藥品不良反應(yīng)及其監(jiān)測的一些基礎(chǔ)知識

藥品不良反應(yīng)及其監(jiān)測

的一些基礎(chǔ)知識復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王大猷第一頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital2內(nèi)容提要基本概念機(jī)理歸因判斷小結(jié)第二頁，共七十三頁。1

不良事件

(adverseevent，AE)第三頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital4不良事件（AE）

Anyuntowardmedicaloccurrenceinapatientorclinicalinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhavetohaveacausalrelationshipwiththistreatment.

—ICHTopicE2A

病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的任何不利（不想要達(dá)到、不希望出現(xiàn)）的醫(yī)學(xué)事件，但并非一定與該治療有因果關(guān)系。第四頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital5不良事件（AE）

強(qiáng)調(diào)的是事情的結(jié)果，不強(qiáng)調(diào)事情的原因，因此包括所有觀察到的或感覺到的（volunteered)不良事件：與該藥物治療因果關(guān)系確定的（ADR、ME等）與該藥物治療因果關(guān)系未明了的與該藥物治療無關(guān)的，其他原因引起的出現(xiàn)了新的疾病以前存在的疾病惡化避孕卻妊娠了第五頁，共七十三頁。2藥物不良事件

(adversedrugevent，ADE)第六頁，共七十三頁。藥物不良事件(ADE)與藥物相關(guān)的醫(yī)學(xué)干預(yù)導(dǎo)致的損害。ADE可按是否可防范而區(qū)分。ADE對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測患者安全和提高醫(yī)療質(zhì)量，是一個有用的指標(biāo)。包括：ADRs，藥物使用恰當(dāng)時藥物本身屬性帶來的損害；藥物治療錯誤（ME）導(dǎo)致的損害；藥品生產(chǎn)缺陷導(dǎo)致的損害。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital7第七頁，共七十三頁。3藥品不良反應(yīng)

Adverse

Drug

Reaction,

ADR第八頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital9藥品不良反應(yīng)（ADR）

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyused

inmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.

—WHOTechnicalReportNo498(1972)“為了預(yù)防、診斷和治療人的疾病，或修復(fù)生理功能，藥物在正常劑量情況下引起的有害的、非故意導(dǎo)致的反應(yīng)?！钡诰彭?，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital10藥品不良反應(yīng)（ADR)

—ICHE6(GuidelineforGoodClinicalPractice)10JUN.1996

Inthepre-approvalclinicalexperiencewithanewmedicinalproductoritsnewusages,particularlyasthetherapeuticdose(s)maynotbeestablished:

allnoxiousandunintendedresponsestoamedicinalproductrelatedtoanydoseshouldbeconsideredadversedrugreactions.Thephrase“responsestoamedicinalproducts”meansthata

causalrelationshipbetweenamedicinalproductandanadverseeventisatleastareasonablepossibility，i.e.,therelationshipcannotberuledout.第十頁，共七十三頁。4

非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)

UnexpectedAdverseDrugReaction第十一頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital12非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)(UnexpectedADR)

—ICHE2D(12Nov,2003)AnADRwhosenature,severity,specificity,oroutcome

isnotconsistentwith

thetermordescriptionusedinthelocal/regionalproductinformation(e.g.,PackageInsertorSummaryofProductCharacteristics).

WhenaMarketingAuthorisationHolder(MAH)isuncertainwhetheranADRisexpectedorunexpected,theADRshouldbetreatedasunexpected.性質(zhì)、程度、具體表現(xiàn)或轉(zhuǎn)歸與國家/地區(qū)的產(chǎn)品資料（例如說明書或產(chǎn)品特點概要）中的術(shù)語或描述不一致的ADR。如上市許可證持有者不能確定某ADR是否為預(yù)期的，該ADR應(yīng)作為非預(yù)期的處理。第十二頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital13說明：

