝記錄應(yīng)包包括所使用用標(biāo)簽的樣樣張對(duì)標(biāo)簽發(fā)放放，對(duì)發(fā)放放標(biāo)簽的檢檢查和已使使用的標(biāo)簽簽的物料平平衡的管理理貼簽后產(chǎn)品品的檢查符合對(duì)包裝裝的防非法法開(kāi)啟要求求（見(jiàn)21CFR211.132和和CompliancePolicyGuide,7132a.17）包裝和貼簽簽系統(tǒng)對(duì)購(gòu)進(jìn)的標(biāo)標(biāo)簽適當(dāng)?shù)牡臋z查（按按樣稿審核核）批號(hào)的使用用，對(duì)剩余余的已打有有批號(hào)/控控制編號(hào)標(biāo)標(biāo)簽的銷(xiāo)毀毀在不同貼簽簽的包裝線線之間有物物理/空間間間隔對(duì)與生產(chǎn)線線相關(guān)的打打印裝置的的監(jiān)管生產(chǎn)線清場(chǎng)場(chǎng)，檢查和和記錄標(biāo)簽上應(yīng)有有適宜的有有效期包裝和貼簽簽操作的驗(yàn)驗(yàn)證，包括括計(jì)算機(jī)化化流程的驗(yàn)驗(yàn)證和安全全性確認(rèn)。。任何非預(yù)期期偏差的文文件性調(diào)查查實(shí)驗(yàn)室控制制系統(tǒng)有足夠的人人員從事實(shí)實(shí)驗(yàn)室操作作有足夠的實(shí)實(shí)驗(yàn)室設(shè)施施設(shè)備分析儀器和和設(shè)備的校校正和維護(hù)護(hù)計(jì)劃計(jì)算機(jī)化和和自動(dòng)化過(guò)過(guò)程的驗(yàn)證證和安全性性確認(rèn)對(duì)照品；來(lái)來(lái)源，純度度和含量，，進(jìn)行測(cè)試試以確保與與現(xiàn)行的法法定對(duì)照品品等效色譜系統(tǒng)的的系統(tǒng)適應(yīng)應(yīng)性檢查（（如氣相相色譜或高高效液相））實(shí)驗(yàn)室控制制系統(tǒng)規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和抽取代代表性樣品品的方法遵守書(shū)面的的分析方法法分析方法的的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室操作作變更控制制系統(tǒng)對(duì)正確的樣樣品進(jìn)行所所要求項(xiàng)目目的測(cè)試任何非預(yù)期期偏差的文文件性調(diào)查查所有測(cè)試具具有完整的的測(cè)試記錄錄并對(duì)測(cè)試試結(jié)果進(jìn)行行總結(jié)實(shí)驗(yàn)室控制制系統(tǒng)原始數(shù)據(jù)的的質(zhì)量和保保持（如色色譜圖和光光譜圖）原始數(shù)據(jù)和和結(jié)果總結(jié)結(jié)的關(guān)系，，有未使用用的數(shù)據(jù)存存在遵守適宜的的OOS程程序，包括括及時(shí)完成成調(diào)查適宜的留樣樣；留樣測(cè)測(cè)試記錄穩(wěn)定性測(cè)試試計(jì)劃，包包括穩(wěn)定性性測(cè)試方法法的專屬性性CGMP對(duì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)中的關(guān)鍵鍵性要求歐盟/FDA檢查所所涉及主要要硬件系統(tǒng)統(tǒng)：（舉例例說(shuō)明）歐盟/FDA檢查所所涉及主要要軟件系統(tǒng)統(tǒng)：（舉例例說(shuō)明）六大系統(tǒng)其其內(nèi)部聯(lián)系系CGMP對(duì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)中的關(guān)鍵鍵性要求cGMP的的關(guān)鍵性要要求?建筑物和公公用設(shè)施?人員架構(gòu)?充足的設(shè)備備?生產(chǎn)和工藝藝的控制?包裝和標(biāo)簽簽的控制?儲(chǔ)存和銷(xiāo)售售?實(shí)驗(yàn)室室控制研發(fā)試制生產(chǎn)GLPGMPNOGLP/GMPCGMP對(duì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)中的關(guān)鍵鍵性要求CGMP對(duì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)中的關(guān)鍵鍵性要求歐盟/FDA檢查所所涉及主要要硬件系統(tǒng)統(tǒng)：HVAC系系統(tǒng)---------------------（舉例說(shuō)說(shuō)明）工藝用水系系統(tǒng)------------------（舉例例說(shuō)明）工藝設(shè)備DQ/IQ/OQ、、PQ--（舉例例說(shuō)明）?