預(yù)期或非預(yù)期？(1)不是指從藥品的藥理性質(zhì)出發(fā)的可預(yù)期與否而指的是以往觀察到與否以往觀察到不是指已有文獻(xiàn)報道，而是指相應(yīng)的產(chǎn)品資料中（如：說明書）已有描述。有文獻(xiàn)報道但在產(chǎn)品資料中無描述的，也應(yīng)視為非預(yù)期的。在產(chǎn)品資料修正之前，任何一次出現(xiàn)資料中未有記述的反應(yīng)都應(yīng)作為非預(yù)期的報告。第十三頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital14說明：預(yù)期或非預(yù)期？（2）即使是已知的、已被論證的ADR，如果在臨床發(fā)現(xiàn)了增加了性質(zhì)或程度方面的內(nèi)容，也構(gòu)成為非預(yù)期的反應(yīng)。即，反應(yīng)比“說明書”描述的更具體，程度上更嚴(yán)重，發(fā)生率更高，也應(yīng)考慮作為“非預(yù)期”。如：說明書：急性腎衰－－臨床：間質(zhì)性腎炎說明書：肝炎－－臨床：暴發(fā)性肝炎第十四頁，共七十三頁。5

嚴(yán)重的不良反應(yīng)

（serious

adverse

reaction)第十五頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital16嚴(yán)重不良事件/藥品不良反應(yīng)

(SeriousAE/AR)—ICHE2D

Anyuntowardmedicaloccurrencethatatanydose:Resultsindeath,Islife-threatening,Requiresinpatienthospitalisationorprolongationofexistinghospitalisation,Resultsinpersistentorsignificantdisability/incapacity,Isacongenitalanomaly/birthdefect,Isamedicallyimportanteventorreaction.第十六頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital17SeriousAE/AR

在任何劑量情況下發(fā)生的(下列)任何不利的醫(yī)學(xué)事件死亡，威脅生命，需要住院或延長已有的住院，導(dǎo)致持續(xù)或嚴(yán)重的殘疾或能力喪失，先天異?；虺錾毕?，醫(yī)學(xué)上重要的事件或反應(yīng)。第十七頁，共七十三頁。嚴(yán)重（Serious)，指的是性質(zhì)(nature)或后果(outcome)的嚴(yán)重而不是指程度嚴(yán)重(severity)程度嚴(yán)重不一定性質(zhì)嚴(yán)重或后果嚴(yán)重。程度不嚴(yán)重的，也有可能是性質(zhì)嚴(yán)重的或后果嚴(yán)重的。第十八頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital19醫(yī)學(xué)上重要的事件或反應(yīng)雖然無直接的生命威脅或?qū)е滤劳?也不需要住院，但也可能使病人：處于危境之中，或處于需要醫(yī)療干預(yù)以防范發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)定義中所列的后果之一第十九頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital20例：過敏性支氣管痙攣

需要在急診室或家中緊急治療血惡液質(zhì)驚厥藥物依賴性或藥物濫用第二十頁，共七十三頁。6

可疑的非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)

（SUSAR）第二十一頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital22第二十二頁，共七十三頁。7.信號

SIGNAL2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital23第二十三頁，共七十三頁。2022/12/7Da-YouWang,HuaShanHospital24未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件（醫(yī)療產(chǎn)品－AE）可能有因果關(guān)系的報告信息。信號是一種認(rèn)為有繼續(xù)調(diào)查重要性的已評價的關(guān)聯(lián)；信號可能是有關(guān)已知關(guān)聯(lián)的新的信息；根據(jù)事件的嚴(yán)重程度與信息的質(zhì)量，一般需要多份報告才能產(chǎn)生一項信號。WHO1991第二十四頁，共七十三頁。2022/12/7Da-YouWang,HuaShanHospital2510050不良反應(yīng)的了解程度（%）

信號出現(xiàn)

時間信號的三個階段：對ADR的了解一般呈S形曲線，分成三期（相）信號增強(qiáng)信號檢驗第二十五頁，共七十三頁。2022/12/7Da-YouWang,HuaShanHospital26信號的三個階段（1）不良反應(yīng)的問題潛伏，逐漸發(fā)現(xiàn)疑問，出現(xiàn)信號期；（2）報告增多，數(shù)據(jù)加速積累，信號加強(qiáng)期；（3)評價期：不良反應(yīng)被確認(rèn)、解釋與定量，也可說是信號試驗期或隨訪期。第二十六頁，共七十三頁。2022/12/7Da-YouWang,HuaShanHospital27

第二階段結(jié)束，對該ADR的所知遠(yuǎn)非已達(dá)終點，發(fā)生率、機(jī)理、危險因素等常常還不清楚。不良反應(yīng)在法律上認(rèn)可了，但仍有待科學(xué)論證。這就是第三期的內(nèi)容，要花費一定的資金、進(jìn)行較長時間的觀察、深入的分析、可能的話進(jìn)行實驗研究等等。信號的三個階段第二十七頁，共七十三頁。8