管理層?產(chǎn)品回顧?Capa?變更控制?驗(yàn)證?培訓(xùn)質(zhì)量體系物料體系生產(chǎn)體系實(shí)驗(yàn)室管理包裝公用設(shè)施和設(shè)備GMP質(zhì)量量體系主要要內(nèi)容CGMP對(duì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)中的關(guān)鍵鍵性要求歐盟/FDA檢查所所涉及主要要軟件系統(tǒng)統(tǒng)：?管理層職能能?產(chǎn)品回顧(至少每每年一次)?客戶投訴回回顧：文件件和評(píng)估?異常分析結(jié)結(jié)果的調(diào)查查(OOSSOP樣稿)偏差結(jié)果的的調(diào)查?糾偏措施和預(yù)防防措施系統(tǒng)統(tǒng)（65）變更控制?產(chǎn)品整改方方案?驗(yàn)證(設(shè)備備，工藝，，規(guī)程)?培訓(xùn)-----------行業(yè)指導(dǎo)FDA質(zhì)量體系向著藥品生產(chǎn)cGMP接近

草案-2004CGMP對(duì)對(duì)制劑生產(chǎn)產(chǎn)中的關(guān)鍵鍵性要求審報(bào)資料的的編寫(xiě)要求求與方法共同技術(shù)文文件(CommonTechnicalDocument)《SiteMasterFile》的的編制CTD技術(shù)術(shù)文件隨著由美國(guó)國(guó)，歐洲和和日本三方方發(fā)起的國(guó)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)議的進(jìn)程程，在上述述三個(gè)地區(qū)區(qū)對(duì)于在人人用藥申請(qǐng)請(qǐng)注冊(cè)的技技術(shù)要求方方面已經(jīng)取取得了相當(dāng)當(dāng)大的協(xié)調(diào)調(diào)統(tǒng)一。ICH又決決定采用統(tǒng)統(tǒng)一的格式式來(lái)規(guī)范各各個(gè)地區(qū)的的注冊(cè)申請(qǐng)請(qǐng)。這就是是我們下面面要向大家家介紹的常常規(guī)技術(shù)文文件（CTD）。CTD技術(shù)術(shù)文件共同技術(shù)文文件(CommonTechnicalDocument,CID):CTD文件件是ICH為在注冊(cè)冊(cè)申請(qǐng)文件件上的統(tǒng)一一格式CTD文件件2003年7月起起首先在歐歐洲實(shí)行。。CTD文件件是國(guó)際公公認(rèn)的向藥藥品注冊(cè)機(jī)機(jī)構(gòu)遞交的的結(jié)構(gòu)完善善的注冊(cè)申申請(qǐng)文件，，共由五個(gè)個(gè)模塊組成成CTD技術(shù)術(shù)文件模塊1：行政信息息和法規(guī)信信息本模塊包括括那些對(duì)各各地區(qū)特殊殊的文件，，例如申請(qǐng)請(qǐng)表或在各各地區(qū)被建建議使用的的標(biāo)簽，其其內(nèi)容和格格式可以由由每個(gè)地區(qū)區(qū)的相關(guān)注注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)來(lái)指定。模塊2：CTD文文件概述本模塊是對(duì)對(duì)藥物質(zhì)量量，非臨床床和臨床實(shí)實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)內(nèi)容的高度度總結(jié)概括括，必須由由合格的和和有經(jīng)驗(yàn)的的專家來(lái)?yè)?dān)擔(dān)任文件編編寫(xiě)工作。。CTD技術(shù)術(shù)文件模塊3：質(zhì)質(zhì)量部分文件提供藥藥物在化學(xué)學(xué)、制劑和和生物學(xué)方方面的內(nèi)容容。模塊4：非非臨床研究究報(bào)告文件提供原原料藥和制制劑在毒理理學(xué)和藥理理學(xué)試驗(yàn)方方面的內(nèi)容容。模塊5：臨臨床研究報(bào)報(bào)告文件提供制制劑在臨床床試驗(yàn)方面面的內(nèi)容。。CTD技術(shù)術(shù)文件由于CTD是一個(gè)完完整的藥品品上市許可可的注冊(cè)申申請(qǐng)文件，，例：ICH要求所所以在CTD文件中中，需要我我們?cè)纤幩帍S家提交交的只是在在模塊2整整體質(zhì)量概概述（The

Quality

Overall

Summary，即QOS）部部分和模塊塊3質(zhì)量（（Quality））部分中涉涉及原料藥藥的化學(xué)性性質(zhì)、生產(chǎn)產(chǎn)工藝和質(zhì)質(zhì)量控制等等方面的基基本數(shù)據(jù)和和資料。CTD技術(shù)術(shù)文件ICH對(duì)共共同技術(shù)文文件CTD編制制要求(Guidanceforindustry)M4OrganizationoftheCTDM4TheCTD—Quality(TheCTD—質(zhì)質(zhì)量)M4TheCTD—SafetyM4TheCTD—EfficacyCTD技術(shù)術(shù)文件在提交CTD文件時(shí)時(shí)，同樣為為了保護(hù)原原料藥生產(chǎn)產(chǎn)廠家的技技術(shù)機(jī)密而而需要由申申請(qǐng)人配合合原料藥生生產(chǎn)廠家的的負(fù)責(zé)人單單獨(dú)提交一一份符合歐歐洲CTD格式的保保密文件，，以確保所所有注冊(cè)申申請(qǐng)要求的的相關(guān)資料料直接提供供給有關(guān)當(dāng)當(dāng)局，這個(gè)個(gè)保密文件件包括模塊塊3中關(guān)于于生產(chǎn)工藝藝的詳細(xì)描描述，生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)質(zhì)量控制，，工藝驗(yàn)證證和數(shù)據(jù)評(píng)評(píng)價(jià)的內(nèi)容容。此外，，還需要單單獨(dú)提供一一個(gè)整體質(zhì)質(zhì)量概述，，其內(nèi)容不不在藥品上上市許可申申請(qǐng)各部分分內(nèi)。整個(gè)個(gè)保密文件件必須符合合CTD的的格式要求求?！禨iteMasterFile》的的編制《SiteMasterFile》主要內(nèi)容容（舉例說(shuō)明明）《SiteMasterFile》的的編制法規(guī)規(guī)簡(jiǎn)介：《ExplanatorynotesforindustryonthepreparationofaSiteMasterfile》PIC/S《GuidelineforthepreparationSiteMasterfile》》TGA歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析FDA483號(hào)號(hào)文件(表)簡(jiǎn)介FDA關(guān)于于批生產(chǎn)記記錄的483案例練習(xí)實(shí)驗(yàn)室FDA483案例分析歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析FDA檢查查員向FDA上交EIR報(bào)告告（EstablishmentInspectionReport)EIR中可可能有未在在483中中提到的缺缺陷內(nèi)容FDA官員員根據(jù)483表、EIR報(bào)告告及被審計(jì)計(jì)的廠商上上交的整改改報(bào)告，決決定是否通通過(guò)FDA審計(jì)。歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析在歐盟對(duì)藥藥品生產(chǎn)廠廠家的GMP審核中中生產(chǎn)缺陷陷等級(jí)（以以前為“違違規(guī)”）被被劃分為“嚴(yán)重Criticaldeficiency”“重要Majordeficiency”“其它Otherdeficiency”，，EMEA做做出的等級(jí)級(jí)劃分是為為了在歐盟盟等級(jí)劃分分方式一致致。歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析歐盟（EMEA）的的缺陷劃分分方法簡(jiǎn)介介：嚴(yán)重缺陷Criticaldeficiency是一種已經(jīng)經(jīng)生產(chǎn)出、、或者可能能導(dǎo)致生產(chǎn)產(chǎn)中出現(xiàn)重重大風(fēng)險(xiǎn)并并生產(chǎn)出對(duì)對(duì)人體或者者獸用時(shí)有有害的、或或者可能導(dǎo)導(dǎo)致在食用用動(dòng)物體內(nèi)內(nèi)產(chǎn)生有害害殘留物的的產(chǎn)品的缺缺陷。