藥物治療錯誤

(medicationerror，ME)第二十八頁，共七十三頁。藥物治療錯誤(ME)系指醫(yī)務(wù)人員、患者或消費者支配藥品時，出現(xiàn)的任何可以防范的可能引起或已經(jīng)導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用藥物或傷害患者的事件。此類事件可能與專業(yè)工作、醫(yī)療用品、操作程序和系統(tǒng)相關(guān)，包括：處方，處方傳遞，產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝和命名，審方、調(diào)配、校對、發(fā)藥交代，流通，執(zhí)行醫(yī)囑，教育，監(jiān)測和使用等。ME不一定造成傷害，引起傷害的只是ME的一小部分，這部分也屬ADE的范疇。ME屬于可防范的ADE。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital29第二十九頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital30內(nèi)容提要基本概念機(jī)理歸因判斷小結(jié)第三十頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital31相互作用環(huán)境飲食、抽煙、酒精、毒品、文化因素病人基因、年齡、性別、疾病（心、肝、腎）藥物劑量、途徑、頻率、植物藥、吸收、分布代謝、排泄藥物反應(yīng)多樣性

相互作用影響藥物反應(yīng)的因素第三十一頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital32藥物不良反應(yīng)的分類

A型反應(yīng)

主要是由于藥物和/或代謝物的藥理作用的外延或擴(kuò)展所致①非所需的,正常的卻被增大的反應(yīng)。如降糖藥引起的低血糖，抗高血壓藥引起的體位性低血壓可能由于：藥物在體內(nèi)的消除機(jī)制受損(藥動學(xué)原因),體內(nèi)藥物作用位點的濃度增加到正常治療水平以上;靶器官對于正常的藥物濃度過于敏感（藥效學(xué)原因）;。第三十二頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital33②藥物次要的藥理作用所引起如抗組胺藥與三環(huán)類抗抑郁藥引起的抗膽堿作用。

藥物治療指數(shù)狹窄(如，口服抗凝藥引起的出血)或者是藥物的受體在體內(nèi)分布廣時，尤其容易出現(xiàn)A型ADRs。其他個體由于遺傳的因素也可能增加危險因素。第三十三頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital34藥物不良反應(yīng)的分類

B型反應(yīng)

通常是免疫學(xué)與遺傳藥理學(xué)或其他的機(jī)理引起反應(yīng)如：青霉素引起的過敏反應(yīng)、氯霉素引起的再生障礙性貧血、麻醉藥引起的高熱等。許多藥物雖然引起B(yǎng)型反應(yīng)但并不就此從市場上撤消。第三十四頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital35藥物不良反應(yīng)的分類C型反應(yīng)長期用藥后出現(xiàn)，反應(yīng)可以滯后很長時間發(fā)生，如致癌作用對生殖的影響等。婦女妊娠期使用Stiboestrol，產(chǎn)出的女嬰10多年后發(fā)生陰道癌即是一例。第三十五頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital36內(nèi)容提要基本概念機(jī)理歸因判斷小結(jié)第三十六頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital37判斷包含二個層次該藥是否會引起該不良反應(yīng)？該藥是否有引起該不良反應(yīng)的報道？

3.在具體病人身上，該不良反應(yīng)是否確實是由該藥引起？

即具體病例的因果評價（或更確切地說是關(guān)聯(lián)評價或歸因），涉及到具體病人或病例報告中可疑藥物與不良事件間因果相關(guān)性的總結(jié)。這一判斷主要基于知識與經(jīng)驗，即使在專家之間也常有分歧。第三十七頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital38Paradigmshift第三十八頁，共七十三頁。AE歸因判斷中應(yīng)注意的一些問題

因果評定的5項準(zhǔn)則，不能簡單套用，應(yīng)立足于主動尋找資料，在全面掌握不良事件事實的基礎(chǔ)上，理清思路，具體病例，具體分析。第三十九頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital40藥物與事件出現(xiàn)的時間順序

先因后果，原因在時間順序上必須是在結(jié)果之前--有先后關(guān)系

先后關(guān)系不一定是因果關(guān)系

雄雞一唱天下白第四十頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital41原因與結(jié)果的間隔時間往往有其特征氰化物→死亡：幾秒；青霉素→過敏性休克及死亡：幾分鐘至幾小時里；吩噻嗪類→肝炎：幾天至幾個星期里；氯霉素→再生障礙性貧血：1至4個月。第四十一頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital421在考慮時間關(guān)系時

1.1注意時間上的巧合第四十二頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital43

第四十三頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital441.2開始用藥至AE出現(xiàn)的時間間隔，從藥物的藥動學(xué)考慮更為慎密A型反應(yīng)通常是在藥物蓄積的情況下發(fā)生，達(dá)到最嚴(yán)重的程度通常需要藥物的5個半衰期；有些B型反應(yīng)（如氟烷引起的黃疸）則在再次使用時比前一次反應(yīng)出現(xiàn)得更為迅速。第四十四頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital451.在考慮時間關(guān)系時1.3不良事件開始出現(xiàn)的時間要確切注意把原患疾病的癥狀與不良反應(yīng)區(qū)分清楚。日本SMON事件遲遲未能找出元兇的教訓(xùn)第四十五頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital461.4不良事件出現(xiàn)之后，處理所用的藥物在某些情況下也可能和原先引起不良事件的藥物相互作用，引起更嚴(yán)重的反應(yīng)。不能草率排除其與不良事件有聯(lián)系的可能性。1.在考慮時間關(guān)系時第四十六頁，共七十三頁。1.5

AE出現(xiàn)時用的藥，不一定與AE相關(guān)西咪替丁治療3天，診斷出肝硬化、食道靜脈曲張；藥物治療的第二天診斷出腫瘤；產(chǎn)前2天用藥，產(chǎn)出的嬰兒骨骼先天性畸形；用藥3天出現(xiàn)脫發(fā)毛球的生命周期約為1周損傷后遲發(fā)出現(xiàn)2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital47第四十七頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital481.在考慮時間關(guān)系時1.6

AE出現(xiàn)時并未用的藥，不一定與AE無關(guān)注意滯后反應(yīng)（delayedreactions)，不能把目光局限于眼前的治療窗。肝細(xì)胞損傷藥物停用2周之后仍可能出現(xiàn)再生障礙性貧血藥物停用4個月后仍可能出現(xiàn)苯二氮卓類戒斷綜合征停藥40天后仍可發(fā)生抽搐第四十八頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital492．評估有否其他引起不良事件的原因，是AE歸因判斷的主要困難第四十九頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital50特發(fā)？疾病表現(xiàn)？感染？藥物？環(huán)境？？？？But...“ifyoursole”tool“isahammer,thenallproblemsstartlookinglikenails.”

-FriedrichNietzsche第五十頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital512．評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，應(yīng)注意：2.3 疾病的自然進(jìn)程

應(yīng)考慮病人的原患疾病或原先有的其他疾病變化及其并發(fā)征引起的可能性。2.4 手術(shù)或診斷過程產(chǎn)生的影響第五十一頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital522.5 其他治療方法的影響

放療等治療方法可能干擾藥物反應(yīng)，特別是血液系統(tǒng)的反應(yīng)。2.6 受試者或病人的心理因素

安慰劑也能引起不良反應(yīng)，且不僅是主觀癥狀的。2．評估有否其他引起不良事件的機(jī)會，應(yīng)注意：第五十二頁，共七十三頁。調(diào)查了3天來無病也未用任何藥物的239名醫(yī)院職工和175名健康的大學(xué)生，共出現(xiàn)25種癥狀;僅19%無癥狀;人均2種;30人有6種或以上。嗜睡23%疲勞41%不能集中注意力25%易怒20%頭痛15%關(guān)節(jié)痛9%肌肉痛10%鼻塞31%2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital53Reidenberg,MM

&

Lowenthal,

DT.

New

Engl.