（嚴(yán)重缺陷陷的案例））歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析重大缺陷Majordeficiency重大缺陷就就是已經(jīng)生生產(chǎn)了或者者可能生產(chǎn)產(chǎn)出不符合合市場(chǎng)要求求的產(chǎn)品；；嚴(yán)重偏離歐歐盟的GMP法規(guī)的的；嚴(yán)重偏離生生產(chǎn)許可條條款的（在在歐盟的范范圍內(nèi)）；；無(wú)法執(zhí)行令令人滿意的的產(chǎn)品放行行規(guī)程或者者賦有資質(zhì)質(zhì)的人員沒(méi)沒(méi)有履行權(quán)權(quán)責(zé)義務(wù)；；是好幾個(gè)““其他類””缺陷的組組合，各自自單獨(dú)并不不是重大缺缺陷，但是是在一起可可能表現(xiàn)為為重大缺陷陷，所以匯匯報(bào)為重大大缺陷；（重大缺陷陷的案例））歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析其他缺陷Otherdeficiency：：一種既不能能劃為嚴(yán)重重缺陷也不不能劃為重重大缺陷的的缺陷，但但是同樣顯顯現(xiàn)出偏離離GMP的的跡象。（該缺陷可能能被認(rèn)為是是“其他””或者因?yàn)闉樗慌袛鄶酁槲⑿〉牡娜毕荩蚧蛘咭驗(yàn)闆](méi)沒(méi)有足夠的的信息可以以將它劃分分為重大或或嚴(yán)重缺陷陷。）歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析對(duì)于缺陷的的分級(jí)是根根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等等級(jí)評(píng)估，，也是根據(jù)據(jù)所生產(chǎn)的的產(chǎn)品特性性而異，在在某些情況況下被判為為重大缺陷陷的案例也也可能被判判為嚴(yán)重缺缺陷。在前一次檢檢查中報(bào)告告的缺陷沒(méi)沒(méi)有經(jīng)過(guò)整整改，再一一次被檢查查到，就是是更高級(jí)別別了。一次性發(fā)生生的微小過(guò)過(guò)失或者不不是很重大大的問(wèn)題通通常不會(huì)寫(xiě)寫(xiě)入正式報(bào)報(bào)告，但是是會(huì)提請(qǐng)生生產(chǎn)商注意意。歐盟/FDA對(duì)藥品品生產(chǎn)廠廠商審計(jì)后后缺陷的分分析審計(jì)結(jié)束時(shí)時(shí)提供書(shū)面面缺陷報(bào)告告公司在收到到缺陷報(bào)告告后在一定定期內(nèi)作出出反應(yīng)，針針對(duì)嚴(yán)重和和重要缺陷陷要求提交交整改意見(jiàn)見(jiàn)（修正工工作的客觀觀證據(jù)））。在被評(píng)估生生產(chǎn)商對(duì)審審計(jì)報(bào)告回回應(yīng)后，給給出GMP符合程度度報(bào)告（GMPAuditReport））。9、靜夜四四無(wú)鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黃葉樹(shù)樹(shù)，燈下白頭頭人。。21:45:1521:45:1521:4512/7/20229:45:15PM11、以我獨(dú)沈沈久，愧君君相見(jiàn)頻。。。12月-2221:45:1521:45Dec-2207-Dec-2212、故人江海海別，幾度度隔山川。。。21:45:1521:45:1521:45Wednesday,December7,202213、乍見(jiàn)翻疑夢(mèng)夢(mèng)，相悲各問(wèn)問(wèn)年。。12月-2212月-2221:45:1521:45:15December7,202214、他他鄉(xiāng)鄉(xiāng)生生白白發(fā)發(fā)，，舊舊國(guó)國(guó)見(jiàn)見(jiàn)青青山山。。。。07十十二二月月20229:45:15下下午午21:45:1512月月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月229:45下下午12月-2221:45December7,202216、行動(dòng)出出成果，，工作出出財(cái)富。。。2022/12/721:45:1521:45:1507December202217、做前，能夠夠環(huán)視四周；；做時(shí)，你只只能或者最好好沿著以腳為為起點(diǎn)的射線線向前。。9:45:15下午9:45下下午21:45:1512月-229、沒(méi)有有失敗敗，只只有暫暫時(shí)停停止成成