J.Med.1968,279,678第五十三頁，共七十三頁。氯沙坦鉀片說明書（2010年5月23日修訂）2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital54氯沙坦鉀片(n=2085)空白片(n=535)腹痛1.71.7乏力/疲勞3.83.9胸痛1.12.6水腫/腫脹1.71.9心動過速1.01.7腹瀉1.91.9消化不良1.11.5惡心1.82.8肌肉痙攣1.01.1頭痛14.117.2咽炎1.52.6鼻竇疾病1.01.3第五十四頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital55Wemustrememberthattheabsenceofevidenceisnottheevidenceofabsence

Dr.FitzGerald NEJM351:17,Oct.2120042.10沒有發(fā)現(xiàn)其他原因，不等于不存在其他原因第五十五頁，共七十三頁。3.評估生物學(xué)合理性，查核類似報告3.1對文獻(xiàn)來源應(yīng)作評估，注意證據(jù)的可靠性。3.2對于文獻(xiàn)資源尚少的新藥，可參考同類藥物的報道。3.3不僅是查核不良反應(yīng)的報道，還應(yīng)查核該類藥物的作用機(jī)制以及受累器官的生理病理學(xué)機(jī)理。3.4并非不符合現(xiàn)有科學(xué)原理的就是不存在，對世界的認(rèn)識是無窮盡的。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital56第五十六頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital574.在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時：4.1撤藥后反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)的，應(yīng)辨別：是撤藥的作用？還是：使用了減輕癥狀的藥物的結(jié)果？病理變化的結(jié)果？第五十七頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital584.2撤藥后，反應(yīng)癥狀未好轉(zhuǎn)，反應(yīng)似乎與藥物無關(guān)，但要考慮：是否不良反應(yīng)已造成組織損傷？組織損傷比功能性損害恢復(fù)的時間要長4.在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時第五十八頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital594.在觀察撤藥后臨床反應(yīng)時4.3

如未撤藥，反應(yīng)癥狀就已好轉(zhuǎn)

雖然看來不象是所疑藥物引起，但還應(yīng)考慮：是否出現(xiàn)耐藥性？是否使用了減輕癥狀的藥物？是否為致敏物耗竭性的反應(yīng)？第五十九頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital60藥物危害作用：隨時間危害程度變化的三種類型。A：穩(wěn)定性反應(yīng)；B：致敏物耗竭性反應(yīng)；C：滯后性反應(yīng)第六十頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital615.關(guān)于再激發(fā)試驗5.1

再激發(fā)一詞的本意是進(jìn)行一項預(yù)期的再暴露實驗的計劃。再激發(fā)患者的不良反應(yīng)，違背倫理。僅在積累的數(shù)據(jù)能充分表明再激發(fā)的藥物不可能對受試者受益超出風(fēng)險的情況下，方能進(jìn)行。第六十一頁，共七十三頁。5.2必須將再激發(fā)的風(fēng)險告知受試者，并取得受試者的知情同意，得到倫理委員會的批準(zhǔn)。5.3進(jìn)行再激發(fā)時，必須對受試者嚴(yán)密監(jiān)測。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital62第六十二頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital635.關(guān)于再激發(fā)試驗5.4應(yīng)根據(jù)有關(guān)藥物的藥動學(xué)參數(shù)，使藥物在體內(nèi)完全消除后再進(jìn)行中斷用藥時間必須長于藥品不良反應(yīng)完全消散所需的時間；

第六十三頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital645.關(guān)于再激發(fā)試驗5.5由于藥品不良反應(yīng)一般是多種因素相互作用的結(jié)果，因此不僅應(yīng)給同樣批號的藥品、同樣的劑量和療程，還應(yīng)盡可能模擬同樣的環(huán)境因素（包括：飲食、同用的其他藥品、用藥時間、用藥地點、氣溫、氣壓等等）。由于引起不良反應(yīng)的多種因素中有可能是未被認(rèn)識的，因而有可能未為再激發(fā)試驗?zāi)M，從而出現(xiàn)再激發(fā)試驗假陰性的結(jié)果。第六十四頁，共七十三頁。5.6懷疑反應(yīng)與兩個藥物有關(guān)。同時中斷使用這二個藥物，不良事件消散后，用其中一藥進(jìn)行再激發(fā)，反應(yīng)結(jié)果為陰性，并不能作為不良反應(yīng)是另一藥引起的根據(jù)。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital65第六十五頁，共七十三頁。2022/12/7WangDa-You,HuaShanHospital664.關(guān)于再激發(fā)試驗5.7對有些藥物的作用,大多數(shù)人可出現(xiàn)耐受性，即使是從未使用過的藥物。因而在再激發(fā)時有可能